Statistiques appliquées aux études médicamenteuses cliniques. Pierre BOUTOUYRIE Pharmacologie HEGP

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1 Statistiques appliquées aux études médicamenteuses cliniques Pierre BOUTOUYRIE Pharmacologie HEGP

2 Grands principes méthodologiques Tout dépend de la formulation de la question scientifique Exemple : on veut comparer l efficacité de deux médicaments dans l hypertension artérielle Premier médicament : IEC Deuxième médicament : Bêtabloquant vasodilatateur Comment définit on l efficacité? Pourcentage de patients normalisés (<140 et <90 mmhg) Baisse de la PA dans les deux groupes Atteinte des organes cibles Fréquence des événements cardiovasculaires

3 Pari statistique Beaucoup de choses sont basées sur le pari statistique au sens de Fisher Hypothèse nulle : il n y a pas de différence entre les deux groupes Pari : quelle est la probabilité de se tromper? Risque alpha (première espèce) : par convention 5% (p<0.05) Deuxième pari : quel est la probabilité de ne pas voir une différence qui existe pourtant? Risque beta (deuxième espèce) puissance statistique =1-β L immense majorité des tests statistiques sont interchangeables (chi-², T-tests, ANOVA, corrélations) Même modèle de base, le GLM (General Linar Model) Seule la congruence de plusieurs approches est rassurante

4 Heureusement, tout ne se limite pas au pari statistique Le seuil de signification est arbitraire Probabilité d erreur+++ en aucun cas Sens physiologique statistique Importance du résultat : une différence minime peut être statistiquement significative Les statistiques sont des outils d investigation Les statistiques multivariées permettent de prendre en compte des paramètres confondants multiples Les statistiques sont des outils de prédiction Contrôle qualité Modélisation des nouvelles expériences Aide àla décision

5 Prérequis : tout se joue dans la conception de l étude Rationnel Définir les objectifs scientifiques précisément Définir le schéma expérimental Définir LE critère principal de jugement Correctement dimensionner l étude Définir les critères secondaires de jugement Ecrire le plan d analyse statistique Dessiner la figure de l article Schéma d étude Randomisation Doit assurer la comparabilité des groupes Stratification Groupes parallèles Insu Plus facile à manier que les plans plus complexes Double insu toujours préférable Insu dans l évaluation du critère de jugement

6 Celimene study a randomized double blind parallel group study M0 M5 M9 30 days single blind placebo run-in Comparabilité des groupes Pression artérielle Epaisseur artérielle Effet Traitement M0 M1 M2 M3 Effet TEMPS M5 M7 M9 Randomization Celiprolol 200 mg 400 mg 600 mg or Enalapril 10 mg 20 mg 40 mg + HCTZ 12.5 mg 25 mg If DBP>90 mmhg

7 Comparabilité des groupes Variables qualitatives Exemple : sexe Question posée : est ce que la proportion de femmes et d hommes est identique dans les deux groupes enalapril et celiprolol? Présentation des données En vue de l analyse Tableau de résultat Test proposé : chi-² P=0.07 Id Sexe Tt Tart.em F Ena Pion.zig H Celi H F Ena Celi 32 15

8 Comparabilité des groupes Variable quantitative Exemple : âge Test proposé : comparaison de deux moyennes Normalité des données : non normale pour énalapril Test T de Student : p=0.87 Wilcoxon Rank test : p=0.59 N Mean±SD Celi ±9.3 Ena ±14.9

9 Est-ce une non normalité? Age celi Tt ena mull.jac.02-09

10 Toujours regarder graphiquement les données individuelles avant de faire le moindre test

11 Comparabilité des groupes après correction de la valeur abbérente Variable quantitative Exemple : âge Test proposé : comparaison de deux moyennes Normalité des données : normale pour les 2 groupes Paramétrique : Test T de Student : p=0.64 Non paramétrique : Wilcoxon Rank test : p=0.58 N Mean±SD Celi ±9.3 Ena ±9.4

12 Effet des traitements sur la pression artérielle Pour simplifier, je néglige la période M5

13 Pourcentage de patients normalisés à M9 (<140 et <90 mmhg) Variables qualitatives Contrôlés oui/non Test proposé Comparaison de deux proportions Chi-2 P= Non Oui Celi Ena Non Oui Celi 77% 23% Ena 46% 54% Doit on conclure à la supériorité de l énalapril?

14 Valeurs de pression artérielle à M9 Variables quantitatives Test proposé Paramétrique : Test T de Student si distribution normale Non paramétrique : Wilcoxon Rank test si distribution non normale Distribution non normale Wilcoxon Rank test p=0,006 PAS N celi Mean±SD Celi ±19 Ena ±19 EL G.AHM/15-5 MOKR.HAL/24-12 Tt ena MIRA.REM/13-11 ZORO.MAR/2-2 LEBR.CEC/10-12 THAI.REB/2-1 PILL.JEA/31-12 Doit on conclure à la supériorité de l énalapril?

15 Prise en compte de l effet temps

16 Analyse de variance en mesure répétée Prise en compte de la valeur initiale de pression, patient par patient Chaque patient est son propre témoin Beaucoup de contraintes Normalité des données Accepte mal les valeurs manquantes Plus difficile à interpréter Effet traitement :? entre les 2 traitement, temps Effet temps :? f(temps) Interaction+++ : 2 traitements se comportent ils de manière différente au cours du temps Ne corrige pas pour la régression vers la moyenne

17 Expression des résultats Rep-Meas ANOVA Analysis of Variance Table Source Sum of Mean Prob Power Term DF Squares Square F-Ratio Level (Alpha=0.05) A: Trait * B(A): Id C: Périod * AC:interact BC(A) S 0 Total (Adjusted) Total 291 * Term significant at alpha = 0.05

18 Expression des résultats Rep-Meas ANOVA Means of PAS Tt celi ena PAS vs Per by Id PAS PAS Per Per

19 Blood pressure response to treatment Brachial BP (mmhg) Celiprolol Enalapril ns 100 Carotid pulse pressure (mmhg) P< P< ns Baseline ns 5 months 9 months 40 Baseline 5 months 9 months

20 Autre méthode pour la prise en compte de l effet temps Travailler sur les variations entre valeurs de référence et fin de traitement Calculer delta M0-M9 Ajustersurla valeurm0 Utiliser les modèles de corrélations multivariées Effet traitement (codés dummy 0-1) Ajustement sur âge, valeur de départ Réduit les phénomènes de régression vers la moyenne

21 Loi du niveau initial PAS PAS <160 BL PAS PAS >160 BL mmhg -25 mmhg Per Per

22 80 60 BRUN.CLA/9-8 GAGN.ALA/9-7 LEON.MAR/4-11 dpas celi Tt ena

23 PAS vs dpas Tt ena celi dpas PAS

24 Analyse multivariée avec selection pas à pas (stepwise) Regression Equation Section Independent Regression Standard T-Value Prob Decision Power Variable Coefficient Error (Ho: B=0) Level Intercept Reject Ho PAS base Reject Ho Traitement Reject Ho R-Squared Regression Coefficient Section Independent Regression Standard Lower Upper Standardized Variable Coefficient Error 95% C.L. 95% C.L. Coefficient Intercept PAS base Traitement T-Critical Iteration 4: Unchanged Standard. R-Squared R-Squared Prob Pct Change In Variable Coefficient Increment Other X's T-Value Level Sqrt(MSE) Yes PAS % Yes Traitement % R-Squared = Sqrt(MSE) =

25 L enalapril est il plus efficace que le celiprolol pour baisser la pression artérielle systolique

26 Pas évident Taux de contrôlés à M9 Chi-² Ena>celi, p= Valeurs moyennes à M9 Wilcoxon rank test Ena>celi, p= ±19 vs 137±19 Rep meas ANOVA Valeurs PAS Ena < Celi, Baisse en cours d essai Pas d interaction Ena=celi Multivariée ajustée sur traitement et valeur initiale Dépend niv initial PAS 1mmHg delta PAS = 0.4 mmhg Ena >Celi (delta 8.73±2.68 mmhg, p<0.001) Niveau initial PAS explique 28% de la réponse Traitement explique 8% de la baisse de pression en cours d essai

27 Heureusement, tout ne se limite pas au pari statistique Le seuil de signification est arbitraire Probabilité d erreur+++ en aucun cas Sens physiologique statistique Importance du résultat : une différence minime peut être statistiquement significative Les statistiques sont des outils d investigation Les statistiques multivariées permettent de prendre en compte des paramètres confondants multiples Les statistiques sont des outils de prédiction Contrôle qualité Modélisation des nouvelles expériences Aide àla décision

28 Les leçons Toujours planifier l expérience en fonction de la manière de l analyser Dimensionner correctement l analyse en fonction de la différence que l on veut mettre en évidence Savoir ce que l on fait quand on détermine (a priori) le plan d analyse statistique Savoir recouper entre eux les tests statistiques pour affiner ou purifier le résultat Bien connaître les pièges, en particulier la présence de valeurs abbérantes et la présence de facteurs confondants