Traitement des hépatites virales B et C

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1 Traitement des hépatites virales B et C GFMER Yaoundé 26 Novembre 2007 Dr José M Bengoa

2 foie cirrhotique foie normal

3 Vitesse de développement de la fibrose fibrose VHD VHB VHC années

4 Indications au traitement de l hépatite B Consensus européen 2002 ADN VHB >105 génomes/ml Transaminases à deux fois la norme Histologie hépatique avec activité modérée à sévère

5 Objectifs du traitement de l hépatite B But idéal : disparition de HBsAg arrêt de la fibrose Réalité : ADN viral super-enroulé persiste dans les noyaux des hépatocytes Objectif réaliste: suppression durable de la multiplication virale avec ADN indétectable séroconversion HBeAg en anti-hbe

6 Médicaments de l hépatite B Indication Commentaire PEG-IFN-α premier choix scut, effets 2, prix élevé Lamivudine Zeffix Adéfovir Hepsera >10 ans résistance élevée le moins cher $1 à $ moins puissant moins de résistance Ténofovir Viread tt VIH si résistance à Lamuvidine Telbuvidine Sebivo/Tyzeka Entécavir Baraclude 2007 moins résistance plus cher 2007 plus puissant plus cher

7 Premier choix de traitement de l hépatite B Peg-Interferon 6 12 mois HBeAg conversion: 32 % à 24 sem HBsAg disparition: 3% Si HBeAg négatif DNA indétectable dans 80% à 48 sem ALT normale < 40%

8 Traitement indéfini: analogues Réactivation après arrêt Réplication (HBV DNA) Nucleos(t)ide analogue Activité (ALT, histologie) Réponse soutenue peu fréquente

9 Traitement indéfini: analogues Résistance associée à la récidive Nucleos(t)ide analogue Réplication (HBV DNA) Activité ALT, histologie) Réponse soutenue Marcellin et al. J Viral Hepatitis 2005

10 Patients, % Bénéfice à long-terme de la Lamivudine dans la cirrhose compensée 30 All P values.05 Placebo (n = 215) 20 18% Lamivudine (n = 436) 10 8% 9% 3% 7% 4% 0 Overall Disease Progression CPT Increase HCC Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351: clinicaloptions.com/hep

11 ENTECAVIR vs LAMIVUDINE Results at 48 weeks 91% % 72% 62% Entecavir Lamivudine P< P< p=0.008 Decrease HBV DNA (log) Chang et al. AASLD 2004 HBV DNA - Histologic improvement

12 Undetectable HBV DNA (< 400 copies/ml) at 1 Yr (%) ALT Normalization at 1 Yr (%) Overview of Efficacy With Current Oral Agents for Hepatitis B HBV DNA comparison at Yr 1 Mean drop, log 10 copies/ml Adefovir: Entecavir: Lamivudine: HBeAg seroconversion at Yr 1 Adefovir: 12% Entecavir: 21% Lamivudine: 18% ALT normalization at Yr 1 Undetectable HBV DNA ALT Normalization HBeAg+ Patients HBeAg- Patients Adefovir Entecavir Lamivudine Clinicaloptions.com/hep 0 HBeAg+ HBeAg- Patients Patients Adefovir Entecavir Lamivudine Baraclude [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:

13 Résistance du virus B Résistance génotypique mutation du virus Récidive virologique rebond HBV DNA Poussée clinique élévation ALT aggravation histologique

14 HBV DNA (log 10 IU/mL) ALT (U/L) Manifestations of Antiviral Resistance 8 Antiviral Treatment Viral breakthrough Genotypic resistance Hepatitis flare Biochemical breakthrough ULN Years Clinicaloptions.com/hep

15 Incidence of Resistance (%) 80 Résistance à LAMUVIDINE (YMDD mutations) year 1 year 2 year 3 year 4 Lai et al Clinical Infectious Diseases 2003

16 Incidence of Resistance (%) Cumulative Incidence of HBV Genotypic Resistance ADV resistance [1] LAM resistance [2] ETV resistance in LAM-refractory pts [3] 80 71% 60 LAM 40 29% % ETV ADV Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5 1. Qi YL, et al. EASL Abstract Borroto-Esoda K. EASL Abstract Colonno RJ. ISVHLD clinicaloptions.com/hep

17 Traitement de l Hépatite C Indications au traitement seulement si la fibrose est démontrée Stades de fibrose F0, F1 pas ou peu de fibrose F2, F3, F4 fibrose ou cirrhose Evaluation Biopsie hépatique FibroTest, FibroScan

18 Traitement de l Hépatite C Peg Interféron antiviral et immunomodulateur injection sous-cutanée hebdomadaire effets secondaires importants: neutropénie Ribavirine antiviral voie orale effets secondaires : anémie

19 Durée de traitement et SVR (taux de réponse) Génotype 1 48 semaines % Génotype 2 24 semaines % Génotype 3 24 semaines > 80 % Génotype 4 48 semaines > 60 %

20 PegIntron and Rebetol therapy in chronic hepatitis C genotype 4 The response rates and duration of peginterferon alpha (PEG-IFN α) and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C genotype 4, the prevalent genotype in the Middle East and Africa, are poorly documented. PR study in Egypt on 287 patients with genotype 4 Kamal S. Gut 2005

21 No difference in Demographic Characteristics between the Groups Group A (24weeks) N=95 Group B (36 weeks) N=96 Group C (48weeks) N=96 Sex (M/F) 49/46 51/45 50/46 Age (y) (mean (SD)) 41.6 (8.1) 43.9 (9.2) 41.2 (7.6) Mode of infection Occupational exposure Drug use Blood transfusion Sexual Unknown Kamal S. Gut 2005

22 % patients SVR Sustained Virologic Response Rates 100% 80% 66% 69% *, 60% 40% 29% 20% 0% 24 Weeks, N=95 36 Weeks, N=96 48 Weeks, N=96 Kamal S. Gut 2005 * p= for 36 vs. 24 weeks p= 0.5 for 48 vs. 36 weeks p= for 48 vs. 24 weeks

23 % SVR patients with RVR Sustained Virologic Response in Patients with RVR (RNA (-) at week 4) 100% 97% * 100%, 80% 64% 60% 40% 20% 0% Kamal S. Gut Weeks, N=66 36 Weeks, N=65 48 Weeks, N=66 * p= for 36 vs. 24 weeks p= 0.8 for 48 vs. 36 weeks p= for 48 vs. 24 weeks

24 % patients SVR Sustained Virologic Response Rates in Patients with >2 million Copies/ml 100% 80% 65% 60% 40% 35% 20% 0% 0% 24 Weeks 36 Weeks 48 Weeks p= 0.04 for 48 vs. 36 weeks Kamal S. Gut 2005

25 Proposed Clinical Algorithm for Treatment of Chronic Hepatitis C Genotype 4 Pre-treatment HCV- RNA <2M copies/ml 36 Weeks Duration EVR Week 12 HCV- RNA Negative Start PegIntron (1.5 µg/kg) QW + Rebetol ( mg)/day Pre-treatment HCV- RNA >2M copies/ml 48 Weeks Duration Week 12 HCV-RNA >2 Log 48 Weeks Duration