Référentiel de Prise en Charge du

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1 Référentiel de Prise en Charge du Cancer du Sein Adjuvant Groupe Sein OncoLR, Juin 2009 Coordonnateurs : Gilles Romieu, André Mathieu, Comité de Rédaction :Marian Gutowski, William Jacot Comité d experts : Pr Rouanet, Dr Cretin, Dr Segalas, Dr Azria, Dr Trentini, Dr Broche, Dr Legouffe, Dr Ferrer, Dr Debrigode, Dr Bons, Dr Cupissol, Dr Ferroukhi,

2 Synthèse Calcul du risque de récidive à 10 ans et du bénéfice de la CT via Adjuvant! Online Bénéfice de la CT Bénéfice de la CT sur sur la SSR à 10 la SSR à 10 ans ans inférieur à 3% compris entre 3 et 6% Bénéfice de la CT sur la SSR à 10 ans 6% Pas de CT Prise en compte en RCP des facteurs prédictifs et pronostiques additionnels CT

3 Rationnel L indication d un traitement adjuvant est directement liée Au risque de récidives estimé selon divers facteurs pronostiques A l efficacité attendue des thérapeutiques adjuvantes (facteurs prédictifs) Le thésaurus du groupe Sein du réseau OncoLR considère, au vu des données actuelles de la littérature, que l estimation du risque de récidive et du bénéfice thérapeutique, plutôt qu être segmentée (faible / intermédiaire / élevé comme retenu dans bon nombre de conférences de consensus), peut être envisagée comme un continuum (probabilité individuelle de rechute et de décès estimée selon l outil Adjuvant! Online), permettant une appréciation du risque et des choix thérapeutiques adaptés au cas de la patiente.

4 Facteurs Pronostiques et Prédictifs Considérés Facteurs pronostiques Envahissement ganglionnaire* Taille tumorale* HER2* Récepteurs hormonaux* Emboles vasculaires* Grade histologique* Age* Co-morbidités* UPA PAI-1 Facteurs prédictifs HER2* Récepteurs hormonaux* Grade histologique* Nombre de mitoses Ki 67 UPA PAI-1 Commentaires Risque superposable à celui d un envahissement ganglionnaire CT systématique < 35 ans Score de Charlson Si bénéfice additionnel de la CT compris entre 3 et 6% Si bénéfice additionnel de la CT compris entre 3 et 6% Selon disponibilité de la technique (CAC Montpellier), chez les patientes N0 * : paramètres évalués systématiquement

5 Référentiel Les RPC de Saint Paul de Vence 2009 proposent de retenir une indication de chimiothérapie adjuvante à partir d une amélioration de la survie sans récidive de 5% à 10 ans estimée via Adjuvant! Online. (1) L outil de décision développé ci-dessous se propose de prendre en compte des données additionnelles non analysées dans Adjuvant! Online afin d offrir un espace de discussion argumentable dans une zone de bénéfice compris entre 3 et 6% Évaluation individuelle du risque par Adjuvant! Online, complétée par l utilisation de facteurs pronostiques et/ou prédictifs additionnels (HER2, emboles vasculaires, UPA PAI-1, nombre de mitoses, niveau d expression des RH ) Il est proposé que la présence d emboles vasculaires, au vu du risque de récidive associé, soit assimilée à un envahissement ganglionnaire (1 à 3 N+) (3)

6 Référentiel Evaluation individuelle du bénéfice additionnel de la chimiothérapie par Adjuvant! Online, en soustrayant le bénéfice apporté par l hormonothérapie (IA en situation post-ménopausique) à celui de l hormono-chimiothérapie La chimiothérapie prise en compte est de 3ème génération incluant une anthracycline et un taxane (type 3 FEC T) dans le cas des patientes N+, et de 2ème génération (type 6 FEC 100 ou 4 TC), dans le cas des patientes N0 Les co-morbidités prises en compte dans les tableaux de contingence (1) sont moyennes pour l âge («average for age» des options Ajuvant! Online) pour ce qui est des calculs dans les tableaux de contingence. Ceux-ci ne sont donc pas adpatés pour la décision dans le cas de patientes présentant des comorbidités significatives, situation nécessitant une utilisation directe de l outil Adjuvant! Online.

7 Référentiel Indication de CT posée sur un bénéfice 6 % SSR à 10 ans additionnel après HT optimale si RH + absolu si RH- Discussion en RCP entre 3 et 6% CT N- : 4 ou 6 cycles, FEC 100, associations concomitantes ou séquentielles taxane* anthracyclines, TC (docetaxel cyclophosphamide) CT N+ ou triples : associations concomitantes ou séquentielles taxane* anthracyclines CT HER +++ : associations séquentielles anthracyclines puis taxane* trastuzumab, TCH (docetaxel, carboplatine, trastuzumab)

8 Référentiel HER2 +++ : si pt1b N0 ou pt1a N+, CT + trastuzumab (1) Age < 35 ans : CT Age 70 ans : évaluation oncogériatrique Pas de CT dans les pt1an0 sans discussion RCP

9 Référentiel Hormonothérapie : Pré ménopause Tamoxifene Post ménopause IA ou traitement séquentiel* (IA* d emblée si N+) Agonistes de la LH-RH : discussion RCP Annexectomie à visée anti-hormonale (1) Recommandation : à proposer aux patientes N+ à partir de 45 ans pour permettre la mise sous IA

10 Éléments additionnels à AOL! à prendre en compte en RCP Amplitude de l effet thérapeutique attendu UPA / PAI-1 (quand disponible) (1) Index Mitotique / Mitoses / KI67 (1) Intensité d expression du RE (1) Dissociation des RH (RP-) (1) Taille si proche des limites

11 Chimiothérapie Néo Adjuvante (CTNA) Cancers du sein inflammatoire Chimiothérapie néo-adjuvante systématique Schéma 4 FEC T +/- Trastuzumab selon le statut HER-2 Suivie d une Chirurgie radicale Et d une Radiothérapie +/- Hormonothérapie

12 Chimiothérapie Néo Adjuvante (CTNA) Conservation mammaire Cancers du sein relevant d une mastectomie d emblée Non indiquée en cas de possibilité de chirurgie conservatrice d emblée IRM préthérapeutique systématique (recherche d une atteinte multifocale) «Clipage» de la lésion primitive indispensable (1) Curage ganglionnaire axillaire systématique. Une étude est en cours, évaluant la faisabilité de la technique du ganglion sentinelle après CTNA, mais cette technique ne peut être actuellement préconisée après CTNA, sauf dans des cas exceptionnels et après décision en RCP Radiothérapie systématique, même en cas de mastectomie Schéma de chimiothérapie : 3 FEC T ou 4 FEC 100 4T +/- Trastuzumab selon le statut HER-2

13 Recommandations pour la Pratique Clinique de Saint Paul de Vence Définition des seuils retenus Standard : proposition de suivre les Recommandations pour la Pratique Clinique (RCP) de St Paul de Vence 2009 (1) Considérer le bénéfice sur la survie sans récidive à 10 ans Seuil retenu pour un bénéfice de 2 % pour l hormonothérapie Seuil retenu pour un bénéfice de 5 % pour la chimiothérapie Calculé via Adjuvant! Online (2)

14 Définition des seuils retenus Propositions Prise en compte lors de l évaluation du bénéfice dans Adjuvant! Online du bénéfice complémentaire de la Chimio-Hormonothérapie sur la seule Hormonothérapie Discussion en Réunion de Concertation Pluridisciplinaie des situations avec un bénéfice additionnel attendu de la Chimiothérapie entre 3 et 6 % Age < 35 = Chimiothérapie systématique Age 70 ans = évaluation oncogériatrique (recommandation)

15 Prise en compte de facteurs pronostiques et prédictifs complémentaires Amplitude du bénéfice calculé Age Taille (si proche des limites) Emboles vasculaires (1) Index mitotique (1) Niveau d expression des RE (RE + vs ++) (1) Dissociation des récepteurs (RP -) (1) UPA / PAI-1 (quand possible et disponible) (1) HER-2 (1) Comorbidités (1)

16 Emboles Vasculaires Péri Tumoraux

17 Emboles Vasculaires Neville, JCO 1992

18 Emboles Vasculaires, de Mascarel EJC patientes N0 Premier facteur pronostique de rechute métastatique dans le Cox

19 Lee EJC 2008

20 Rosen, JCO 1989 Pronostic des T1N0 emboles+ quasi superposable à celui des T1N1

21 Par rapport au N+

22 pt1a-b

23 Proposition Considérer dans le référentiel les patientes avec emboles vasculaires péri tumoraux comme des patientes avec 1-3 N+

24 Récepteurs Hormonaux

25 RE / RP Diminution de l efficacité en cas de RE non +++ et/ou de RP- RCP? Prise en compte du bénéfice brut de la CT? Bardoux JCO 2003

26 RE / RP Mauriac Cancer 2007

27 Mitoses, Index Mitotique, Pronostic et Prédiction

28 Index mitotique et pronostic Facteur pronostique Fort Reproductible Indépendant Seuil général 10 mitoses Van Diest J Clin Path 2004

29 Index mitotique et pronostic Baak Annals of Oncology 2008

30 Index mitotique et Prédiction de la chimiosensibilité Mais grade mitotique 1-2 = < 3 mitoses sur 1 champ au X 400 +/- extrapolable à 10 mitoses / 10 champs F André, JCO 2005

31 Valeur Pronostique du Ki67 : Métaanalyse Cancer du sein localisé patientes, 46 études N0 HR=2,31 (IC95 : 1,83 2,92; P<0,001) N+ HR=1,59 (IC95 : 1,35 1,87; P<0,001) Etudes concordantes, HR=2 RH et RH+ De Azambuja, BJC, 2007

32 Valeur Pronostique Ki67 chez les RE+ : Données IBCSG 30% patientes RE+ / grade I.II ont un Ki67 élevé HR:1.5 Viale, JNCI, 2008

33 Corrélations index mitotique-ki67 La valeur du Ki67 ne semble pas apporter une valeur pronostique additionnelle par rapport à l index mitotique Dans cette étude IM bas + Ki67 élevé (courbe 2) = bon pronostic Jalava, Histopathology 2006

34 Ki67 et prédictivité de l hormono-efficacité Sous population de l étude BIG patientes Let > Tam principalement dans le groupe KI67 > 11% Viale, JCO 2008

35 Ki67 et prédictivité de l efficacité du docetaxel Analyse des données du PACS01 Penault-Llorca, JCO 2009

36 Proposition Considérer dans le référentiel les patientes avec un index mitotique à 1 comme moins bonnes répondeuses àla CT et présentant un meilleur pronostic En cas de discordance entre les valeurs d IM et de Ki67, considérer en priorité les données de l IM Seuil du Ki67 entre 15 et 30%... En terme d HT, un KI67 > 11% peut être prédictif d une plus grande efficacité des IA par rapport au Tam En terme de CT, une plus grande sensibilité au docetaxel?

37 Valeurs Pronostiques et Prédictives du dosage d UPA et de PAI-1

38 UPA / PAI-1 Look, JNCI 2002

39 1 Chemo N0 Cancer du sein N- T > 1 cm et < 5 cm 10 ganglions évalués Pré/post-ménopause Stratification upa et PAI-1 bas upa et/ou PAI-1 élevé Randomisation Bras A Observation n = 647 CMF x 6 Refus de la randomisation Observation ou CMF n = 122 B3 B1 B2 Observation ASCO D après Harbeck N et al., abstract 511 actualisé

40 Janicke, JNCI 2001

41 Janicke, JNCI 2001

42 Janicke, JNCI 2001

43 Janicke, JNCI 2001

44 Impact pronostique à long terme sur la survie globale de upa/pai-1 (n = 409, pas de chimiothérapie adjuvante) upa et PAI-1 bas Survie globale SG à 5 ans SG à 10 ans Bas risque (n = 245, 28 événements) upa ou PAI-1 haut 95,4 % 88,9 % 20 Haut risque (n = 164, 32 événements) 86,1 % 77,5 % 0 HR = 1,93 (p = 0,01) Années ASCO D après Harbeck N et al., abstract 511 actualisé

45 UPA, PAI-1 et prédictivité Manders, CR 2004

46 Proposition Considérer dans la population pn0, UPA / PAI-1, quand disponible, comme une aide potentielle à la décision en RCP UPA et/ou PAI-1 élevé = RR de récidive multiplié par 2,5 3 UPA et/ou PAI-1 élevé = probable meilleure chimio et hormonosensibilité

47 Tumeurs Infra Centimétriques HER-2 Surexprimées

48 pt1b N0 HER (N=65) Joensuu, CCR 2003

49 pt1b N0 HER (N=225) 81,8%, N = ,4%, N = 13 Chia, JCO 2008

50 pt1ab N0 HER (N=965) Rakkhit, SABCS 2008

51 pt1ab N0 HER (N=965) Rakkhit, SABCS 2008

52 pt1ab N0 HER (N=965) Validation externe (Bruxelles) N=350 Rakkhit, SABCS 2008

53 3 T1a-b N0 HER (N=370) Survie sans rechute à distance Survie globale Probabilité 1 0,8 0,6 0,4 0,2 CSTN* RH+ HER2+ Probabilité 1 0,8 0,6 HER2+ RH+ CSTN* p = 0,0108 0,4 p = 0,0002 0, Mois Mois * CSTN : cancer du sein triple-négatif. ASCO D après Park Y et al., abstract 564 actualisé

54 4 T1a-b HER et trastuzumab 100 Survie sans rechute Trastuzumab Non Oui (Logrank test) p = 0, ASCO D après Rodrigues, abstract 517

55 Proposition HER2 surexprimé si pt1b N0 ou pt1a N+ CT + Herceptin +/- HT pt1an0 : RCP

56 Prise en Compte des Comorbidités Score de Charlson

57 Score de Charlson Charlson Comorbidity Index (CCI) Le plus étudié Le mieux validé Le plus utilisé 19 comorbidités Pondération de 1 à 6 Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR, J Chronic Dis. 1987

58 Score de Charlson Étude longitudinale Sélection des comorbidités et des pondérations : Cohorte de 559 patients «médicaux» sur un mois Évaluation de la mortalité à un an. Validation dans une cohorte indépendante de cancer du sein Bons test-retest et reproductibilité inter-observateurs Corrélé aux autres scores de comorbidités

59 Calcul de la pondération

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62 Impact sur une cohorte de KS The index was tested for its ability to predict risk of death from comorbid disease in the second cohort of 685 patients during a 10-yr follow-up. The percent of patients who died of comorbid disease for the different scores were: "0", 8% (588); "1", 25% (54); "2", 48% (25); "greater than or equal to 3", 59% (18).

63 Proposition Prise en compte systématique des comorbidités dès qu elles sont présentes dans le calcul du bénéfice attendu Option prévue dans Adjuvant Online

64 Tableaux de Contingence (Estimations)

65 Présentation des résultats Age Estimations depuis AdjuvantOnline! Comorbidités : moyennes pour l âge Bénéfice de la CT calculé après HT optimale (AI après 50 ans) Bénéfice de CT calculé sur la SSR à 10 ans Tous les pt1a doivent être discutés en RCP RH négatifs % RH positifs Bénéfice HT SBR I xx xx xx I xx xx xx xx xx xx xx xx xx Bénéfice de la CT 6 % Bénéfice de la CT 3 % et < 6 % Bénéfice de la CT < 3 % Apport CT Bénéfice CT+HT

66 RH -, N0, pt1b

67 RH -, N0, pt1c

68 RH +, N0, pt1b

69 RH +, N0, pt1c

70 RH +, N0, pt2 2-3 cm

71 RH +, N0, pt2 > 3 cm

72 RH +, N0, pt3

73 RH +, 1 à 3 N+, pt1a-b-c

74 RH +, 1 à 3 N+, pt2

75 RH +, 1 à 3 N+, pt3

76 RH +, 4 à 9 N+, pt1a-b-c SBR III : toujours CT RH +, > 9 N+, QQS pt et SBR Toujours CT sauf 75 ans SBR I, pt1abc : HT : 18,3 %, Combi 24,3 %, bénéfice CT = 6 %...