MÉTHODE D IMPUTABILITÉ FRANÇAISE

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1 MÉTHODE D IMPUTABILITÉ FRANÇAISE Cours Francophone Inter pays de Pharmacovigilance Centre Anti Poison et de Pharmacovigilance du Maroc Dr. Benjelloun Rajae

2 METHODE FRANCAISE La méthode officielle Française est d utilisation obligatoire en France Elaborée en 1978 par J. Dangoumou, J.C. Evreux et J.Jouglard Réactualisée en 1985 par B. Bégaud, J.C. Evreux; J. Jouglard et Lagier

3 PRINCIPES DE LA METHODE Envisage séparément : L imputabilité intrinsèque L imputabilité extrinsèque

4 L IMPUTABILITE INTRINSEQUE A partir des données de l observation du patient o Établit la relation de cause à effet entre chaque médicament pris par un malade donné et la survenue d un événement clinique ou para clinique déterminé o Doit être établie de manière indépendante pour chaque médicament pris par le malade avant la survenue de l événement o n est pas influencée par le degré d imputabilité des médicaments associés

5 L IMPUTABILITE INTRINSEQUE Repose sur sept critères répartis en deux groupes: critères chronologiques (3) critères sémiologiques (4)

6 LES CRITERES CHRONOLOGIQUES (C) 1. Délai de survenue Evénement Indésirable par rapport à la prise du médicament 2. Evolution de l événement indésirable après arrêt du médicament 3. Ré administration du médicament

7 DÉLAI DE SURVENUE DE L ÉVÉNEMENT (scores) Très suggestif: ex: choc anaphylactique après quelques minutes Incompatible: délai insuffisant pour que l événement apparaisse ; événement apparu avant prise médicament Compatible: autres cas

8 LES CRITERES CHRONOLOGIQUES (C) D E L A I D E S U R V E N U E Très suggestif Compatible Incompatible Rechallenge R(+) R(0) R(-) R(+) R(0) R(-) EVOLUTION - Suggestive C3 C3 C1 C3 C2 C1 C0 - Non concluante C3 C2 C1 C3 C1 C1 C0 - Non suggestive C1 C1 C1 C1 C1 C0 C0

9 ÉVOLUTION DE L ÉVÉNEMENT APRÈS L ARRÊT DU MÉDICAMENT (DÉCHALLENGE) Evolution Suggestive Evolution Non concluante Evolution Non suggestive

10 Evolution Suggestive Régression de l événement à l arrêt du médicament

11 Evolution Non concluante lorsqu'il n'est pas établi de relation entre la régression de l'événement et l'arrêt du traitement (régression retardée par rapport à l arrêt) ou provoquée par un traitement symptomatique non spécifique réputé efficace sur ces troubles, ou évolution inconnue, ou recul insuffisant ou lésions de type irréversible ou médicament non arrêté Ou Survenue d un décès

12 Evolution Non suggestive allant à l encontre du rôle du médicament absence de régression d un événement de type réversible (cytolyse hépatique ne régresse pas après un délai de 30 jours ) ou régression complète malgré la poursuite du médicament

14 INFLUENCE D UNE ÉVENTUELLE RÉEXPOSITION AU MÉDICAMENT (RECHALLENGE) R+ : réadministration positive, l événement récidive, R0 : réadministration non faite ou non évaluable R- : réadministration négative, l événement ne récidive pas

16 LES CRITERES CHRONOLOGIQUES (C) D E L A I D E S U R V E N U E Très suggestif Compatible Incompatible Rechallenge R(+) R(0) R(-) R(+) R(0) R(-) EVOLUTION - Suggestive C3 C3 C1 C3 C2 C1 C0 - Non concluante C3 C2 C1 C3 C1 C1 C0 - Non suggestive C1 C1 C1 C1 C1 C0 C0 C3 : Chronologie vraisemblable C2 : Chronologie plausible C1 : Chronologie douteuse C0 : Chronologie incompatible

17 CRITERES SEMIOLOGIQUES (S) 1. Existence ou non d une explication pharmacologique (mécanisme d action) 2. Autres explications possibles (diagnostics différentiels) 3. Existence d examen de laboratoire ou d explorations spécifiques prouvant la cause médicamenteuse 4. Facteurs favorisants

18 LES CRITERES SEMIOLOGIQUES (S) S E M I O L O G I E Evocatrice du rôle du médicament ou facteurs favorisants Autres situations TEST SPECIFIQUE L (+) L (0) L (-) L (+) L (0) L(-) CAUSE NON MEDICAMENT EUSE Absente S3 S3 S1 Possible (ou non recherchée) S3 S2 S1 S3 S2 S1 S3 S1 S1

21 LES CRITERES SEMIOLOGIQUES (S) S E M I O L O G I E Evocatrice du rôle du médicament ou facteurs favorisants Autres situations TEST SPECIFIQUE L (+) L (0) L (-) L (+) L (0) L(-) CAUSE NON MEDICAMENT EUSE Absente S3 S3 S1 Possible (ou non recherchée) S3 S2 S1 S3 S2 S1 S3 S1 S1 S3 : Sémiologie vraisemblable S2 : Sémiologie plausible S1 : Sémiologie douteuse

22 SCORE D IMPUTABILITE INTRINSEQUE Les résultats des 2 tables de décision précédentes servent d entrée à une troisième table finale qui donne l imputabilité intrinsèque avec 5 scores possibles de I0 à I4.

23 IMPUTABILITE INTRINSEQUE (I) SEMIOLOGIE S 1 S 2 S 3 CHRONOLOGIE C 0 C 1 C 2 C 3 I 0 I 0 I 0 I 1 I 1 I 3 I 1 I 2 I 3 I 3 I 3 I 4 L'association des critères chronologiques et sémiologiques permet de déterminer le score d'imputabilité intrinsèque I : - I 4 : imputabilité très vraisemblable - I 3 : imputabilité vraisemblable - I 2 : imputabilité plausible - I 1 : imputabilité douteuse - I 0 : imputabilité incompatible

24 IMPUTABILITE EXTRINSEQUE B3: Effet notoire: Dictionnaire des médicaments Vidal, Martindale Meyler s Side Effect B2 : Effet non notoire dans les documents usuels, publié 1 ou 2 fois avec une séméiologie relativement différente ou rapporté avec un médicament voisin B1 : Effet non décrit conformément aux définitions de B3 ou de B2 dans les ouvrages nommément pour qualifier B3 B0 : Effet paraissant tout à fait nouveau après une recherche exhaustive

25 ÉTUDE DE CAS

26 CAS CLINIQUE Jeune fille de 18 ans, traitée par Primpéran vomissements isolés. pour 2 heures après la prise, elle présente des mouvements rotatoires de la tête avec protrusion de la langue. Elle consulte aux urgences Le médecin évoque une dyskinésie aigue faciale induite par le Primpéran Traitement correcteur instauré: Artane Évolution : Favorable

27 PRIMPERAN: Métoclopramide Propriétés Anti émétique, stimulant motricité digestive ( Neuroleptique masqué) antagoniste des récepteurs dopaminergiques (La dopamine ayant un effet émétique et inhibiteur de la motricité digestive),

28 DYSKINÉSIES AIGUËS INDUITES PAR LES NEUROLEPTIQUES Manifestations très précoces des premières heures ou des premiers jours de traitement, caractérisées par des spasmes musculaires intermittents, touchant surtout la face et le cou: torticolis, trismus, protrusion de la langue, crise oculogyre, opistothonos

29 MÉCANISME DES DYSKINÉSIES AIGUËS INDUITES PAR LES NEUROLEPTIQUES ET CAT Mécanisme pharmacologique : Ces manifestations sont liées au blocage des récepteurs dopaminergiques D2 du striatum Traitement correcteur : Elles sont traitées par des antiparkinsoniens de type anticholinergique comme le trihexyphénidyle (ARTANE*). Chez l enfant, on préconise le valium pour éviter une intoxications par les anticholinergiques

30 DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS À ÉVOQUER DEVANT LA SYMPTOMATOLOGIE Tics Dyskinésie en rapport avec un Syndrome extrapyramidal: processus tumoral ou traumatisme Maladie de parkinson

31 IMPUTABILITÉ DU CAS

32 LES CRITERES CHRONOLOGIQUES (C) D E L A I D E S U R V E N U E Très suggestif Compatible Incompatible Rechallenge R(+) R(0) R(-) R(+) R(0) R(-) EVOLUTION - Suggestive C3 C3 C1 C3 C2 C1 C0 - Non concluante C3 C2 C1 C3 C1 C1 C0 - Non suggestive C1 C1 C1 C1 C1 C0 C0 - Délai apparition est compatible - Evolution est suggestive - Pas de réadministration C2 : Chronologie plausible

33 LES CRITERES SEMIOLOGIQUES (S) S E M I O L O G I E Evocatrice du rôle du médicament ou facteurs favorisants Autres situations TEST SPECIFIQUE L (+) L (0) L (-) L (+) L (0) L(-) CAUSE NON MEDICAMENT EUSE Absente S3 S3 S1 Possible (ou non recherchée) S3 S2 S1 S3 S2 S1 S3 S1 S1 Les symptômes sont évocateurs du rôle du médicament : mécanisme pharmacologique (blocage des récepteurs dopaminergiques) Autres étiologies non éliminées Absence d examen fiable prouvant la causalité médicamenteuse S2 : Sémiologie plausible

34 TABLE DE DECISION DE L IMPUTABILITE INTRINSEQUE (I) SEMIOLOGIE S 1 S 2 S 3 CHRONOLOGIE C 0 C 1 C 2 C 3 I 0 I 0 I 0 I 1 I 1 I 3 I 1 I 2 I 3 I 3 I 3 I 4 I 2 : imputabilité intrinsèque plausible

35 IMPUTABILITÉ EXTRINSÉQUE B3: décrite dans les ouvrages de base

36 OBSERVATION 2 Patiente âgée de 45 ans traitée par Diflucan (fluconazole)150mg/semaine pour onychomycose unguéale; 2 mois après le début du traitement, elle présente une élévation des SGPT à 150 UI/L (3 x la Nle) Le médicament est arrêté Aucun traitement correcteur n a été administré Bilan étiologique de l atteinte hépatique: marqueurs viraux négatifs, échographie hépato biliaire normale, Absence d Auto anti corps 20 jours après l arrêt du traitement, un contrôle des transaminases retrouve SGPT = 70 UI/l Le contrôle des SGPT après 1 mois et demi, retrouve un taux normal

37 ÉTUDE DE CAS

38 FLUCONAZOLE dérivé de l'imidazole propriétés : antifongique

39 EXAMENS À EFFECTUER POUR ÉTAYER LES DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS Recherche des marqueurs sériques d une infection virale récente -Virus A: Ig M anti HVA -Virus B: Ig M anti HBc -Virus C: Anti HCV à refaire après 2 à 4 mois -CMVirus, EBVirus Echographie Hépato biliaire (obstacle voies biliaires) Recherche d auto-anticorps : antinucléaires,anti ADN, anti muscles lisses (hépatite chronique active auto- immune)

40 IMPUTABILITÉ DU CAS

41 LES CRITERES CHRONOLOGIQUES (C) D E L A I D E S U R V E N U E Très suggestif Compatible Incompatible Rechallenge R(+) R(0) R(-) R(+) R(0) R(-) EVOLUTION - Suggestive C3 C3 C1 C3 C2 C1 C0 - Non concluante C3 C2 C1 C3 C1 C1 C0 - Non suggestive C1 C1 C1 C1 C1 C0 C0 - Délai apparition est compatible - Evolution est suggestive - Pas de réadministration C2 : Chronologie plausible

42 LES CRITERES SEMIOLOGIQUES (S) S E M I O L O G I E Evocatrice du rôle du médicament ou facteurs favorisants Autres situations TEST SPECIFIQUE L (+) L (0) L (-) L (+) L (0) L(-) CAUSE NON MEDICAMENT EUSE Absente S3 S3 S1 Possible (ou non recherchée) S3 S2 S1 S3 S2 S1 S3 S1 S1 Les symptômes sont évocateurs du rôle du médicament : mécanisme pharmacologique (blocage des récepteurs dopaminergiques) Autres étiologies non éliminées Absence d examen fiable prouvant la causalité médicamenteuse S3 : Sémiologie VRAISEMBLABLE

43 TABLE DE DECISION DE L IMPUTABILITE INTRINSEQUE (I) SEMIOLOGIE S 1 S 2 S 3 CHRONOLOGIE C 0 C 1 C 2 C 3 I 0 I 0 I 0 I 1 I 1 I 3 I 1 I 2 I 3 I 3 I 3 I 4 Score d Imputabilité Intrinséque (I2) : Plausible

44 IMPUTABILITÉ EXTRINSÉQUE B3: décrite dans les ouvrages de base

45 TOXICITÉ HÉPATIQUE DU FLUCONAZOLE Décrite chez 35% à 45 % des patients traités Élévation des transaminases peut être transitoire mais généralement elle se corrige après arrêt du traitement Mécanisme: Pharmacologique car effet dose dépendant, des cas d atteintes hépatiques sévères associées à des taux sériques élevés de Fluconazole ont été décrits