ANDREW RENWICK L ÉVALUATION QUALITATIVE CONTRE L ÉVALUATION QUANTITATIVE DES RISQUES
|
|
- Sandrine Dupuis
- il y a 8 ans
- Total affichages :
Transcription
1 ANDREW RENWICK L ÉVALUATION QUALITATIVE CONTRE L ÉVALUATION QUANTITATIVE DES RISQUES l écotoxicologie ou les risques microbiens, car je ne suis pas expert en la matière. L analyse du risque se compose de l identification du danger, caractérisation du danger, évaluation de l exposition, caractérisation du risque. Slide 2 Chemical Risk Assessment Questions What is the compound capable of doing? Andrew Renwick, University of Southampton, Southampton, Royaume-Uni Mesdames et Messieurs, Merci beaucoup, Monsieur le Président. Je voudrais remercier également le professeur Arpad Somogyi, l ganisateur de cette réunion, de m avoir invité. Je suis très flatté d être en si bonne compagnie, entre le professeur Kemper et Mike Knowles. Slide 1 Clinical Pharmacology Group, University of Southampton Quantitative and non-quantitative risk assessment of chemicals in relation to human health Hazard identification Hazard characterisation (dose-response) Exposure assessment Risk characterisation Je limiterai mon exposé à l évaluation qualitative et quantitative des risques présentés par les produits chimiques sur la santé humaine. Le sujet est véritablement très vaste. Je ne me risquerai pas à abder What is the likelihood of such an effect at the levels to which humans are exposed? What level of intake would be without appreciable health risk, if consumed daily over a lifetime? Les questions relatives à l évaluation des risques chimiques peuvent être posées de différentes manières. Quels sont les effets possibles d un produit chimique? Comme l a dit le professeur Bridges, il s agit ici de l identification du danger. Mais lsqu on abde l évaluation du risque, il faut en fait répondre à deux types de questions: Quelle est la probabilité d un effet pour les niveaux auxquels l homme est exposé? Cette question crespond à l évaluation quantitative du risque. L autre type de question posée est: Quelle est la dose maximale sans risque observable pour la santé qui peut être autisée? Il s agit d une évaluation non quantitative. L histoire de l évaluation des risques tourne autour de ces deux questions. Le professeur Bridges vous a présenté une courbe dose-effet théique. Je désire vous en montrer quelques-unes de plus. Les miennes sont un peu plus réalistes, car elles 1
2 ne comptent que quatre points et ne fment pas une ligne continue. Cependant, toute personne familière avec les bases de données toxicologiques reconnaîtra que nous sommes ence loin de la perfection. Slide 3 Slide 4 Basic data set EXTERNAL Physiologically-based kinetic parameters EXTERNAL INTERNAL Physiologically-based kinetic model EXTERNAL INTERNAL TOXIC RESPONSE TOXIC RESPONSE TOXIC RESPONSE Physiologically-based kinetic model plus local target gan metabolism Hypothetical dose-response EXTERNAL INTERNAL METABOLISM TOXIC RESPONSE % Response Control incidence Experimental data = Dose (mg/kg/day) Nous obtenons très rarement une situation idéale avec deux doses débouchant sur un effet, deux autres sans effet observé et une bonne relation linéaire avec l effet. Nous devrions, dans le meilleur des cas, partir de cette base pour quantifier ou évaluer les risques. Nous avons vraiment besoin de données avec un effet fiable, et l un des problèmes principaux que nous rencontrons est l inadéquation d un grand nombre des données doses-effets que nous devons évaluer. La base de données disponible montre de ftes variations en fonction des différents produits chimiques et évaluations de risques. Par exemple, nous obtenons dans de nombreux cas une définition claire, fondée sur des conditions nmales de test, de la relation entre la dose externe et l effet toxique. Cette relation constitue l ensemble de données fondamental, nécessaire, par exemple, à l établissement d une réglementation sur un pesticide ou un additif alimentaire. Biologically-based dose-response model EXTERNAL INTERNAL METABOLISM RESPONSES TOXIC RESPONSE Dans certains cas, nous pouvons même obtenir des infmations supplémentaires que nous n exploitons pas à l heure actuelle. Par exemple, il arrive que nous connaissions la relation entre les doses interne et externe. Nous avons parfois connaissance de la relation entre la dose externe et celle de l gane cible. Dans certains cas, nous connaissons même le métabolisme de l gane cible. Dans quelques rares cas, nous en savons même beaucoup plus et sommes capables de déduire directement l effet toxique à partir de la dose externe, en comprenant parfaitement les processus et mécanismes impliqués. Cependant, nous n obtenons généralement qu une base de données crecte qui se contente d établir une relation entre la dose externe et l effet toxique. Quelles sont als les méthodes utilisées d évaluation dose-effet et de caractérisation des risques? 2
3 Slide 5 METHODS de parvenir à une dose sans risque observable: la dose journalière admissible, dont nous avons déjà entendu parler. NO THRESHOLD QUANTITATIVE LOW - EXTRAPOLATION RISK ASSOCIATED WITH THE KNOWN INTAKE THRESHOLD NON - QUANTITATIVE NOAEL AND SAFETY FACTORS INTAKE WITH NO APPRECIABLE EFFECTS eg ADI Par conséquent, si l on examine d abd les effets dépourvus de seuil, par exemple la cancérogénicité génotoxique, la courbe dose-effet est utilisée pour calculer le risque associé à une dose connue. Nous avons déjà entendu parler de ce risque infime, une dose quasi inoffensive: en d autres termes, un risque de cancer de 1 sur 1 million pendant toute une vie. Il existe fondamentalement deux approches. Elles sont choisies en fonction de la présence, ou de l absence, d un seuil sur la courbe dose-effet du phénomène ou effet néfaste. S il existe un seuil, l une de ces approches est utilisée. En l absence de seuil, nous choisissons une approche complètement différente. La présence ou l absence de seuil ne peut être prouvée de façon expérimentale in vivo. En effet, même le graphique précédent, qui présentait un seuil, crespond à un test classique de toxicité sur des groupes de 50 animaux. Si la fréquence tombe en dessous de 1 sur 50, als l effet deviendra nul dans le cas présent. Si vous disposiez de 000 animaux, vous pourriez constater un faible effet. Par conséquent, la présence ou l absence d un seuil doit être fondée sur la compréhension du processus et la probabilité du seuil. Histiquement, la communauté scientifique a supposé qu il n existait pas de seuil dans le cas des produits génotoxiques. En d autres termes, comme pour l évaluation des risques microbiens, un seul cas positif suffit à créer un effet. L évaluation quantitative des risques, par extrapolation descendante de la courbe dose-effet, est utilisée pour estimer les risques. Une approche différente est utilisée pour les produits toxiques à seuil. Nous n essayons pas de quantifier le risque, mais Slide 6 NON-THRESHOLD EFFECTS QUANTITATIVE LOW - EXTRAPOLATION RISK ASSOCIATED WITH THE KNOWN INTAKE INTAKE ASSOCIATED WITH A de minimis RISK eg A VIRTUALLY - SAFE such as 1 in CONTROL EXPOSURE TO BELOW THE VIRTUALLY SAFE INTAKE Je vous ai montré auparavant la relation entre la dose et l effet sur un axe linéaire nmal. La figure 7 présente les mêmes données sur un axe logarithmique. Slide 7 Response Hypothetical dose-response LINEAR -RESPONSE Dose (mg/kg/day) Experimental data = Dans le cas de ftes doses, la fréquence des données doses-effets des animaux 3
4 dépasse généralement les 5 %. Pour calculer une dose pratiquement saine pour l être humain, nous devons descendre la courbe dose-effet à un risque de 1 sur 000 ou même 1 sur 1 million. Dans la réalité, la plupart des données doses-effets sur les animaux ne permettent pas de définir précisément la relation dose-effet, même à fte dose. Un modèle mathématique est donc utilisé pour calculer le résultat. Slide 8 procèdent à une évaluation de la dose associée à un risque minimal. Dans d autres pays réglementés, comme le Royaume-Uni, cette approche n est pas retenue, car le résultat découle du modèle, et on préfère une évaluation non quantitative des risques. Pour les effets sans seuil, le procédé retenu est de réduire la dose jusqu au niveau le plus bas qu il est raisonnablement possible d atteindre ou d utiliser. Slide 9 Dose-response extrapolation NON-THRESHOLD EFFECTS 0 Region of acceptable risk Region of experimental data QUANTITATIVE NON-QUANTITATIVE % Response 1 One hit 0.1 Multi-stage 0.01 Weibull Log-nmal Dose (mg/kg/day) LOW - EXTRAPOLATION RISK ASSOCIATED WITH THE KNOWN INTAKE AS LOW AS REASONABLY ACHIEVABLE ALARA INTAKE ASSOCIATED WITH A de minimis RISK eg A VIRTUALLY - SAFE such as 1 in AS LOW AS REASONABLY PRACTICABLE ALARP CONTROL EXPOSURE TO BELOW THE VIRTUALLY SAFE INTAKE J ai pris ce modèle dans la revue Ecetoc. À la base, le résultat dépend entièrement du modèle utilisé. Si vous prenez le modèle à un cas positif, le plus simple, vous obtiendrez une relation linéaire (voir figure 7). Mais des modèles du type loglinéaire ou Weibull seraient tout autant vraisemblables. La dose associée au risque acceptable peut varier de 1 à 1 000, à 000 même. Elle dépend entièrement du modèle appliqué aux données animales expérimentales. Malheureusement, vous ne pouvez choisir le modèle fondé sur les données animales, car toutes les courbes auraient tendance à crespondre aux données expérimentales. Le thème de l extrapolation des faibles doses a suscité de nombreuses interrogations. Calabrese et ses collabateurs, aux États-Unis, ont soulevé le problème que le professeur Bridges a mentionné: le concept d «hmèse». L hmèse désigne le phénomène qui veut que, pour certains produits chimiques, les faibles doses apptent en fait une protection contre les effets nocifs. L influence du modèle entraîne une véritable dichotomie entre la manière d évaluer les produits cancérogènes génotoxiques et celle d estimer les autres effets sans seuil. Certains secteurs réglementés, par exemple aux États-Unis, 4
5 Slide % Response Control incidence Hmesis Significantly below controls Dose (mg/kg/day) Experimental data = Slide 12 THRESHOLD EFFECTS NON - QUANTITATIVE NOAEL AND SAFETY FACTORS INTAKE WITH NO APPRECIABLE EFFECTS eg ADI CONTROL USE LEVELS TO BELOW THE ADI La conséquence logique de ce phénomène voudrait qu une petite dose de dioxine soit bonne pour la santé! Il n est donc pas surprenant que l hmèse soit absente de l évaluation des risques. Cependant, elle pourrait véritablement remettre en question la linéarité des faibles doses si une dose minime avait vraiment pour effet de déclencher des mécanismes cytoprotecteurs plus imptants que sa toxicité. L hmèse constitue donc un domaine que nous devrons surveiller à l avenir. Ce phénomène pourrait amener de grands changements dans notre manière de traiter l évaluation du risque des faibles doses. Examinons maintenant l autre face de ce problème. Nous avons un seuil biologique, c est-à-dire fondé sur le principe qu il existe un seuil de toxicité. Slide 11 Dans l évaluation non quantitative du risque, le seuil, ou niveau sans effet nocif observé, est divisé par des facteurs de sécurité pour déterminer une dose que l on estime être sans effets significatifs. Le gestionnaire des risques doit s assurer que le niveau moyen des doses est inférieur à la dose journalière admissible ou DJA. Slide 13 ADI = NOAEL SAFETY FACTOR ADI = Acceptable Daily Intake which can be ingested daily throughout life without appreciable health risk (JECFA, 1987) NOAEL = No Observed Adverse Effect Level which is derived from safety studies, usually in animals, which identify the hazard and the most sensitive species SAFETY FACTOR = fact applied to allow f differences between animals and humans, and between different humans % Response Hypothetical dose-response Control incidence THRESHOLD Dose (mg/kg/day) Experimental data = Le comité mixte d experts sur les additifs alimentaires (CMEAA) définit la DJA comme une dose qui peut être ingérée quotidiennement tout au long d une vie sans avoir de conséquences significatives sur la santé. Il s agit de la définition donnée en Notez que l on ne parle pas d un risque zéro, mais d un risque non perceptible pour la santé. Le niveau sans effet nocif observé est, dans une étude, la dose la plus élevée qui n entraîne pas 5
6 d effet néfaste. La nuance est d imptance. Le niveau sans effet nocif observé est généralement calculé à partir d études sur les animaux, parfois sur les êtres humains, mais il reste très rare que nous ayons à notre disposition des données humaines. Le facteur de sécurité permet de prendre en compte les différences entre humains et espèces testées ainsi que les différences entre les individus. Slide 15 Risk Assessment Facts Risk Management Facts Extrapolation Facts Database Facts Sub-group and Severity Facts Interspecies Intraspecies LOAEL to NOAEL Sub-chronic to chronic Missing studies Inhalation 3 Oral All routes 3 3 Tempary ADI 2 TDI 3 FQPA Teratogenicity 5 Non-genotoxic carcinogenicity 3 - Slide 14 ADI = Precision depends on the adequacy of the methods used. Guidelines f protocols and procedures ensure reliable data NOAEL SAFETY FACTOR The value used depends on the adequacy of the safety database and whether the critical effect has been studied in humans La précision du niveau sans effet nocif observé est imptante. Il existe des lignes directrices encadrant les protocoles et procédures pour essayer de garantir la fiabilité des données. Il est également possible d utiliser d autres méthodes que le niveau sans effet nocif observé, par exemple la dose étalonnée qui s appuie sur de solides éléments scientifiques, als que le niveau sans effet nocif observé présente le risque d être faussé par des études aux conclusions erronées. 6 La valeur du facteur de sécurité ne dépend pas seulement des différences interespèces et de la variabilité humaine, mais également de la pertinence de la base de données de sécurité. Il existe de nombreux types différents de facteurs de sécurité et d incertitude. Les facteurs d évaluation des risques sont très couramment appliqués. Ils permettent d effectuer des extrapolations entre les différentes espèces ainsi qu entre les différents individus. Il s agit d un facteur de 0 qui constitue la base de la plupart des évaluations de risques, notamment les additifs alimentaires et pesticides. Le programme international sur la sécurité chimique (PISC) applique parfois des facteurs supplémentaires en raison de l inadéquation de la base de données, par exemple dans le cas des lignes directrices pour la qualité de l eau. Peut-être existe-t-il uniquement un niveau de faible effet et non un niveau sans effet, peut-être ne s agit-il pas d une étude chronique. Une partie des données peut également manquer. Le professeur Bridges a mentionné les facteurs de gestion des risques. Je reconnais qu il en existe beaucoup. Un des exemples est la loi sur la protection de la qualité de la nourriture, aux États-Unis, en ce qui concerne les pesticides. L application d un facteur supplémentaire constitue véritablement une décision de gestion des risques lsque des nourrissons et enfants sont exposés aux résidus de pesticides. En fait, elle serait légitime même en l absence d études de
7 leur effet toxique sur le développement du nourrisson. Dans ce cas, le facteur serait justifié par une déficience de la base de données. D un point de vue histique, des facteurs supplémentaires ont déjà été appliqués à la tératogénicité et cancérogénicité non génotoxique, dans certaines évaluations de risques. Cependant, dans ce cas ence, ces facteurs ne reposent pas sur une base scientifique, comme l a expliqué le professeur Bridges. Je vais maintenant recentrer mon exposé sur le facteur 0. Nous examinerons son action et ce que nous pouvons faire pour l amélier. Il est utilisé depuis la fin des années 50 par le CMEAA et la Food and Drug Administration (FDA), qui l ont adopté à peu près à la même date. Il s agit d une approche pragmatique, efficace et pouvant être crobée par l analyse des données. Slide 16 Response Hypothetical dose response curves ADI HUMANS sensitive subjects INTRASPECIES Dose in mg/kg HUMANS population mean INTERSPECIES NOAEL ANIMALS population mean À quoi servent nos facteurs? Il existe des courbes doses-effets complètement hypothétiques. Le niveau sans effet nocif observé constitue une dose sûre dans un petit groupe d animaux. Il est divisé par un facteur pour calculer ce qui crespondrait à la dose-effet moyenne d une population humaine. Un facteur supplémentaire de permet de prendre en compte les individus sensibles. Telle est la base de l évaluation. Par conséquent, deux facteurs sont utilisés: le premier pour passer des animaux de labatoire à l être 7 humain moyen; le second pour intégrer toute la diversité de l humanité. Slide 17 The use of uncertainty safety facts SPECIES DIFFERENCES KINETICS DYNAMICS HUMAN VARIABILITY KINETICS DYNAMICS Uncertainty safety facts are used to extrapolate from a group of test animals to an average human and from average humans to potentially sensitive sub-populations Ces facteurs doivent prendre en compte deux zones d incertitude ou processus d extrapolation. L un d entre eux est l aspect cinétique, défini par l appt du produit au site cible ou livraison du produit chimique actif circulant au site cible. L autre est la toxicodynamique qui crespond à l effet du produit chimique sur l gane cible. Chacun des facteurs doit tenir compte de ces deux domaines. Le problème des facteurs, il y a ence cinq ans, était leur manque de souplesse. Par exemple, comment faire crespondre un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) à un facteur d incertitude de 0? Il n existait aucun mécanisme capable de réaliser cette opération. Afin d isoler le facteur des différences d espèces, le rat par exemple, vous devez savoir ce qui se passe chez un rat, et les données sur ces rongeurs sont très nombreuses. Vous devez également savoir ce qui se produit chez un homme afin d effectuer la comparaison. C est à ce moment-là que la pharmacologie clinique et la thérapeutique entrent en scène. L industrie pharmaceutique possède d énmes bases de données qui peuvent nous fournir des renseignements sur d autres types de produits chimiques, dans le cadre de l évaluation des risques. Dans
8 le domaine de la toxicocinétique, de nombreux processus sont communs aux médicaments thérapeutiques et aux additifs alimentaires, polluants et pesticides. Slide FOLD UNCERTAINTY FACTOR INTER-SPECIES DIFFERENCES - FOLD TOXICO- DYNAMICS 0.4 (2.5) INTER-INDIVIDUAL DIFFERENCES - FOLD TOXICO- KINETICS 0.6 (4.0) TOXICO- DYNAMICS 0.5 (3.16) TOXICO- KINETICS 0.5 (3.16) En utilisant la base de données des produits pharmaceutiques, j ai donc subdivisé chacun des facteurs en une valeur adaptée à la toxicodynamique. Ces valeurs étaient la sensibilité inhérente à l gane cible et le facteur de cinétique (métabolisme et excrétion) crespondant aux différences d espèce. Un facteur de 4 est requis pour passer d un rat à un homme en ce qui concerne des processus physiologiques comme la circulation sanguine dans le foie et les reins. Le facteur humain a été subdivisé en deux facteurs de 3,16 égaux par un groupe de travail du PISC. Quel est l intérêt de cette subdivision? L avantage est que, si vous évaluez un produit complexe à l aide d un modèle PBPK de rats et que vous pouvez l extrapoler aux humains, vous pourrez als remplacer la valeur 4 par la donnée propre au produit chimique. Vous pouvez connaître la variabilité humaine dans le domaine de la cinétique, sans savoir véritablement son influence sur l effet, à l aide des doses marqueurs chez les humains. Ici ence, vous pourrez utiliser la donnée propre au produit chimique pour remplacer la valeur par défaut de 3,16. Par conséquent, ce processus permet à la 8 science d avoir une plus grande influence sur la modification du facteur d incertitude. Les valeurs générales par défaut, les quatre valeurs par défaut, nous ramènent au nombre 0 lsqu elles sont multipliées les unes avec les autres. Ce point est imptant car il n existe probablement qu une douzaine de produits dans le monde dont les données peuvent remplacer les valeurs par défaut. Les produits sur lesquels nous disposons de beaucoup de données ne sont pas si nombreux. Nous travaillons actuellement à un perfectionnement supplémentaire en utilisant des données humaines et animales, des données pharmaceutiques principalement, pour déterminer des valeurs par défaut d espèces et de catégies. En d autres termes, si la toxicité est produite par le rat et qu un produit est traité par les reins, quel facteur devonsnous utiliser pour les différences entre les espèces? Si celui-ci est géré dans le métabolisme du foie par P450, quel est le facteur à utiliser? Slide 19 Toxicokinetics Data-derived species + pathway categical defaults general default 4.0 Data-derived pathway related categical default general default 3.16 Toxicodynamics Data-derived process and species specific general default 2.5 Data-derived process related categical default general default 3.16 Interspecies Interindividual Si le processus est géré par le cytochrome P4502D6 par exemple, obtiendrons-nous des résultats satisfaisants avec un facteur 3,16 pour couvrir la variabilité humaine? Je pense que non. Un des aspects de l avenir sera la disponibilité d un nombre beaucoup plus imptant de données sur le métabolisme, car il est facile de mettre en place des systèmes de tests in
9 vitro. Les systèmes in vitro nous diront s il s agit du cytochrome P4502D6, en quels points nous rencontrons une grande variabilité ou s il est question d un autre isoenzyme avec une variabilité beaucoup plus faible. Il est possible que nous finissions par obtenir ces infmations. Cependant, si vous n isolez pas ces données, vous ne pouvez pas véritablement les utiliser de manière quantitative dans une évaluation des risques. Vous avez également la possibilité, une fois que vous avez isolé les facteurs d incertitude, de commencer à vous poser différents types de questions. Par exemple, vous pouvez vous demander quelle est la proption de la population que nous couvrons réellement avec notre facteur d incertitude de 3,16 pour la cinétique. La réponse est que la proption de population couverte dépend entièrement de la variabilité des estimations du paramètre. Slide 20 Analysis of the proption of a population covered by the default fact of 3.16 f either kinetics dynamics PROPORTION OF POPULATION sd = 30% of mean sd = 50% of mean sd = 80% of mean Default Fact PERCENTAGE OF MEAN PARAMETER ESTIMATE Par exemple, si l on utilise le domaine situé sous la courbe de durée de concentration plasmique comme mesure de la dose interne, le coefficient de variation de ce paramètre vous permettra de déterminer la proption de la population couverte avec un facteur de 3,16, en partant de la moyenne de la population. Slide 21 Analysis of Human Variability Toxicokinetics Toxicodynamics 60 Compounds 49 Effects Coefficient of variation Mean = 38% Minimum = 9% Maximum = 114% % Population covered Mean = 99.1% Minimum = 0.0% Maximum = 89.6% OVERALL % COVERED Mean = 99.98% Minimum = 0.00% Maximum = 98.64% Coefficient of variation Mean = 51% Minimum = 8% Maximum = 137% % Population covered Mean = 98.1% Minimum = 0.0% Maximum = 86.9% From Renwick and Lazarus (1998) Il y a deux ans, nous avions effectué une analyse, en utilisant des données pharmaceutiques, sur la variabilité de la toxicocinétique de 60 produits et sur celle de la toxicodynamique de 49 effets différents. La plupart des effets étaient pharmacologiques et, par conséquent, auraient pu entraîner des retombées médiatiques. Cette base de données n est pas idéale, mais c est la seule dont nous disposons. La dynamique présentait une variabilité légèrement supérieure à celle de la cinétique. Au moyen d un modèle de répartition, vous pouvez als déterminer la proption de la population couverte pour un facteur de cinétique de 3,16. Cette proption s est élevée en moyenne à 99,1 % pour les 60 produits différents. Le coefficient de variation de la dynamique était plus grand; la proption de la population couverte a donc été plus faible (98 %). Les personnes à risque étaient celles qui présentaient de ftes concentrations sanguines et une grande sensibilité. Le produit de ces deux catégies crespond au facteur. Si l on se base sur une population adulte en bonne santé, le résultat obtenu est excellent car couvrant 99,98 % de la population humaine pour un facteur de. Ence une fois, l analyse repose sur la modélisation des données, et le résultat dépend entièrement du modèle appliqué à la distribution de la population. Slide 22 9
10 Number not covered by fact (per million) % log-nmal % nmal 0 20% nmal 20% log-nmal Uncertainty fact certains cas, ces petites différences peuvent s avérer cruciales pour les décisions de gestion des risques. Slide 23 THRESHOLD EFFECTS NON - QUANTITATIVE NOAEL AND SAFETY FACTORS QUANTITATIVE NOAEL AND SAFETY FACTORS Ce slide montre le facteur d incertitude par rappt au nombre par million qui crespondrait à ce facteur, comparé à la moyenne de la population. Tout d abd, en comparant 20 et 60 % de variabilité, nous constatons que, évidemment, plus le coefficient de variation est élevé, plus vous aurez besoin d un facteur imptant pour couvrir, par exemple, 99,9 % de la population. Si le paramètre présente une fte variation, un facteur beaucoup plus élevé sera nécessaire pour atteindre les 99,9 %. Le résultat dépend également beaucoup du modèle choisi pour la distribution de la population. Si vous prenez une distribution lognmale, vous aboutirez à un pourcentage différent de celui obtenu avec une distribution nmale. Le modèle que vous choisissez autour de la moyenne n a aucune imptance. Mais plus vous vous éloignez de la moyenne, que ce soit en dessous de la courbe dose-effet (voir paragraphes précédents) ou avec la distribution de la population, plus le modèle influence le résultat de l évaluation des risques. Pour défendre cette analyse, je dois préciser que nous parlons ici de l écart entre des facteurs de 3,16 et de 2,5, et non de cinq dres de grandeur (voir précédemment). La différence est relativement faible, mais dépend toujours du modèle utilisé. Pour certains produits, ce type de différence peut véritablement influencer de manière décisive les décisions de gestion des risques. Dans INTAKE WITH NO APPRECIABLE EFFECTS eg ADI CONTROL USE LEVELS TO BELOW THE ADI DETERMINE THE PROPORTION (%) OF THE POPULATION NOT COVERED BY THE SAFETY FACTORS En ce qui concerne les effets de seuil, nous avons effectué, de manière classique, une évaluation non quantitative des risques. Cependant, nous pouvons, à partir de quelques hypothèses de modélisation, entreprendre une évaluation quantitative des risques en analysant les effets d un facteur d incertitude de 0 sur la variabilité humaine. Le point décisif a été, et restera sans doute pendant les dix prochaines années, d évaluer si la dose-effet présentait ou non un seuil. Les deux approches pourraient être harmonisées si l on abandonnait l hypothèse simpliste de l absence de seuil chez les produits génotoxiques. Je pense que cette position est de moins en moins défendable sur le plan scientifique. Pour les effets sans seuil, vous pouvez entreprendre une extrapolation quantitative de faible dose ou «aussi faible que raisonnablement faisable».
11 Slide 24 Conclusions A MAJOR DETERMINANT OF THE STRATEGY IS THE PRESENCE OR ABSENCE OF A THRESHOLD NON-THRESHOLD TOXICITY IS BY QUANTITATIVE LOW EXTRAPOLATION OR BY ALARP THRESHOLD EFFECTS ARE ASSESSED TO DETERMINE A TOLERABLE OR ACCEPTABLE INTAKE FOR HUMANS THE SCIENTIFIC BASIS OF IS UNDER CONSTANT REVIEW AND IMPROVEMENT TO ALLOW QUANTITATIVE SCIENTIFIC DATA TO HAVE A GREATER IMPACT ON THE FINAL OUTCOME Vous pouvez donc réaliser des évaluations, quantitatives ou non, pour les effets sans seuil. De même, en ce qui concerne les effets avec seuil, l approche par défaut permet d obtenir une estimation non quantitative de la dose journalière admissible. Cependant, nous pouvons également effectuer une distribution probabiliste pour quantifier le nombre d individus susceptibles d être menacés. Je voudrais maintenant reprendre les paroles finales du professeur Bridges. Cette science est en évolution. Ses bases sont constamment révisées et, je l espère, améliées, ce qui permettra d enrichir l évaluation finale des risques avec des données scientifiques de plus en plus nombreuses. Je vous remercie de votre attention. 11
toxicologiques de référence : méthodes d élaboration
Valeurs toxicologiques de référence : méthodes d élaboration Nathalie Bonvallot, Frédéric Dor Institut de Veille Sanitaire Département Santé Environnement Unité Evaluation des Risques Sanitaires Les auteurs
Plus en détail2.0 Interprétation des cotes d évaluation des risques relatifs aux produits
2.0 Interprétation des cotes d évaluation des risques relatifs aux produits L interprétation des cotes attribuées dans le cadre des évaluations des risques relatifs aux produits décrite plus loin repose
Plus en détaildans les médicamentsm
Les impuretés s génotoxiquesg dans les médicamentsm D. Marzin Institut Pasteur de Lille Université lille2 Société Française de Toxicologie 25-26 0ctobre 2007 Le guideline L affaire Viracept (mésylate de
Plus en détailExemple PLS avec SAS
Exemple PLS avec SAS This example, from Umetrics (1995), demonstrates different ways to examine a PLS model. The data come from the field of drug discovery. New drugs are developed from chemicals that
Plus en détailItem 169 : Évaluation thérapeutique et niveau de preuve
Item 169 : Évaluation thérapeutique et niveau de preuve COFER, Collège Français des Enseignants en Rhumatologie Date de création du document 2010-2011 Table des matières ENC :...3 SPECIFIQUE :...3 I Différentes
Plus en détailANALYSE QUANTITATIVE DE RISQUE MICROBIOLOGIQUE EN ALIMENTATION
ANALYSE QUANTITATIVE DE RISQUE MICROBIOLOGIQUE EN ALIMENTATION QUAND LE GESTIONNAIRE DE LA SECURITE ALIMENTAIRE A-T-IL BESOIN D UTILISER UNE APPROCHE ANALYSE DE RISQUE? En concertation avec le groupe de
Plus en détailÉvaluation des risques sanitaires
Juin 2004 à avril 2007 Tome I Évaluation des risques sanitaires liés aux situations de dépassement des limites et références de qualité des eaux destinées à la consommation humaine Évaluation des risques
Plus en détailFace Recognition Performance: Man vs. Machine
1 Face Recognition Performance: Man vs. Machine Andy Adler Systems and Computer Engineering Carleton University, Ottawa, Canada Are these the same person? 2 3 Same person? Yes I have just demonstrated
Plus en détailRISK-BASED TRANSPORTATION PLANNING PRACTICE: OVERALL METIIODOLOGY AND A CASE EXAMPLE"' RESUME
RISK-BASED TRANSPORTATION PLANNING PRACTICE: OVERALL METIIODOLOGY AND A CASE EXAMPLE"' ERTUGRULALP BOVAR-CONCORD Etwiromnental, 2 Tippet Rd. Downsviel+) ON M3H 2V2 ABSTRACT We are faced with various types
Plus en détailIPCS INTERNATIONAL PROGRAMME ON CHEMICAL SAFETY
IPCS INTERNATIONAL PROGRAMME ON CHEMICAL SAFETY ILO UNEP Environmental Health Criteria 240 Principles and Methods for the Risk Assessment of Chemicals in Food Résumé (FRENCH SUMMARY) A joint publication
Plus en détailTerminologie en matière d'analyse des dangers et des risques selon le Codex alimentarius
PB 05 - I 01 - REV 0 2005 30 Terminologie en matière d'analyse des dangers et des risques selon le Codex alimentarius Rédigé par: Le Comité scientifique et le Secrétariat scientifique de l AFSCA Pour le
Plus en détailArchived Content. Contenu archivé
ARCHIVED - Archiving Content ARCHIVÉE - Contenu archivé Archived Content Contenu archivé Information identified as archived is provided for reference, research or recordkeeping purposes. It is not subject
Plus en détailEssais cliniques de phase 0 : état de la littérature 2006-2009
17 èmes Journées des Statisticiens des Centres de Lutte contre le Cancer 4 ème Conférence Francophone d Epidémiologie Clinique Essais cliniques de phase 0 : état de la littérature 2006-2009 Q Picat, N
Plus en détailD039942/02 P A R L E G O U V E R N E M E N T, À L A S S E M B L É E N A T I O N A L E E T A U S É N A T.
D039942/02 ASSEMBLÉE NATIONALE QUATORZIEME LÉGISLATURE SÉNAT SESSION EXTRAORDINAIRE DE 2014-2015 Reçu à la Présidence de l Assemblée nationale le 23 juillet 2015 Enregistré à la Présidence du Sénat le
Plus en détailComprendre l impact de l utilisation des réseaux sociaux en entreprise SYNTHESE DES RESULTATS : EUROPE ET FRANCE
Comprendre l impact de l utilisation des réseaux sociaux en entreprise SYNTHESE DES RESULTATS : EUROPE ET FRANCE 1 Objectifs de l étude Comprendre l impact des réseaux sociaux externes ( Facebook, LinkedIn,
Plus en détailGrandes tendances et leurs impacts sur l acquisition de produits et services TI.
Grandes tendances et leurs impacts sur l acquisition de produits et services TI. François Banville Partenaire exécutif chez Gartner Gartner is a registered trademark of Gartner, Inc. or its affiliates.
Plus en détailIncertitude et variabilité : la nécessité de les intégrer dans les modèles
Incertitude et variabilité : la nécessité de les intégrer dans les modèles M. L. Delignette-Muller Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive VetAgro Sup - Université de Lyon - CNRS UMR 5558 24 novembre
Plus en détailLa physique médicale au service du patient: le rôle de l agence internationale de l énergie atomique
La physique médicale au service du patient: le rôle de l agence internationale de l énergie atomique Ahmed Meghzifene Chef de la Section Dosimétrie et Physique Médicale, Division de la Santé Humaine, Dept
Plus en détailL analyse de risque des ESP dans les études d ingénierie d unités industrielles «Pétrole & Gaz».
L analyse de risque des ESP dans les études d ingénierie d unités industrielles «Pétrole & Gaz». Bruno LEQUIME, Département HSE Etudes. Sommaire I. Introduction la DESP et le contexte international. II.
Plus en détailM.Benmimoun MD,MBA Medical Operations Director
M.Benmimoun MD,MBA Medical Operations Director Vos Responsabilités en Matière de Pharmacovigilance Notification Spontanée d'événements Indésirables Formation 2 Notification Spontanée d Événement Indésirable
Plus en détailDiscours de Eric Lemieux Sommet Aéro Financement Palais des congrès, 4 décembre 2013
Discours de Eric Lemieux Sommet Aéro Financement Palais des congrès, 4 décembre 2013 Bonjour Mesdames et Messieurs, Je suis très heureux d être avec vous aujourd hui pour ce Sommet AéroFinancement organisé
Plus en détailStéphane Lefebvre. CAE s Chief Financial Officer. CAE announces Government of Canada participation in Project Innovate.
Stéphane Lefebvre CAE s Chief Financial Officer CAE announces Government of Canada participation in Project Innovate Montreal, Canada, February 27, 2014 Monsieur le ministre Lebel, Mesdames et messieurs,
Plus en détailAVIS 1 / 7. Afssa Saisine n 2009-SA-0153. Maisons-Alfort, le 30 octobre 2009
Maisons-Alfort, le 30 octobre 2009 AVIS LE DIRECTEUR GÉNÉRAL de l Agence française de sécurité sanitaire des aliments sur un projet d arrêté relatif à l emploi de la taurine et de D-glucurono-gamma-lactone
Plus en détailNouvelle approche de validation Novo Nordisk
44 ème Congrès International SFSTP 6 et 7 juin 2012 LA CONNAISSANCE SCIENTIFIQUE AU SERVICE DE LA QUALITE PRODUIT Apports du «Quality by Design» et retours d expd expériences Nouvelle approche de validation
Plus en détailSOCLE COMMUN - La Compétence 3 Les principaux éléments de mathématiques et la culture scientifique et technologique
SOCLE COMMUN - La Compétence 3 Les principaux éléments de mathématiques et la culture scientifique et technologique DOMAINE P3.C3.D1. Pratiquer une démarche scientifique et technologique, résoudre des
Plus en détailValeurs limites d exposition aux postes de travail en Suisse
Version janvier 2013 Factsheet Valeurs limites d exposition aux postes de travail en Suisse Dr Michael Koller, Dr Claudia Pletscher, Dr Marcel Jost 1. Introduction Les valeurs limites d exposition servent
Plus en détailLes nouveaux concepts de gestion de la qualité pharmaceutique ICH Q8, Q9 et Q10
Les nouveaux concepts de gestion de la qualité pharmaceutique ICH Q8, Q9 et Q10 Aspects théoriques des nouveaux concepts de gestion de la qualité ICH Q8 Q9 et Q10 : vers un référentiel universel Yves Roché
Plus en détailMonitor LRD. Table des matières
Folio :1/6 Table des matières 1.Installation du logiciel... 3 2.Utilisation du logiciel... 3 2.1.Description de la fenêtre de commande... 3 2.1.1.Réglage des paramètres de communication... 4 2.1.2.Boutons
Plus en détailJudge Group: P Title: Quel est meilleur: le compost ou le fertilisant chimique? Student(s): Emma O'Shea Grade: 6
Project No.1114 Title: Quel est meilleur: le compost ou le fertilisant chimique? Level: Student(s): Emma O'Shea Grade: 6 This progect compares the results of compost, chemical fertilizer and normal earth
Plus en détailFOURTH SESSION : "MRP & CRP"
FOURTH SESSION : "MRP & CRP" Objectifs : Etre capable d analyser un plan directeur de fabrication (MPS). Pour cela il faut pouvoir : - exploser le plan en termes des différents composants, - Comprendre
Plus en détailStakeholder Feedback Form January 2013 Recirculation
071 Stakeholder Feedback Fm January 2013 Recirculation A. How to Submit Your Comments 1. 2. 3. EMAIL: submissions@collegeofpsychotherapists.on.ca OR FAX: (416) 874-4079 OR MAIL: Consultations Transitional
Plus en détailCOMMENTAiRES/ DECISIONS
Plate-forme d'échanges affichage environnemental des PGC Date : 2009-12-21 Assistante: Lydia GIPTEAU Ligne directe : + 33 (0)1 41 62 84 20 Lydia.gipteau@afnor.org GT Méthodologie Numéro du document: N
Plus en détailINSTITUT MARITIME DE PREVENTION. For improvement in health and security at work. Created in 1992 Under the aegis of State and the ENIM
INSTITUT MARITIME DE PREVENTION For improvement in health and security at work Created in 1992 Under the aegis of State and the ENIM Maritime fishing Shellfish-farming Sea transport 2005 Le pilier social
Plus en détailLa Gestion des Données Cliniques
La Gestion des Données Cliniques Khaled Mostaguir, Ph.D, khaled.mostaguir@hcuge.ch Centre de Recherche Clinique HUG http://crc.hug-ge.ch/ La gestion des données clinique Le gestion des données au sein
Plus en détailCONCLUSION. 31 mars 2015 Laurène Chochois Helpdesk REACH&CLP Luxembourg
CONCLUSION 31 mars 2015 Laurène Chochois Helpdesk REACH&CLP Luxembourg REACH ET CLP Informations complémentaires (1/5) European chemicals agency : http://echa.europa.eu/ Guide d application : http://guidance.echa.europa.eu/
Plus en détailCALCUL DE LA CONTRIBUTION - FONDS VERT Budget 2008/2009
Société en commandite Gaz Métro CALCUL DE LA CONTRIBUTION - FONDS VERT Budget 2008/2009 Taux de la contribution au Fonds vert au 1 er janvier 2009 Description Volume Coûts Taux 10³m³ 000 $ /m³ (1) (2)
Plus en détailSÉCURITÉ DES APPLICATIONS WEB LA SOLUTION D ANALYSE IDÉALE POUR LES APPLICATIONS WEB
SWAT BROCHURE SÉCURITÉ DES APPLICATIONS WEB La sécurité des applications Web s est avérée être un énorme défi pour les entreprises ces dernières années, très peu de solutions appropriées étant disponibles
Plus en détailPractice Direction. Class Proceedings
Effective Date: 2010/07/01 Number: PD - 5 Title: Practice Direction Class Proceedings Summary: This Practice Direction describes the procedure for requesting the assignment of a judge in a proceeding under
Plus en détailQUEL AVENIR POUR LA PHARMACIE HOSPITALIERE EN SUISSE?
QUEL AVENIR POUR LA PHARMACIE HOSPITALIERE EN SUISSE? Regard critique sur nos filières de formation Symposium GSASA, Berne, 12 mai 2009 André Pannatier 1 PLAN 1. Les filières de formation de base et postdiplôme
Plus en détailApplication Form/ Formulaire de demande
Application Form/ Formulaire de demande Ecosystem Approaches to Health: Summer Workshop and Field school Approches écosystémiques de la santé: Atelier intensif et stage d été Please submit your application
Plus en détailScénarios économiques en assurance
Motivation et plan du cours Galea & Associés ISFA - Université Lyon 1 ptherond@galea-associes.eu pierre@therond.fr 18 octobre 2013 Motivation Les nouveaux référentiels prudentiel et d'information nancière
Plus en détailAUDIT COMMITTEE: TERMS OF REFERENCE
AUDIT COMMITTEE: TERMS OF REFERENCE PURPOSE The Audit Committee (the Committee), assists the Board of Trustees to fulfill its oversight responsibilities to the Crown, as shareholder, for the following
Plus en détailCONFERENCE PALISADE. Optimisation robuste d un plan d expériences par simulation Monte-Carlo Concepts de «Design Space» et de «Quality by Design»
CONFERENCE PALISADE Optimisation robuste d un plan d expériences par simulation Monte-Carlo Concepts de «Design Space» et de «Quality by Design» 1 SIGMA PLUS Logiciels, Formations et Etudes Statistiques
Plus en détailEU- Luxemburg- WHO Universal Health Coverage Partnership:
EU- Luxemburg- WHO Universal Health Coverage Partnership: Supporting policy dialogue on national health policies, strategies and plans and universal coverage Year 2 Report Jan. 2013 - - Dec. 2013 [Version
Plus en détailCEST POUR MIEUX PLACER MES PDF
CEST POUR MIEUX PLACER MES PDF ==> Download: CEST POUR MIEUX PLACER MES PDF CEST POUR MIEUX PLACER MES PDF - Are you searching for Cest Pour Mieux Placer Mes Books? Now, you will be happy that at this
Plus en détailRailway Operating Certificate Regulations. Règlement sur les certificats d exploitation de chemin de fer CODIFICATION CONSOLIDATION
CANADA CONSOLIDATION CODIFICATION Railway Operating Certificate Regulations Règlement sur les certificats d exploitation de chemin de fer SOR/2014-258 DORS/2014-258 Current to September 10, 2015 À jour
Plus en détailLe No.1 de l économie d énergie pour patinoires.
Le No.1 de l économie d énergie pour patinoires. Partner of REALice system Economie d énergie et une meilleure qualité de glace La 2ème génération améliorée du système REALice bien connu, est livré en
Plus en détailOPTIMISATION DE LA MAINTENANCE DES EQUIPEMENTS DE MANUTENTION DU TERMINAL A CONTENEURS DE BEJAIA (BMT)
OPTIMISATION DE LA MAINTENANCE DES EQUIPEMENTS DE MANUTENTION DU TERMINAL A CONTENEURS DE BEJAIA (BMT) LAGGOUNE Radouane 1 et HADDAD Cherifa 2 1,2: Dépt. de G. Mécanique, université de Bejaia, Targa-Ouzemour
Plus en détailMaster UP 6. Mention Santé Publique et Management de la Santé. Spécialité Pharmacologie Clinique. Construire une carrière dans l industrie
Master UP 6 Mention Santé Publique et Management de la Santé Spécialité Pharmacologie Clinique Construire une carrière dans l industrie pharmaceutique Alain Leclerc, CTPartners 3 mars 2009 Your Executive
Plus en détailL ABC de l acquisition de petites entreprises
L ABC de l acquisition de petites entreprises Bienvenue Séries d acquisition de petites entreprises Comment aborder le sujet. Comment vendre aux petites entreprises. Accroître la connaissance des produits
Plus en détailAtelier sur l évaluation des risques et la salubrité de l environnement des enfants en Amérique du Nord Février 2003. Document de référence
Commission de coopération environnementale de l Amérique du Nord Groupe de travail technique sur les pesticides créé en vertu de l ALÉNA Atelier sur l évaluation des risques et la salubrité de l environnement
Plus en détailLe but de la radioprotection est d empêcher ou de réduire les LES PRINCIPES DE LA RADIOPROTECTION
LES PRINCIPES DE LA RADIOPROTECTION TOUT PUBLIC 1. Source de rayonnements ionisants 2. Les différents rayonnements ionisants et leur capacité à traverser le corps humain 3. Ecran de protection absorbant
Plus en détailTerminologie 101. Terminology:
Terminologie 101 Terminology: (a) Please use the Glossary of Risk Terms prepared by ISSMGE Technical Committee TC32, an excerpt of which is attached in Appendix A. (b) Use terms describing the features
Plus en détailPrésentation par François Keller Fondateur et président de l Institut suisse de brainworking et M. Enga Luye, CEO Belair Biotech
Présentation par François Keller Fondateur et président de l Institut suisse de brainworking et M. Enga Luye, CEO Belair Biotech Le dispositif L Institut suisse de brainworking (ISB) est une association
Plus en détailPopulation responses to environmental forcing : approaches to model and monitor habitat characteristics
Approche systémique des pêches Boulogne-sur sur-mer 2008 Population responses to environmental forcing : approaches to model and monitor habitat characteristics Pierre Petitgas (1), M. Huret (1), B. Planque
Plus en détailMELTING POTES, LA SECTION INTERNATIONALE DU BELLASSO (Association étudiante de lʼensaparis-belleville) PRESENTE :
MELTING POTES, LA SECTION INTERNATIONALE DU BELLASSO (Association étudiante de lʼensaparis-belleville) PRESENTE : Housing system est un service gratuit, qui vous propose de vous mettre en relation avec
Plus en détailSCHOLARSHIP ANSTO FRENCH EMBASSY (SAFE) PROGRAM 2015-2 APPLICATION FORM
SCHOLARSHIP ANSTO FRENCH EMBASSY (SAFE) PROGRAM 2015-2 APPLICATION FORM APPLICATION FORM / FORMULAIRE DE CANDIDATURE Note: If there is insufficient space to answer a question, please attach additional
Plus en détailLa méthode de régression par discontinuité et l évaluation des politiques de l emploi
La méthode de régression par discontinuité et l évaluation des politiques de l emploi Thomas Lemieux University of British Columbia Le 24 novembre 2009 Plan de la présentation La méthode de régression
Plus en détailEvaluation et gestion du risque des champs radiofréquences: Une perspective de l'oms
Evaluation et gestion du risque des champs radiofréquences: Une perspective de l'oms Dr E. van Deventer HSE/PHE/IHE 239 Le Projet International EMF Etabli en 1996 Coordonné au siège de l'oms Un effort
Plus en détailEssais précoces non comparatifs : principes et calcul du nombre de sujets nécessaire
Essais précoces non comparatifs : principes et calcul du nombre de sujets nécessaire Sylvie CHABAUD Direction de la Recherche Clinique et de l Innovation : Centre Léon Bérard - Lyon Unité de Biostatistique
Plus en détailInstructions Mozilla Thunderbird Page 1
Instructions Mozilla Thunderbird Page 1 Instructions Mozilla Thunderbird Ce manuel est écrit pour les utilisateurs qui font déjà configurer un compte de courrier électronique dans Mozilla Thunderbird et
Plus en détailDIAPOSITIVE 1 Cette présentation a trait à la réglementation sur les thérapies cellulaires.
Produits de thérapie cellulaire DIAPOSITIVE 1 Cette présentation a trait à la réglementation sur les thérapies cellulaires. DIAPOSITIVE 2 La fabrication des thérapies cellulaires est examinée par la Division
Plus en détailCLIQUEZ ET MODIFIEZ LE TITRE
IUFRO International Congress, Nice 2015 Global challenges of air pollution and climate change to the public forest management in France Cliquez pour modifier le style des sous-titres du masque Manuel Nicolas
Plus en détailAMENDMENT TO BILL 32 AMENDEMENT AU PROJET DE LOI 32
THAT the proposed clause 6(1), as set out in Clause 6(1) of the Bill, be replaced with the following: Trustee to respond promptly 6(1) A trustee shall respond to a request as promptly as required in the
Plus en détailConsultants en coûts - Cost Consultants
Respecter l échéancier et le budget est-ce possible? On time, on budget is it possible? May, 2010 Consultants en coûts - Cost Consultants Boulletin/Newsletter Volume 8 Mai ( May),2010 1 866 694 6494 info@emangepro.com
Plus en détailMODERN LANGUAGES DEPARTMENT
MODERN LANGUAGES DEPARTMENT Common Assessment Task 3 YEAR 9 Je m appelle Ma classe Mark 20 10 19 22 16 13 Total Effort Instructions For this extended piece of homework, you are going to learn and write
Plus en détailRountable conference on the revision of meat inspection Presentation of the outcome of the Lyon conference
Rountable conference on the revision of meat inspection Presentation of the outcome of the Lyon conference Brussels 18 May 2010- Dr Pascale GILLI-DUNOYER General Directorate for Food Ministry of Food,
Plus en détailPrise de position sur les biosimilaires. Résumé
Prise de position sur les biosimilaires Résumé Les médicaments biotechnologiques, appelés également biomédicaments, occupent une place importante dans le traitement de maladies comme le cancer, la polyarthrite
Plus en détailNatixis Asset Management Response to the European Commission Green Paper on shadow banking
European Commission DG MARKT Unit 02 Rue de Spa, 2 1049 Brussels Belgium markt-consultation-shadow-banking@ec.europa.eu 14 th June 2012 Natixis Asset Management Response to the European Commission Green
Plus en détailOUVRIR UN COMPTE CLIENT PRIVÉ
OUVRIR UN COMPTE CLIENT PRIVÉ LISTE DE VERIFICATION Pour éviter tous retards dans le traitement de votre application pour l ouverture d un compte avec Oxford Markets ( OM, l Entreprise ) Veuillez suivre
Plus en détailNORME INTERNATIONALE INTERNATIONAL STANDARD. Dispositifs à semiconducteurs Dispositifs discrets. Semiconductor devices Discrete devices
NORME INTERNATIONALE INTERNATIONAL STANDARD CEI IEC 747-6-3 QC 750113 Première édition First edition 1993-11 Dispositifs à semiconducteurs Dispositifs discrets Partie 6: Thyristors Section trois Spécification
Plus en détailPIB : Définition : mesure de l activité économique réalisée à l échelle d une nation sur une période donnée.
PIB : Définition : mesure de l activité économique réalisée à l échelle d une nation sur une période donnée. Il y a trois approches possibles du produit intérieur brut : Optique de la production Optique
Plus en détailLife Companies Borrowing Regulations. Règlement sur les emprunts des sociétés d assurance-vie CONSOLIDATION CODIFICATION
CANADA CONSOLIDATION CODIFICATION Life Companies Borrowing Regulations Règlement sur les emprunts des sociétés d assurance-vie SOR/92-277 DORS/92-277 Current to August 4, 2015 À jour au 4 août 2015 Published
Plus en détailBNP Paribas Personal Finance
BNP Paribas Personal Finance Financially fragile loan holder prevention program CUSTOMERS IN DIFFICULTY: QUICKER IDENTIFICATION MEANS BETTER SUPPORT Brussels, December 12th 2014 Why BNPP PF has developed
Plus en détailProposition de labellisation d un projet de thèse pour une Allocation de Recherche 2013. (5 pages maximum)
(Effacer ci-dessous les financements qui ne vous concernent pas) ABIES Proposition de labellisation d un projet de thèse pour une Allocation de Recherche 2013 (5 pages maximum) 1. Titre de la thèse Evaluation
Plus en détailJournées d études IARD de l Institut des Actuaires Risques de souscription / provisionnement
www.pwc.com Journées d études IARD de l Institut des Actuaires Risques de souscription / provisionnement Reims 31 mars 2011 Agenda Section Description 1 Une compagnie d assurance peut-elle faire faillite?
Plus en détailVisualisation et Analyse de Risque Dynamique pour la Cyber-Défense
Visualisation et Analyse de Risque Dynamique pour la Cyber-Défense symposium SSTIC 09/06/2010 Philippe Lagadec NATO C3 Agency CAT2 Cyber Defence and Assured Information Sharing Au menu Cyber-Défense Visualisation
Plus en détailProjet ARMED Assessment and Risk Management of MEdical Devices in plasticized polyvinylchloride
Projet ARMED Assessment and Risk Management of MEdical Devices in plasticized polyvinylchloride Evaluation et Gestion des risques liés aux Dispositifs Médicaux en polychlorure de vinyle Plastifié V. Sautou,
Plus en détailRULE 5 - SERVICE OF DOCUMENTS RÈGLE 5 SIGNIFICATION DE DOCUMENTS. Rule 5 / Règle 5
RULE 5 - SERVICE OF DOCUMENTS General Rules for Manner of Service Notices of Application and Other Documents 5.01 (1) A notice of application or other document may be served personally, or by an alternative
Plus en détailNouveaux Anticoagulants. Dr JF Lambert Service d hématologie CHUV
Nouveaux Anticoagulants Dr JF Lambert Service d hématologie CHUV Plan Petit rappel d hémostase Anticoagulant oraux classiques Les nouveaux anticoagulants (NAC) Dosage? Comment passer de l'un à l'autre
Plus en détailPVCHECK Rel. 2.02 09/11/12
Metel: HV000PVC Pag 1 of 5 Multifunction instrument for safety, functionality and performance verifications on a PV plant The multifunction instrument PVCHECK performs prompt and safe electrical checks
Plus en détailIngénieur c est bon pour la Santé? 10 ans de X-Biotech FM, 17 mars 2014
Ingénieur c est bon pour la Santé? 10 ans de X-Biotech FM, 17 mars 2014 biomérieux 50 ans. Pure player de diagnostic in vitro (#1 en microbiologie clinique, #1 en contrôle industriel). > 8 000 personnes
Plus en détailEnglish Q&A #1 Braille Services Requirement PPTC 144918. Q1. Would you like our proposal to be shipped or do you prefer an electronic submission?
English Q&A #1 Braille Services Requirement PPTC 144918 Q1. Would you like our proposal to be shipped or do you prefer an electronic submission? A1. Passport Canada requests that bidders provide their
Plus en détailFICHE 1 Fiche à destination des enseignants
FICHE 1 Fiche à destination des enseignants 1S 8 (b) Un entretien d embauche autour de l eau de Dakin Type d'activité Activité expérimentale avec démarche d investigation Dans cette version, l élève est
Plus en détailNombres, mesures et incertitudes en sciences physiques et chimiques. Groupe des Sciences physiques et chimiques de l IGEN
Nombres, mesures et incertitudes en sciences physiques et chimiques. Groupe des Sciences physiques et chimiques de l IGEN Table des matières. Introduction....3 Mesures et incertitudes en sciences physiques
Plus en détailAVIS. de l'agence nationale de sécurité sanitaire de l alimentation, de l environnement et du travail
Le Directeur général Maisons-Alfort, le 1 er avril 2014 AVIS de l'agence nationale de sécurité sanitaire de l alimentation, de l environnement et du travail relatif à la demande d autorisation de mise
Plus en détailIntroduction à l approche bootstrap
Introduction à l approche bootstrap Irène Buvat U494 INSERM buvat@imedjussieufr 25 septembre 2000 Introduction à l approche bootstrap - Irène Buvat - 21/9/00-1 Plan du cours Qu est-ce que le bootstrap?
Plus en détailPolitique et Standards Santé, Sécurité et Environnement
Politique et Standards Santé, Sécurité et Environnement Depuis la création de Syngenta en 2000, nous avons accordé la plus haute importance à la santé, à la sécurité et à l environnement (SSE) ainsi qu
Plus en détailSuivi Biologique des Nouveaux Anticoagulants
Suivi Biologique des Nouveaux Anticoagulants M.M. Samama, M-H. Horellou, C. Flaujac, J. Conard Groupe Hémostase-Thrombose Hôtel-Dieu L. Le Flem, C. Guinet, F. Depasse Biomnis - Ivry sur Seine TFPI TFPI
Plus en détailInterest Rate for Customs Purposes Regulations. Règlement sur le taux d intérêt aux fins des douanes CONSOLIDATION CODIFICATION
CANADA CONSOLIDATION CODIFICATION Interest Rate for Customs Purposes Regulations Règlement sur le taux d intérêt aux fins des douanes SOR/86-1121 DORS/86-1121 Current to August 4, 2015 À jour au 4 août
Plus en détailCheque Holding Policy Disclosure (Banks) Regulations. Règlement sur la communication de la politique de retenue de chèques (banques) CONSOLIDATION
CANADA CONSOLIDATION CODIFICATION Cheque Holding Policy Disclosure (Banks) Regulations Règlement sur la communication de la politique de retenue de chèques (banques) SOR/2002-39 DORS/2002-39 Current to
Plus en détailRevision of hen1317-5: Technical improvements
Revision of hen1317-5: Technical improvements Luca Felappi Franz M. Müller Project Leader Road Safety Consultant AC&CS-CRM Group GDTech S.A., Liège Science Park, rue des Chasseurs-Ardennais, 7, B-4031
Plus en détailPANDORA database: a compilation of indoor air pollutant emissions
PANDORA database: a compilation of indoor air pollutant emissions Marc O. Abadie and Patrice Blondeau LEPTIAB University of La Rochelle, France Corresponding email: mabadie@univ-lr.fr 1 Scope Context Modeling
Plus en détailL ESPACE À TRAVERS LE REGARD DES FEMMES. European Economic and Social Committee Comité économique et social européen
L ESPACE À TRAVERS LE REGARD DES FEMMES 13 European Economic and Social Committee Comité économique et social européen 13 This publication is part of a series of catalogues published in the context of
Plus en détailI. COORDONNÉES PERSONNELLES / PERSONAL DATA
DOSSIER DE CANDIDATUREAPPLICATION FORM 2012 Please tick the admission session of your choice FévrierFebruary SeptembreSeptember MASTER OF ART (Mention the subject) MASTER OF SCIENCE (Mention the subject)
Plus en détailFaits saillants et survol des résultats du sondage
NORMES PROFESSIONNELLES NATIONALES pour les gestionnaires de ressources bénévoles Préparer les prochaines étapes Résultats du sondage d'octobre 2012 Merci aux membres qui ont pris le temps de répondre
Plus en détailNOM ENTREPRISE. Document : Plan Qualité Spécifique du Projet / Project Specific Quality Plan
Document : Plan Qualité Spécifique du Projet Project Specific Quality Plan Référence Reference : QP-3130-Rev 01 Date Date : 12022008 Nombre de Pages Number of Pages : 6 Projet Project : JR 100 Rédacteur
Plus en détailGestion des prestations Volontaire
Gestion des prestations Volontaire Qu estce que l Income Management (Gestion des prestations)? La gestion des prestations est un moyen de vous aider à gérer votre argent pour couvrir vos nécessités et
Plus en détailImproving the breakdown of the Central Credit Register data by category of enterprises
Improving the breakdown of the Central Credit Register data by category of enterprises Workshop on Integrated management of micro-databases Deepening business intelligence within central banks statistical
Plus en détail