ANTICOAGULATION ET EPURATION EXTRA RENALE

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1 ANTICOAGULATION ET EPURATION EXTRA RENALE Docteur Jean-Louis PALLOT Service de Réanimation Médico-chirurgicale, Montreuil L anticoagulation du circuit extra corporel est une nécessité au cours de l épuration extra rénale (EER) pour éviter la thrombose des lignes vasculaires et du dialyseur ou de l hémofiltre (membrane). Cette anticoagulation est parfois difficile à réaliser lors des EER pour insuffisance rénale aiguë (IRA) car elle expose à des complications hémorragiques et ce d autant que l IRA s inscrit dans un contexte «d agression» comportant des troubles de l hémostase. Le risque hémorragique et le risque de thrombose du circuit sanguin extra corporel sont deux problèmes constants de l EER et un équilibre doit être trouvé entre une anticoagulation efficace et la prévention des complications hémorragiques. L anticoagulation standard repose sur l héparine non fractionnée (HNF) et sur les héparines de bas poids moléculaire (HBPM). Au cours des EER à haut risque hémorragique ou lors de contre indications aux héparines, diverses méthodes d anticoagulation sont utilisées avec ou sans héparine. CHOIX DE LA METHODE D ANTICOAGULATION Le choix de la méthode d anticoagulation doit obéir à la règle générale qu il faut utiliser l anticoagulation la plus simple, pratiquée de manière courante, ayant peu d effets secondaires, la moins onéreuse et la plus efficace en terme d épuration et de survie de la membrane.

2 En pratique le choix de la technique d anticoagulation est fonction de la réponse à trois questions : - Quelle est la durée de l EER? intermittente ou continue - Existe-t-il un risque hémorragique? - Il y a t-il une contre indication aux héparines et plus généralement à une anticoagulation? METHODES D ANTICOAGULATION STANDARD L anticoagulation de l EER repose depuis de nombreuses années sur l HNF et plus récemment sur les HBPM. 1 ) L héparine non fractionnée HNF Mode d action L activité anticoagulante de l héparine est liée à l activation de son cofacteur l antithrombine III (AT III) qui est l inhibiteur physiologique de la transformation de la prothrombine en thrombine. L HNF en se liant à l AT III inactive immédiatement la thrombine et le facteur Xa avec la même intensité. Avantages / Inconvénients / Contre indications L anticoagulation par HNF se caractérise par son efficacité antithrombotique constante, sa facilité d utilisation et de surveillance, une demie vie courte (2 h), son faible coût et l existence d une antidote efficace (le sulfate de protamine) de posologie bien codifiée. Par contre le risque de complications hémorragiques reste élevé de l ordre de 10 à 30 % et son emploi expose également à la survenue d une thrombopénie à l héparine (rare). Les contre indications formelles de l HNF dans un contexte d EER sont l accident vasculaire cérébral hémorragique, l hémopéricarde et les thrombopénies induites par l héparine.

3 Réalisation pratique Une séance d EER débute par le rinçage du circuit extracorporel avec 2 litres de solutés contenant de l héparine. Dans la majorité des cas, le rinçage s effectue avec 2 litre de sérum salé contenant 5000 UI d HNF par litre. Avec les membranes anioniques le rinçage fait appel à 2 litres de sérum bicarbonate à 14 contenant la même dose d HNF. Ce rinçage ne paraît pas indispensable en terme de prévention de la thrombose du circuit, par contre plusieurs études ont montré que le rinçage hépariné améliore l épuration par diffusion. L HNF n est pas transférée par diffusion ni par convection (ultrafiltration), par contre elle se fixe sur la membrane par un mécanisme d adsorption saturable. Au cours d une séance d hémodialyse intermittente (HDI) d une durée de 4 heures, une anticoagulation efficace est obtenue avec une posologie de 100 UI d HNF par kg de poids. Une injection en bolus de 2/3 de la dose au moment de l amorce sanguine du circuit est injectée dans la ligne «artérielle» en amont de la membrane. Le 1/3 restant de la dose est administré à mi-séance ou en continu à la seringue autopulsée toujours dans la ligne «artérielle». Exemple : Pour un sujet de 60 kg. La dose totale est de 100 UI x 60 = 6000 UI. Administration en début de séance de 2/3 de la dose = 4000 UI en bolus. Administration à mi-séance ou IVSE du 1/3 restant = 2000 UI en bolus ou 500 UI/h IVSE En fait de manière empirique les doses utilisées se situent entre 3000 à 5000 UI en bolus à l amorce suivies de 500 à 1000 UI/h. La surveillance de l anticoagulation n est pas nécessaire sauf indication particulière. Le TCA souhaité doit être compris entre 1,2 et 2 fois le témoin. Au cours d une séance d EER continue (HFVVC HDFVVC), la modalité d administration la plus habituelle associe : - un bolus d HNF au branchement de 10 à 15 UI/kg sur la ligne de circuit «artériel» en amont de la membrane (500 à 1000 UI d HNF).

4 - suivi d une dose d entretien en continu sur la base de 10 à 15 UI/kg/h (500 à 1000 UI/h). En pratique, une posologie moins élevée est souvent possible sur la base de la surveillance régulière du TCA qui doit être compris entre 1,5 et 2 fois le témoin. 2 ) Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) Les HBPM sont actuellement largement utilisées essentiellement en HDI. Cependant elles sont de plus en plus fréquemment utilisées au cours des EERC en raison de leur intérêt en cas de risque hémorragique. Mode d action Les HBPM obtenues par fractionnement de l HNF se caractérisent par une grande affinité pour l AT III avec une forte activité anti Xa et une faible activité anti-thrombinique (anti IIa) contrairement à l HNF qui a une forte activité anti IIa. Avantages inconvénients contre indications - L activité quasi uniquement anti Xa freine la génération de la thrombine sans l inhiber complètement expliquant son intérêt dans les situations cliniques à risque hémorragique. - Leur demi-vie plus longue, en moyenne de 4 h +/- 1 fois et une bio disponibilité supérieure à celle de HNF fait que l anticoagulation au cours d une séance d HDI est obtenue avec une injection unique en début d épuration. - Les HBPM ne diffusent pas et ne sont pas ultrafiltrées à travers la membrane mais peuvent être absorbées sur la membrane pour celles dont le PM est plus élevé. Malgré leur absence d élimination, le risque d accumulation est quasi nul. - Leur faible impact plaquettaire expose moins au risque de développer une thrombopénie immuno induite. - Leur principale inconvénient est leur antagonisation par le sulfate de protamine moins bien codifiée et plus compliquée par rapport à celle de l héparine. - Leur principale contre indication est la thrombopénie induite par l héparine. Elles ne sont pas recommandées en cas d AVC hémorragique et d épanchement péricardique.

5 Réalisation pratique Toutes les HBPM (tableau) sont utilisables comme méthode d anticoagulation de l EER. L Enoxaprine (Lovenox) a été la première HBPM a avoir l AMM dans cette indication et reste une des plus utilisées. HBPM PM Dalton Act Anti Xa (U/mg) Act anti II a (U/mg) ½ vie (H) sujet sain Enoxaprine (Lovenox *) à ± 1 Nadraparine (Fraxiparine*) à ± 0.4 Daltéparine (Fragmine *) 4000à ± 0.30 Tinzaparine (Innohep *) Reviparine (Clivarine *) ± 0.3 En HDI, en l absence de risque hémorragique, la posologie recommandée est de 1 mg/ kg toutes les 4 h en 1 dose unique en début de séance sur la ligne «artérielle» en amont de l hémofiltre. En cas de risque hémorragique, la posologie est diminuée de moitié (0.5 mg/kg). La surveillance de l activité anti Xa n est pas nécessaire sauf si l anticoagulation de l EER se surajoute à une anticoagulation de fond. L activité anti Xa souhaitée en l absence de risque hémorragique doit être comprise entre 0.5 et 1 UI/ml et en cas de risque hémorragique entre 0.25 et 0.5 UI/ml. La dose d HBPM de l EER doit alors être ajustée en fonction de ces objectifs. En EERc, les posologies habituellement recommandées sont de 1 mg/kg toutes les 4 h à 6 h en l absence de risque hémorragique et 0.5 mg/kg toutes les 4 à 6 h en cas de risque hémorragique. La surveillance de l activité anti Xa est indispensable et doit se situer entre 0.25 et 0.5 Ui/ml. Deux HBPM [ Daltéparine (Fragmine) et Tinzaparine (Innohep)] peuvent être administrées en continu à la seringue auto pulsée sur la base de 10 à 15 U anti Xa / h après un bolus initial en début de séance de 30 à 40 U anti Xa / kg. La posologie des HBPM en EERc doit être constamment ajustée en fonction des objectifs d activité anti Xa déterminés. En cas de complications hémorragiques,

6 l antagonisation par le sulfate de protamine est possible selon des abaques en fonction de la dose et du temps écoulé depuis l injection. ANTICOAGULATIONS SPECIFIQUES Plusieurs méthodes d anticoagulation spécifique sont actuellement disponibles pour les situation à risque hémorragique et pour les contre-indications aux Héparines. 1 ) Mini héparinisation : * La mini héparinisation s adresse aux situations à risque hémorragique modéré en utilisant de faible posologie d HNF et de HBPM. * La technique de mini héparinisation à l HNF découle de la méthode standard avec une faible posologie d HNF. Après un rinçage au sérum physioogique hépariné, le bolus d HNF en début de séance est de 500 à 1000 UI d HNF. Le bolus n est pas systématique car l administration au patient en début de séance de 250 ml de liquide de rinçage hépariné en supprimant le volume d amorce au sérum physiologique, revient à délivrer environ 1000 d HNF. la dose d entretien est ensuite de 300 à 500 UI/h en continu à la seringue auto pulsée. * Les HBPM sont également utilisés à mini dose de l ordre de 0.5 mg / Kg, administré en début de séance suffisante pour une séance d HDI de 4 à 6 h. En EERc, cette dose est répétée toutes les 4 à 6 h en visant une activité anti Xa comprise entre 0.25 et 0.5 Ui/ml. La surveillance de l anti Xa est souhaitable pour s inscrite dans les objectifs d activité anti Xa.

7 2 ) Héparinisation régionale : L héparinisation régionale consistait en une héparinisation du seul circuit extra corporel et était réservée aux situations à risque hémorragique majeur. Cette technique consiste à injecter de l HNF dans la ligne artérielle en amont de l hémofiltre et à la neutraliser par du sulfate de protamine délivré dose pour dose dans la ligne de retour veineux. L héparinisation régionale est actuellement quasiment abandonnée en raison de la survenue d accident hémorragique tardif lié à la dissociation du complexe héparine protamine secondaire à ½ vie plus courte de la protamine. De plus, cette technique exposait également à des réactions d intolérance au sulfate de protamine avec une fréquence relativement élevée. Des thromboses de la ligne veineuse étaient également rapportées 3 ) Orgaran L Orgaran fait parti des héparinoïdes. C est un mélange de glycosaminoglycanes extrait de la muqueuse intestinale du porc. L Orgaran a une activité anti coagulante efficace et prévient la thrombose du circuit extra corporel. Son principal inconvénient réside dans une ½ vie longue (31 h ± 8) responsable de complication hémorragique. Sa principale indication en EER est la thrombopénie immunologique induite par l Héparine. Cependant, l existence d une faible réactivité croisée avec les héparines explique que le risque de thrombopénie immunologique ne soit pas nul avec l Orgaran en cas de thrombopénie à l Héparine. Par ailleurs, elle n est pas recommandée dans les situations d EER à risque hémorragique. En pratique, lors d une HDI, son utilisation est simple et consiste en une injection unique en début de séance d HDI sur la ligne dite artérielle en amont de la membrane à la posologie de 30 à 40 UI activité anti Xa / Kg. En EERc, l anticoagulation par l Orgaran est plus difficile, en fonction du poids avec une posologie dégressive au fil de l épuration protocolée puis en fonction de l activité anti Xa (tableau ci-dessous).

8 ORGARAN Bolus début EERc Entretien IVSE continu (ligne artérielle) Poids > à 55 Kg 2500 UI 600 Ui/h les 4 premières heures 400 Ui/h les 4 heures suivantes 200 à 400 UI / h ensuite selon l activité anti Xa Poids à 55 Kg 2000 UI 400 Ui / h les 4 premières heures 150 à 400 Ui/h les heures suivantes selon l activité anti Xa 4 ) Le citrate de sodium - Le citrate de sodium couramment utilisé comma anticoagulant dans les centres de transfusion sanguine pour la préparation des culots globulaires a été proposé comme méthode d anticoagulation au cours des EER. Il est en fait pour l instant, peu utilisé en France, en raison de la complexité de son utilisation et des nombreuses complications qui émaillent son emploi. - Le citrate de sodium agit en complexant le calcium ce qui nécessite entre autre l utilisation d un dialysat dépourvu de calcium et la réinjection de calcium sur la «ligne veineuse» en aval de la membrane. Le dialysat doit avoir également une faible concentration en bicarbonate et en sodium. - Le citrate de sodium possède de nombreux avantages. Il agit en complexant le calcium. Sa demi-vie est très courte, son activité anticoagulante disparaît à l arrêt de son administration et il peut être neutraliser par du calcium IV. Il n entraîne aucune interaction avec les autres facteurs de la coagulation ni avec les plaquettes. Il s élimine par diffusion avec une clairance proche de 60 % de celle de l urée. Il permet une anticoagulation régionale sans effet systémique. Enfin, il est peu onéreux en HDI mais le devient en EER. - Il assure donc une anticoagulation efficace et est parfaitement indiqué dans les situations à risque hémorragique, en cas de contre indication à l Héparine notamment lors d une thrombopénie induite par les Héparines. - La prescription obéit à des protocoles stricts en fonction de la teneur en calcium du dialysat, du débit sanguin, de la surface de la membrane et de la perte de poids. La moindre dérivation en dehors de ces protocoles expose à une hypocalcémie, une hypernatrémie, une hypokaliémie et une alcalose métabolique.

9 Sa principale contre indication est représentée par l insuffisance hépato-cellulaire majeure en raison du risque d accumulation du citrate par dépassement des possibilités hépatiques du métabolisme du citrate. La décision dans un service de réanimation d utiliser le citrate de sodium comme méthode d anticoagulation nécessite d établir un strict protocole d utilisation prenant en compte : - la teneur en calcium du dialysat (nulle ou 1.5 mmol), - la surface de la membrane, - le débit de la pompe à sang, - la valeur de l UF et la perte de poids visée, - la préparation pharmaceutique de citrate de sodium délivrée en g/ l et qui doit être utilisée après conversion en mmol/l. Des logiciels incorporés sur les générateurs d EERc permettront d utiliser en toute sécurité le citrate de sodium comme méthode d anticoagulation. 5 ) La Prostacycline PGI 2 La Prostacycline PGI 2 est utilisée comme anticoagulation au cours des EER en raison de sa puissante activité anti-agrégante plaquettaire. Sa demi-vie est très brève mais son effet anti agrégant plaquettaire perdure 2 h après l arrêt de son administration. Ses inconvénients sont nombreux. Son effet délétère le plus important consiste en une vasodilatation intense avec tachycardie responsable de chute tensionnelle incompatible avec les états hémodynamiques précaires des patients de réanimation. De plus, la PGI 2 est instable en solution d où une efficacité inconstante. Enfin, son coût est très élevé. Elle est indiquée dans le situations à haut risque hémorragique et lors des thrombopénies à l Héparine lorsque le citrate de sodium n est pas disponible et que la technique des rinçages ne paraît pas souhaitable. Son utilisation est donc limitée. En pratique, elle est utilisée à la posologie initiale et en continu par voie IV de 5 ng/kg/min pouvant être augmentée de 1 ng/kg/min toutes les 20 minutes sans dépasser 20 ng/kg/min. La posologie habituellement suffisante se situe entre 4 et 9 ng/kg/min.

10 LES EER SANS ANTICOAGULANT La réalisation d EER sans anticoagulation par la technique des rinçages au sérum physiologique nécessite un cathéter sans dysfonctionnement, des membranes hémocompatibles et un débit sanguin élevé. 1 ) La technique des rinçages La prévention de la thrombose du circuit extra corporel et de la membrane est obtenue par des rinçages fréquents par du sérum physiologique pour chasser les thrombus en formation. Elle est indiquée en cas de situation à haut risque hémorragique ou de thrombopénie à l héparine. Elle peut se solder par une épuration insuffisante par diminution de la surface d échange de la membrane et expose aux risques de défaut de déplétion voire de surcharge hydrosodée. En pratique, sa réalisation est théoriquement simple mais s avère en fait difficile. Malgré une surveillance soigneuse, elle n évite pas toujours la thrombose du circuit qui peut survenir brutalement. En HDI, il faut réaliser si possible une séance courte de 2 h à 3 h maximum. Le circuit extra corporel ne doit pas comporter d interface air / sang, ce qui suppose que tous les vases d expansion soient remplis de sang. Le débit de la pompe à sang doit être élevé au mieux supérieur ou égal à 300 ml / min, ce qui suppose un cathéter bien situé, de gros calibre. La membrane doit être hémocompatible et si possible en plaque. Les rinçages s effectuent par 150 à 200 ml de sérum physiologique toutes les 15 à 20 min en amont du filtre, qui devront être pris en compte dans le débit d UF. En EERc, le rinçage préalable de la membrane est recommandé par du sérum physiologique hépariné pour permettre l adsorption de l héparine sur la membrane. En cas de thrombopénie à l héparine, il faut rincer abondamment le circuit et la membrane par du sérum physiologique soit d emblée soit après le rinçage au sérum physiologique hépariné. Les impératifs techniques sont identiques à ceux de l HDI. Le rinçage par 50 à 200 ml / h de

11 sérum physiologique s effectue en amont de l hémofiltre et le liquide de remplacement s administre en pré dilution. 2 ) Les membranes hémocompatibles Il n existe pas de membrane non thrombogène mais certaines membranes sont douées d une thrombogénicité diminuée telles que les membranes en éthyl vinyl alcool et en polyacrylonitrile. De manière générale, il semble que les membranes hydrophobeshydrophiles permettent de réaliser des séances d HDI sans activer fortement les mécanisme de la coagulation. 3 ) Les dialyseurs en plaque en HDI Par rapport aux dialyseurs capillaires, les dialyseurs en plaque se caractérisent par une perte de charge plus faible et une meilleure compliance. Par ailleurs, elles gardent leur performance d épuration au fil de la séance, en particulier pour les molécules de PM élevé et elles n exposent pas à la rétrofiltration comme les dialyseurs capillaires. ASSOCIATION DE METHODES D ANTICOAGULATION Les différentes techniques d anticoagulation au cours des EER ont des effets délétères qui peuvent être diminués en utilisant des associations autorisant des posologies moins élevées. 1 ) Association Prostacycline et Héparine non fractionnée - La prostacycline inhible l agrégation plaquettaire au contraite de l HNF qui active les plaquettes, tandis que l héparine a une action anti coagulante que ne possède pas la PGI 2. Leur association permet de diminuer la posologie d HNF et de la PGI 2 HNF : 3 à 8 UI/Kg/h PGI 2 : 2 à 5 ng/kg/min

12 - Cette association semble efficace en EERc en augmentant la durée de vie de la membrane sans risque hémorragique supplémentaire. L HNF peut être remplacée par une HBPM à dose réduite. Ex : Lovenox 25 µg/kg/h soit environ 40 mg/24 h 2 ) Mini héparinisation / rinçage / membranes hémocompatibles Cette association permet une posologie minimale d HNF ou d HBPM associée à un rinçage du circuit de moindre volume, en utilisant une membrane hémocompatible telle que la membrane en Ethyl Vinyl Alcool (EVAL) CONCLUSION L anticoagulation nécessaire à la réalisation d une EER peut être réalisée par différentes méthodes adaptées aux situations cliniques. L anticoagulation standard fait appel à l HNF et aux HBPM. En cas de risque hémorragique, l anticoagulation peut être réalisée par minihéparinisation, citrate de sodium, Prostacycline ou rinçage au sérum physiologique, en utilisant des membranes biocompatibles. En cas de contre indication aux héparines, l anticoagulation peut être réalisée par l Orgaran en sachant que le risque de réaction croisée avec les héparines n est pas nul. Le citrate de sodium, la PGI 2 et les rinçages de sérum physiologique sont également utilisables.