Estelle Marcault. 10/02/2010 URC Paris Nord 1

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1 Estelle Marcault 10/02/2010 URC Paris Nord 1

2 Pourquoi randomiser la participation des patients? Etudes non randomisées (avant/après) Amélioration spontanée de la maladie Régression vers la moyenne Effet Hawthorne (amélioration de la maladie liée à la participation) Effet placebo Effet du traitement 10/02/2010 URC Paris Nord 2

3 LA RANDOMISATION : Définition Randomisation (ou tirage au sort): Procédé selon lequel l attribution d un traitement à une personne se prêtant à la recherche est réalisée de façon aléatoire, en vue de réduire les biais dans la réalisation de la recherche en ayant des groupes homogènes. Nécessité d un tirage au sort : La randomisation est un moyen utilisé pour éviter les biais de sélection et permettre la comparaison de 2 groupes strictement identiques pour des facteurs connus et inconnus. La seule différence entre les 2 groupes est liée à l administration du traitement 10/02/2010 URC Paris Nord 3

4 LA RANDOMISATION : quand? à quel moment : La phase de randomisation doit se faire obligatoirement après : Vérification des critères de sélection Signature du consentement (sauf Zelen randomisation avant signature du consentement) On randomise le patient le plus tard possible juste avant l intervention afin d éviter les perdus de vue entre la randomisation et le début de l intervention. 10/02/2010 URC Paris Nord 4

5 LA RANDOMISATION : quand? R évènement Délai le plus court possible décès retrait de consentement non confirmation de diagnostic A B 10/02/2010 URC Paris Nord 5

6 LA RANDOMISATION : dans quels cas? Les différents types de recherche : La Recherche Biomédicale La Recherche en «Soins Courants» décret (article R ) La Recherche Non Interventionnelle (rando interdite) «Art. R Les recherches définies au 1 de l article L appelées recherches non interventionnelles sont des recherches pour lesquelles la stratégie médicale destinée à une personne qui se prête à la recherche n est pas fixée à l avance par un protocole et relève de la pratique courante. 10/02/2010 URC Paris Nord 6

7 LA RANDOMISATION : dans quels cas? Si Randomisation Recherche Biomédicale Soins Courants 10/02/2010 URC Paris Nord 7

8 LA RANDOMISATION La randomisation attribue une intervention au patient inclus : N de traitement (si possible N de patient) Bras (études en ouvert) 10/02/2010 URC Paris Nord 8

9 LA LISTE DE RANDOMISATION Liste de randomisation est établie selon le protocole par un biostatisticien représentant du promoteur. Cette personne doit idéalement être différente de la personne en charge de l analyse statistique. Conservation (15 ans) dans une enveloppe inviolable avec mentions obligatoires : signature du responsable de la liste, date et numéro de version, titre complet et code du protocole de recherche 10/02/2010 URC Paris Nord 9

10 LA LISTE DE RANDOMISATION La liste de randomisation doit être établie pour un nombre supérieur au nombre total de personnes participant à la recherche mentionnée (en prévention des perdus de vue, remplacement de personnes participant ) Cette liste est émise avant le démarrage de la recherche et le début des inclusions. 10/02/2010 URC Paris Nord 10

11 LA LISTE DE RANDOMISATION Randomisation par blocs : taille des blocs = multiple du nombre de bras avantage : limite les déséquilibres inconvénient : potentielle connaissance du prochain traitement (si essai en ouvert) aspects pratiques : la taille des blocs doit être inconnue des investigateurs et doit être la plus importante possible (elle peut être modifiée en cours d essai) 10/02/2010 URC Paris Nord 11

12 LA LISTE DE RANDOMISATION Randomisation par bloc de 4 : exemple 1 A 2 A 3 B 4 B 5 A 6 B 7 A 8 B 9 B 10 B 11 A 12 A 13 B 14 A 15 B 16 A 10/02/2010 URC Paris Nord 12

13 LA LISTE DE RANDOMISATION La stratification : Permet de contrôler la distribution aléatoire des traitements dans un essai thérapeutique, de façon à équilibrer le tirage au sort dans des sousgroupes. Ex : sur le centre (de cette façon, on évite ainsi le risque qu'un centre ne procède à l'inclusion des patients appartenant à un seul groupe de traitement) sur des facteurs pronostiques majeurs mesurés à l'entrée dans l'essai (sévérité de la maladie, âge, sexe...) 10/02/2010 URC Paris Nord 13

14 LA LISTE DE RANDOMISATION Transmise à qui? A personne En particulier : investigateurs, stat avant le gel de base Sauf - Pharmacie (si nécessité de préparer les traitements) - Centre anti-poison - Celui qui attribue la randomisation 10/02/2010 URC Paris Nord 14

15 LA LISTE DE RANDOMISATION Dans tous les cas, l investigateur ne doit pas connaître le bras dans lequel son patient sera randomisé avant de l inclure (Aveugle) Si essai en aveugle, importance du maintien de l aveugle, donc de ne pas communiquer le bras Le «double-aveugle» signifie que ni le patient, ni le médecin investigateur chargé d'évaluer l'effet du traitement ne sont informés du groupe dans lequel le patient a été inclus. 10/02/2010 URC Paris Nord 15

16 LA RANDOMISATION L assignation secrète (clause d ignorance) Adéquate Randomisation centralisée Médicaments préparés par la pharmacie Enveloppe opaque et scellée Inadéquate Administrer chacun des traitements alternativement à un patient sur deux (alternance). Donner le traitement A aux sujets nés les années paires et les traitements B aux sujets nés les années impaires (utilisation de l'année de naissance). Enveloppe non opaque et scellée 10/02/2010 URC Paris Nord 16

17 LA RANDOMISATION Recommandation sur la génération de la liste : génération aléatoire assignation secrète : si possible, centraliser la randomisation 10/02/2010 URC Paris Nord 17

18 RANDOMISATION et QUALITE D UN ESSAI Critères de qualité d un Essai randomisé Validité interne: limite des biais Randomisation adéquate Génération de la liste de randomisation Assignation secrète Aveugle Qui Patient Thérapeute Évaluateur Comment Analyse en intention de traiter Validité externe: applicabilité des résultats 10/02/2010 URC Paris Nord 18

19 LES OUTILS DE LA RANDOMISATION = de l allocation de traitement 1/ Randomisation centralisée : Par téléphone Par internet Par fax Médicaments préparés à la pharmacie selon liste 2/ Enveloppes de randomisation (service) Le choix de l outil sera fonction de l étude elle-même et de ses spécificités 10/02/2010 URC Paris Nord 19

20 Randomisation centralisée par SERVEUR VOCAL Appel 24h/24 7j/7 Identification et contrôles d accès Saisie de caractéristiques patient utiles (critères d inclusion ou de stratification) Randomisation : affectation du traitement (éventuellement rappel d infos) Investigateur Centre de gestion (Pharmacie) 10/02/2010 URC Paris Nord 20

21 LE SERVEUR VOCAL Avantages Simple Appel 24h/24 7j/7 Identification et contrôles d accès Sécurisé Saisie de caractéristiques patient utiles (critères d inclusion ou de stratification) Evite certaines incl à tort Randomisation : affectation du traitement (éventuellement rappel d infos) Rappel d infos logistiques fax fax fax Traçabilité Investigateur Centre de gestion Pharmacie Approvisionnements 10/02/2010 URC Paris Nord 21

22 Avantages LE SERVEUR VOCAL Attribution immédiate Plusieurs langues possibles Bilan des inclusions en temps réel (centre de gestion) Gestion des stocks et des réapprovisionnements (études multicentriques) 10/02/2010 URC Paris Nord 22

23 Inconvénients nients LE SERVEUR VOCAL Dysfonctionnements Onéreux Nécessite d avoir un accès à un téléphone au moment de l inclusion 10/02/2010 URC Paris Nord 23

24 Randomisation centralisée par internet Permet de randomiser un patient sur un site internet dédié à l étude Identification de l utilisateur Caractéristiques patient utiles (critères d inclusion ou de stratification) Randomisation : affectation de l intervention Investigateur Centre de gestion (Pharmacie) 10/02/2010 URC Paris Nord 24

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29 Avantages Randomisation centralisée par internet Accès 24h/24 et 7j/7 Sécurisé (accès par un login et mot de passe) Vérification de critères d inclusion Attribution immédiate Plusieurs langues possibles Bilan des inclusions en temps réel (reporting) Gestion des stocks et des réapprovisionnements Traçabilité (fax et ) 10/02/2010 URC Paris Nord 29

30 Randomisation centralisée par internet Inconvénients nients Dysfonctionnements (pb de réseau) Outil informatique pas toujours facile d accès Nécessite un informaticien pour le programmer Coût Proximité d un poste informatique Mais multiplication des supports : PDA, smart phones 10/02/2010 URC Paris Nord 30

31 Randomisation centralisée par internet Pour les études monocentriques : mode dégradé Un logiciel sur un poste, pas sur internet 10/02/2010 URC Paris Nord 31

32 Randomisation centralisée par fax Centre de gestion a connaissance de l inclusion par un fax, vérifie les critères de sélection et retourne ce fax avec l allocation de traitement. FAX doit permettre la traçabilité des inclusions Mentions conseillées : critères d inclusion (DDN, signature du consentement) Mentions obligatoires : Nom + titre du protocole, Initiales patient (anonymisation obligatoire), Date de l inclusion, N de patient (si celui-ci n est pas attribué par la randomisation), Signature de l investigateur, N de version, Date Qui attribue le n de randomisation? obligatoirement un représentant du promoteur (différent de la personne en charge du monitoring) 10/02/2010 URC Paris Nord 32

33 LE FAX DE RANDOMISATION Avantages Randomisation centralisée Élaboration facile Très peu onéreux Traçabilité 10/02/2010 URC Paris Nord 33

34 LE FAX DE RANDOMISATION Inconvénients nients Horaires à respecter (urgence, nuit impossible) Pas immédiat Problèmes de complicité ARC-investigateur Absence imprévue du destinataire Fax en panne 10/02/2010 URC Paris Nord 34

35 CAPEDP Nom l l Prénom l l Numéro du centre l l Numéro du S dans le centre l l l l l l Inclusion- Maternité FORMULAIRE D INCLUSION CAPEDP : «Evaluation de l impact d une intervention visant à développer les compétences parentales et l attachement dans la petite enfance : essai randomisé.» Je soussigné(e) Docteur déclare inclure, après vérification de l ensemble des critères d inclusion et de non inclusion, la patiente: Nom : l l (première lettre) Prénom : l l (première lettre) Date de naissance : l l l l1 l9 l l l (mois/année) Date d inclusion : l l l l l l l l l l l (jour/mois/année) L inclusion de ce patient a lieu à l hôpital : Numéro centre : l l Numéro patient dans centre : l l l l Date : l l l l l l l l l l l Signature de l investigateur : (jour/mois/année) Ce document est à envoyer par télécopie à Estelle Marcault au Traitement alloué par la randomisation : Soins comme d habitude Bras intervention Date : l l l l l l l l l l l Signature de l ARC : 10/02/2010 URC Paris Nord 35

36 CAPEDP Nom l l Prénom l l Numéro du centre l l Numéro du S dans le centre l l l l l l Inclusion- Maternité FORMULAIRE D INCLUSION CAPEDP : «Evaluation de l impact d une intervention visant à développer les compétences parentales et l attachement dans la petite enfance : essai randomisé.» Thibaud Je soussigné(e) Docteur déclare inclure, après vérification de l ensemble des critères d inclusion et de non inclusion, la patiente: Nom : l l (première lettre) Prénom : l l (première lettre) Date de naissance : l l l l1 l9 l l l (mois/année) Date d inclusion : l l l l l l l l l l l (jour/mois/année) L inclusion de ce patient a lieu à l hôpital : 4 Numéro centre : l l Numéro patient dans centre : l l l l A y Bichat Date : l l l l l l l l l l l Signature de l investigateur : (jour/mois/année) Ce document est à envoyer par télécopie à Estelle Marcault au Traitement alloué par la randomisation : Soins comme d habitude Bras intervention Date : l l l l l l l l l l l Signature de l ARC : 10/02/2010 URC Paris Nord 36

37 CAPEDP Nom l l Prénom l l Numéro du centre l l Numéro du S dans le centre l l l l l l Inclusion- Maternité FORMULAIRE D INCLUSION CAPEDP : «Evaluation de l impact d une intervention visant à développer les compétences parentales et l attachement dans la petite enfance : essai randomisé.» Thibaud Je soussigné(e) Docteur déclare inclure, après vérification de l ensemble des critères d inclusion et de non inclusion, la patiente: Nom : l l (première lettre) Prénom : l l (première lettre) Date de naissance : l l l l1 l9 l l l (mois/année) Date d inclusion : l l l l l l l l l l l (jour/mois/année) L inclusion de ce patient a lieu à l hôpital : 4 Numéro centre : l l Numéro patient dans centre : l l l l A y Bichat Date : l l l l l l l l l l l Signature de l investigateur : (jour/mois/année) Ce document est à envoyer par télécopie à Estelle Marcault au Traitement alloué par la randomisation : Soins comme d habitude X Bras intervention Date : l l l l l l l l l l l Signature de l ARC : 10/02/2010 URC Paris Nord 37

38 DEMANDE D ATTRIBUTION D UN NUMERO DE TRAITEMENT FAX : Protocole d Etude Clinique KEAT F1 «Essai multicentrique contrôlé randomisé en double aveugle contre placebo évaluant l efficacité d une stimulation électrique intra vaginale par un stimulateur autonome et programmable à domicile dans l incontinence urinaire féminine d effort» Veuillez faxer ces pages complétées ATTENTION : L inclusion dans l essai n est possible que si les critères d inclusion sont respectés. Date de la demande / / Centre.. Investigateur du centre responsable : Nom Tél :. Fax :.. Initiales de la patiente Nom Prénom N Centre (Paris :01 / Mulhouse : 02) Date de la consultation / / Signature de l investigateur Décision du centre de gestion Le patient est éligible oui non Si oui, numéro d identification attribué à la patiente Date / / Signature du centre de randomisation 10/02/2010 URC Paris Nord 38

39 Préparation du traitement par la pharmacie La liste de randomisation est transmise à la pharmacie du centre et c est la pharmacie qui prépare et délivre le traitement au patient selon la liste de randomisation Soit préparation extemporanée Soit en avance et stockage dans pharmacie ou dans le service 10/02/2010 URC Paris Nord 39

40 Inconvénients nients Préparation du traitement par la pharmacie compliqué si traitement prolongé s assurer de la disponibilité et de l accord des pharmaciens participants prévoir une bonne traçabilité (documents + tube supplémentaire pour éventuelle analyse) 10/02/2010 URC Paris Nord 40

41 Enveloppes LES ENVELOPPES DE RANDOMISATION OPAQUES SCELLEES NUMEROTEES Chaque enveloppe détermine le bras de randomisation alloué au patient Traçabilité des ouvertures : Date et heure d ouverture de l enveloppe Nom de la personne ayant ouvert l enveloppe Identification abrégée du patient (initiales) et numéro si différent du numéro de randomisation 10/02/2010 URC Paris Nord 41

42 LES ENVELOPPES DE RANDOMISATION Reporter immédiatement le bras de randomisation dans le dossier médical + CRF Prévoir un fax pour le centre de gestion de l essai 10/02/2010 URC Paris Nord 42

43 Avantages LES ENVELOPPES DE RANDOMISATION Élaboration facile Peu compliqué Immédiat (peut être utilisé en urgence) Peu onéreux (pas de recours à un prestataire, ni à un matériel sophistiqué) Pas de problèmes techniques 10/02/2010 URC Paris Nord 43

44 Inconvénients nients Risque de fraude LES ENVELOPPES DE RANDOMISATION Ordre d ouverture des enveloppes pas toujours respecté Perte des enveloppes Aucun contrôle sur l inclusion elle-même (inclusion à tort?) Nécessite d organiser le lieu de conservation des enveloppes, par qui etc 10/02/2010 URC Paris Nord 44

45 LES ENVELOPPES DE RANDOMISATION Quand? Quand il n est pas possible d attendre le résultat d une randomisation centralisée (chirurgie) Quand on n a pas le budget pour SV ou e-crf et la randomisation par fax impossible (délai 24h/24, 7j/7) (ex. : patient en consultation qui doit repartir avec son traitement) 10/02/2010 URC Paris Nord 45

46 LA LEVEE D INSU On définit, avant la mise en œuvre de l étude, les cas de figure pouvant nécessiter une levée d insu permet de définir les modalités de levée d insu Pas d urgence : centre de méthodologie Urgence : accessibilité doit être immédiate (centre dédié, exemple centre anti poison) 10/02/2010 URC Paris Nord 46

47 LA LEVEE D INSU Modalités de levée d insu doivent être simple : ex : carte de levée d insu Nom :...Prénom :... Je participe à l'étude STRATAGEM Je reçois le traitement suivant : KARDEGIC 75 mg ou PLACEBO N malade :... Je suis suivi par le Dr A l'hôpital.. En cas de nécessité, un médecin peut demander la levée d'insu à l'hôpital Fernand Widal /02/2010 URC Paris Nord 47

48 LA LEVEE D INSU Quoi qu il arrive, on ne sort (ou on n exclu) jamais un patient d étude sauf retrait de consentement ou critère d exclusion prévu par le protocole. limiter les perdus de vue Si nécessaire, un arrêt de traitement sera effectué, mais le patient participera toujours à l étude. 10/02/2010 URC Paris Nord 48

49 RANDOMISATION : les BPC Documents devant être établis avant l inclusion de la 1 ère personne dans la recherche : Procédures de levée de l insu. Description de l attribution des traitements aux personnes et système permettant l accès à la liste de randomisation en cas d urgence. Documenter le système qui, en cas d urgence, doit permettre d identifier rapidement l intervention pour une seule personne qui se prête à la recherche à la fois. Responsables de la conservation : le promoteur, l investigateur et la pharmacie (le cas échéant) 10/02/2010 URC Paris Nord 49

50 RANDOMISATION : les BPC Documents devant être établis avant l inclusion de la 1 ère personne dans la recherche : Original de la liste de randomisation. Documenter la méthode de randomisation et permettre d identifier le traitement attribué à chaque personne qui se prête à la recherche dans le cadre de la randomisation. Responsable de la conservation : le promoteur uniquement 10/02/2010 URC Paris Nord 50

51 RANDOMISATION : les BPC Documents devant être établis après la fin ou l arrêt anticipé de la recherche : Documents permettant l accès à la liste de randomisation en cas d urgence et documentation de toute levée de l insu survenue au cours de la recherche. Les documents sont retournés au promoteur pour faire état de toute levée de l insu survenue. Importance d une bonne traçabilité Responsable de la conservation : le promoteur uniquement 10/02/2010 URC Paris Nord 51

52 RANDOMISATION : Cas Particuliers Fraude à la randomisation 1. Remonter l information au promoteur 10/02/2010 URC Paris Nord 52

53 D une manière générale 1. Remonter l information au promoteur 2. Informer l investigateur 3. Documenter au maximum les moyens mis en œuvre pour résoudre le problème, pour obtenir les informations 10/02/2010 URC Paris Nord 53

54 CAS PRATIQUE Quelle(s) stratégie(s) de randomisation peut on envisager pour les exemples suivants? De quelle manière randomise-t- on? Quand randomise-t- on? Aveugle? Oui/ non? Si oui, simple ou double? 10/02/2010 URC Paris Nord 54