Immunologie BCI. maladie et infection tuberculeuse. W. Henry Boom, M.D. Tuberculosis Research Unit Case Western Reserve University

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1 Immunologie BCI. maladie et infection tuberculeuse W. Henry Boom, M.D. Tuberculosis Research Unit Case Western Reserve University

2 Objectives Histoire naturelle de l infection et de la maladie M.Tuberculose du point de vue du patient Immunologie fondamentale (réponse immunitaire innée (IR), lymphocytes T, cytokines, évasion immunitaire) Les applications de l'immunologie de TB (IGRA, développement de vaccins TB, génétique du patient) HIV-TB

3 Pourquoi se pencher sur la réponse immunologique du patient à VTT? La grande majorité de l'histoire naturelle est paucibacillaire Exposition, infection aiguë et latente peut être détectée par des changements dans la réponse du patient Donc beaucoup sont exposés, infectés, et progrès encore insignifiante : réponse du patient est la clé

4 Histoire Naturelle de infection Mycobacterium Tuberculeuse

5 Comment controlons-nous MTB? Seul dans certains innées? (résistance à l'infection) Système immunitaire inné et adaptatif dans la plupart (infection a LTBI)

6 Rencontre initiale de MTB : système immunitaire inné (macrophage) Poumon : alvéolaire, parenchymateuse, monocyte Plusieurs récepteurs sur la surface & intracellulaires: CR, TLR, clin de œil, Monsieur Inflammation : cytokines (IL1, TNF, IL12, IL6, etc..) Survie : dans le phagosome unique

7 Induction de la réponse des lymphocytes T à VTT Les cellules macrophages & Dendritiques : APC MHC-I (HLA-A, B, C) et II traitement Ag (HLA-DR/DP/DQ) Cellule de Naïve T-> effecteur, mémoire, mémoire centrale des lymphocytes T IFN-gamma, TNF-alpha, CTL Échec de lymphocytes T: progression de la tuberculoseinfection à la tuberculose

8 Nombreux sous-ensembles de cellules T humaines répondent à VTT C D 8 T c e l l c l a s s I M H C α β - T C R M Φ c l a s s I I M H C α β - T C R C D 4 T c e l l Phos. Ag γ δ - T C R γδ T c e l l CD1 restricted T cell T reg cell Th17 MAIT CD8

9 Cytokines Molécules effectrices du système immunitaire ( aussi connus sous le nom de interleukines, lymphokines, chimiokines) Immune hormone Protéines (beaucoup) sécrétées par les cellules (protégés ou non immunisés) Se lie au récepteur de surface (IL2-IL2R) Signalisation cellulaire-> changement fonctionnel

10 Médiateurs de la réponse immunitaire aux VTT : Cytokines IFN-γ Humains déficients IFN- γ Souris IFN- γ TNF-α TNF-α et TNF-α R chez les Souris anticorps anti-tnf-α chez l'homme IL-12 IL-12R humains déficients IL-12 chez les Souris IL-10/TGF-β Inhiber au cours de la maladie active MΦ TNF-α, IL-12 T IFN-γ, IL-10

11 Antigènes reconnus par les cellules T spécifiques VTT? 4000 gènes = 4000 protéines! Aucune immunodominance ; beaucoup de diversité Certains Antigenes reconnu par beaucoup : 30 kda 85 b, ESAT- 6, CFP-10

12 Qu'en est-il du reste du système immunitaire? Neutrophiles : présent dans la maladie Les cellules B: peut faire empirer les choses Anticorps : pas de protection ; augmenté dans la maladie Les cellules NK : présenter;?signification Autres : nombreuses cytokines, médiateurs inflammatoire-poulet ou œuf argument

13 Comment savons-nous tout cela sur la réponse immunitaire à VTT? Modèles animaux : souris (immunologie fondamentale), cobaye, lapin, primate Limites : modèles animaux plus imitent primoinfection aiguë ; aucun modèle de bonne latence (? primate, lapin-dépend de la souche MTB)

14 Comment MTB peut-il survivre dans le cœur du système immunitaire? Immune Evasion!

15 Evasion immunitaire et M. tuberculose I Poumon : un environnement unique Activation Alternative des Macrophages Environnement inhibiteur des lymphocytes T d'amorçage & activation

16 Evasion immunitaire et M. tuberculose II Macrophages Bloque la Maturation de phagosome (aucune fusion avec les lysosomes ; exclut Proton ATP-ase) transferrin R Macrophage cell membrane LAMP1/2 ph > 6.3 désactive les mécanismes class II MHC bactéricides (O2-/ class I MHC M. tuberculosis Proton-ATPase H2O2/OH-; NON ; ph > 6.3 ph > 6.3 Autophagie ; Apoptose)

17 Evasion immunitaire et M. tuberculose III Évite la reconnaissance par les cellules T Entrave la MHC II Ag transformation de lymphocytes t CD4 interfère avec le RCT, signalisation, c'est-à-dire l'activation des cellules T MΦ T

18 M. tb pariétaux : source riche en molécules immunitaires régulatrices 50% or more of dry wt. Complex Lipids, Glycolipids Novel Type IV secretory system (ESX)

19 L important : Principaux facteurs humains Cellules T CD4 + (VIH) L'interféron-gamma (IFN- γ) / IL-12 (TLIG ; défauts génétiques) Le facteur de nécrose tumorale-alpha (TNF-α) (rhumatologie) Réponse immunitaire contrôle mais n'élimine pas le VTT dans la plupart (ITL)

20 Questions?

21 Immunologie de la Tuberculose: Applications TLIG pour le diagnostic de l'infection latente de MTB (ITL) Vaccins nouveaux ou de meilleure qualité TB Insuffisance immunitaire : Progression d'à la tuberculoseinfection à la tuberculose (lymphocytes t CD4 & TB-VIH, anti-tnf-α, immunosuppresseur Rx) L'immunodéficience et autres infections mycobactériennes (MSMD)

22 DX de M. tuberculosis Infection (ITL): TST vs IGRA? Point commun des deux: Aucun signe clinique de la tuberculose active (CXR-, aucun symptôme) Réponse des lymphocytes T aux protéines de M. tuberculose Difference Biologique: PPD/tuberculine : Mélange de protéines mycobactériennes (partagé avec le BCG, myco environnementale.) IGRA : peptides de 2 protéines uniques à VTT (ESAT-6, CFP-10)

23 TCT ou PPD test cutané : essayé & vrai Technique rudimentaire À peu de frais dans le milieu des soins de santé peu coûteux 2 visite Compétences & expérience dans l'administration. + lecture

24 Comment nous avons trouvé les protéines IGRA? M. tuberculose génétique BCG Comparer les génomes de MTB et BCG (vaccin) Régions de délétion (RD) chez BCG RD1: 2 protéines hautement immunogènes (ESAT-6, CFP- 10) Usage en IGRA

25 IGRA plus courante: «QFT Gold» en Tube-Test (Cellestis)

26 Pourquoi diagnostiquer et traiter l infection tuberculeuse? risque à vie de 5 à 10 % pour les personnes non infectées du VIH ; la moitié de ce risque est durant les premières années 2 après l'infection Beaucoup plus élevé (7 à 10% par an) dans le VIH/sida DM, silicose, IRT, cirrhose, inhibiteurs de TNF, sup immunitaire. RX, etc. augmentent le risque de TB Réalité : ITL Rx seule U.S. / Europe Traitement de masse avant la vaccination des adolescents

27 Qui tester pour l infection TB? Contacts étroits des personnes connues ou soupçonnées d'avoir TBForeign-born persons from TB endemic countries Residents & employees of congregate settings (nursing homes, jails & prisons) Health care workers Individuals at risk for LTBI to be placed on longterm immunosuppressive Rx: anti-tnf-alpha, organ Tx, etc.

28 Traitement LTBI 2 comprimés par semaine pour 12 doses vs. 1 comprimé par jour pendant 270 jours

29 IGRA : RESUME IGRA pour Dx LTBI TB pas active! Pas un écran de population (c'est-à-dire les populations à risque seulement) Plus pratique que le TST États-Unis Faux négatifs (comme TST) dans les personnes immunodéprimées (anti-tnfa Rx, greffés, VIH) Pas utile dans les pays d'endémie TB (coût, taux élevé de l'itl) Maintenant simple, sûre, efficace et ITL Rx

30 MDR/XDR TB TB Vaccin plus efficace :meilleure solution

31 MDR/XDR TB: 2012 triste réalité Lancet, Aug 30, 2012 epub. # MDR/XDR TB continuent d'augmenter Absence de moyens appropriés pour les épreuves de sensibilité Utilisation aveugle des médicaments antituberculeux de seconde ligne Difficile d'atteindre les populations (prisonniers, toxicomanie, chômage)

32 Options pour MDR/XDR TB Nouveaux médicaments : seulement 4-5 en développement (#1 a approuvé 12/12; #2 en suivant 1-2 ans) Nouveaux usages des antibiotiques existants non utilisés dans la lutte antituberculeuse: sulfa, doses de bêta-lactamases, supérieurs actuel antituberculeux Régal ITL : schémas ne traitent pas des souches MDR/XDR Prévenir la tuberculose: Nouveaux vaccins

33 Nouveau vaccin TB: Qu'en est-il de BCG? Vaccin plus ancien utilisé Plus de 3 milliards de doses dans le monde entier Campagnes de vaccination massive dans le monde entier (pas USA/Neth)?Protéger la tuberculose disséminée chez les très jeunes enfants Aucune protection contre Pulm. TB chez les adolescents/adultes

34 Efficacité du vaccin BCG (%): Essais cliniques 88,000/arm! Au Brésil enfants (7-14 ans) ont été +/-BCG revacciné: efficacité de BCG de 9 % (Rodrigues et coll., Lancet, 366:9493, 2005)

35 Caractérisation fonctionnelle des cellules T CD4 + BCGspécifiques de prolifération CD8 IFNγ Cytokine+ CD4+ T cells (%) Boost?

36 Où les nouveaux vaccins contre la Tuberculose devrait cibler? INFECTION BCG I O PROGRESSIVE/PEDS. NEW VACCINE Bacterial Load BCG BCG REACTIVATION/ADULTS Innate (TST -) Adaptive (TST +) NIAID-DMID: -AI70022 Acute Chronic

37 Vaccin Quels sont les deux composantes essentielles d'un vaccin? Comment les vaccins qui fonctionnent bien, opèrent-ils?

38 Approches courantes au développement de vaccin contre la tuberculose (N > 50) * Meilleur BCG: ajouter des gènes (s) Faible MTB : assommer de gène (s) Protéines de VTT en vecteur viral : virus (MVA, AD5/35) Protéines MTB seuls avec adjuvant (hépatite b, VPH, etc.) Autres: BCG nasal, M. smeg., M. vaccae, Streptomyces, ADN, polysaccharides *StopTB Partnership/Aeras TB Vaccine Pipeline NIAID-DMID: -AI70022

39 Global TB Vaccine Pipeline : 15 dans les essais cliniques Phase I Phase II Phase IIb Phase III AdAg85A McMaster University Hybrid-I+CAF01 SSI, TBVI M72+AS01 GSK, Aeras VPM 1002 Max Planck, Vakzine Projekt Mgmt, TBVI MVA85A/ AERAS-485 Oxford-Emergent Tuberculosis Consortium (OETC), Aeras, EDCTP, Wellcome Trust Mw [M. indicus pranii (MIP)] Dept of Biotechnology (India), M/s. Cadila H56+IC31 SSI, Aeras, Intercell Hyvac 4/ AERAS-404 +IC31 SSI, sanofi-pasteur, Aeras, Intercell Hybrid-1+IC31 SSI, TBVI, EDCTP, Intercell RUTI Archivel Farma, S.L. AERAS-402/ Crucell Ad35 Crucell, Aeras, EDCTP, NIH ID93/GLA-SE IDRI, Aeras TB Vaccine Types Viral-vectored: MVA85A, AERAS-402, AdAg85A Protein/adjuvant: M72, Hybrid-1, Hyvac 4, H56 rbcg: VPM 1002, ID93/GLA-SE Killed WC or Extract: Mw, RUTI Prime Boost Post-infection Immunotherapy Source: Tuberculosis Vaccine Candidates 2011

40 Comment avons-nous tous ces vaccins? Antigènes connus (85 b, ESAT6) Vector of choice Modèle animal de l'infection aiguë de MTB (aucun ITL) Souris, cobaye, Primate BCG Gold Standard Sécurité dans la Phase I: bras n'est pas tomber! Mesurer la réponse des lymphocytes T (c.-à-d. aucun substitut)

41 Les vaccins suscitent des réactions différentes : Biomarqueur de protection?

42 Reaction de IFN-γ ELISPOT a Ag85A Peptides * * p<0.05 ** p<0.01 SFC / 10^6 PBMC ** ** * BCG MVA85A BCG- MVA85A Time (weeks) McShane et al, Nature Medicine, 2004.

43 MVA85A (AERAS-485): Experience Cummulative 14 essais cliniques achevés ou en cours impliquant > 2500 sujets, à des doses allant de 1 x 107 à 1 x 108 (sains adultes/adolescents/enfants/nourrissons ; Adultes infectés par le VIH ; ITL) Profil d'innocuité acceptable dans toutes les populations étudiées Site de réactions d'injection dans la plupart des sujets Préférentiellement induit CD4 + (certains CD8 +) réponses des cellules T Apparaît plus immunogène chez l'adulte Est actuellement en phase de preuve IIB des essais d'efficacité de concept Nourrissons (Univ de Cape Town/SATVI, N 2800) a lancé juillet 2009 ; plus de 2400 actuellement inscrits ; données probablement disponibles en 2012 Adultes infectés par le VIH (Afrique du Sud, Sénégal, N = 1400) - mars 2011

44 Échec de l'essai du premier vaccin de TB (2/13) Lancet, 2013

45 Antigene importe t elle? Comment optimiser la reaction des cellules T? Utilisation de candidats vaccins plus récente bien caractérisé les antigènes MTB/BCG MTB a +/-4000 gènes : répertoires de CD4/CD8 mal caractérisés Quelques adjuvants pour stimuler les lymphocytes T: TLR4/9 (AS01, IC31) En valeur absolue pas (considérée comme) protection Vaccins primaire des lymphocytes T: pas d'antécédents

46 GSK M72 Fusion protein: Mtb32 C-term Mtb39 Part of PPE family Mtb32 N-term plus ASO1 adjuvant Rationale Stabilité sous-optimale de Mtb72F Peut résulter d'un site de protéase de sérine putatif (Mtb32A) (Skeiky et coll. inf. & Immun, 1999) M72 = Mtb72F avec une mutation ponctuelle (Ser => Ala) dans le site actif Aucun épitope prédit des lymphocytes T dans la région de la mutation Comparaison préclinique de Mtb72F et M72 Médiation cellulaire et la réponse en anticorps comparable chez les souris Protection équivalente chez le cobaye

47 GSK M72 profil immunogenic Le vaccin est immunogène chez les populations cibles Induit une réponse spécifique M72 Ab jusqu'à 2 ans les données disponibles chez des volontaires de PPDneg suivi standard est de 6 mois après la vaccination Induit des cellules T CD4 + M72 spécifiques jusqu'à 2 ans les données disponibles chez des volontaires de PPDneg suivi standard est de 6 mois après la vaccination Principalement un polyfonctionnels réponse des lymphocytes T CD4 + Exprimant des combinaisons de CD40L, il-2, TNF-α et IFN- Expressing combinations of CD40L, IL-2, TNF-α, and IFN-γ. Ampleur comparable des réponses observées après 2 doses en PPD neg, pos PPD et sujets positifs VIH

48 Diversité de souche MTB comptera t elle?

49 Vaccins contre la TB : RESUME Beaucoup de nouveaux Vaccins TB aux effets prometteurs Effort International Massif (NIH, Gates, OMS, Banque mondiale, CEE) Obstacles: En absence de marqueur de substitution pour l'immunité protectrice : essais cliniques à grande échelle ( ) Capacité d'essai clinique mondiale limitée pour les vaccins contre la tuberculose Faible/absence de registre des Vaccins cell T (par exemple le vaccin contre le VIH ; BCG)

50 Discussion Coincé par le BCG? pouvons/devrions nous nous renseigner d avantage? Sterilizing immunity? Biomarqueur d'immunité protectrice? Beaucoup de candidats / beaucoup de vecteurscomment procéder? Qui vacciner/coup de pouce? Protection contre Immuno-pathologie? Aucun défi humain direct Capacité d'essais cliniques limités

51 Immunosuppression et l infection mycobacterielle Nous ont apprises: 1. Composantes immunitaires critiques nécessaires pour le contrôle de MTB 2. Chez qui empêcher la progression de la tuberculose-infection à la tuberculose

52 L infection M. Tuberculose chez des personnes a systeme Immunitaire compromis Ajout Bacteriel 1 o Maladie progressive Increased in IC Maladie reactive Infection latente Innee (TST -) Adaptive (TST +)

53 Démêler les interactions clées des cellules T et les phagocytes mononucléées au contrôle MTB Infection par le VIH: TB directement lié à la déplétion des cellules T CD4 + (50 % > 200 CD4/mm3) Enfants avec des défauts génétiques dans IFN-γ. R, IL12R, voie STAT1: dis INF. avec des mycobactéries non tuberculeuses (NTM ; p. ex. M. avium, BCG) (MSMD : mendélienne susceptibilité aux maladies mycobactériennes) RX de maladies auto-immunes avec des médicaments anti-tnfα : affaiblir le granulome

54 Immunogenetics and MTB Depistage primaire Deux études : Concordance (32 à 62 % en MZ, % en DZ) Enfants avec BCG/NTM (MSMD) disséminé Mutations de la voie de l'il-12-ifn-γ-stat1 Etudes de gene du candidat De nombreuses études, mais incompatibles, même au sein des populations étudiées Evaluation complet Zones prometteurs Études des différentes étapes de la pathogenèse de la TB peuvent être plus prometteuses

55 Patients en Thaïlande et à Taiwan sans une immunodéficience connue qui avaient de graves infections à mycobactéries non tuberculeuses et autres infections opportunistes ont été identifiés. L'évaluation immunologique a montré une forte association avec autoanticorps d'interféron-γ. N Engl J Med Volume 367(8): August 23, 2012

56 Manifestations communes de la maladie chez les Patients Browne SK et al. N Engl J Med 2012;367:

57 Characteristiques Clinique des 203 Participants NTM Other OI DTB TB NL Browne SK et al. N Engl J Med 2012;367:

58 Anti IFN-γ auto-anticorps Concentrations chez 203 Participants Browne SK et al. N Engl J Med 2012;367:

59 Organismes isolés chez 97 Patients souffrant d'infections opportunistes Neutralizing anti interferon-γ autoantibodies were detected in 88% of Asian adults with multiple opportunistic infections and were associated with an adult-onset immunodeficiency akin to that of advanced HIV infection. Browne SK et al. N Engl J Med 2012;367:

60 Conclusions Réponses immunitaires à la matière de VTT! Diagnostiquer la tuberculose infection (CD4 lymphocytes T/IFN-gamma) Insuffisance immunitaire (lymphocytes T CD4 cell ; anti- TNF-α;? anti-ifn- γ auto-abs): progression ITL => TBVaccine Efficacy (BCG failure/new TB vaccines) Réponse à TB Rx et rechute (VIH + plus haut taux d'échec)

61 Questions?

62 VIH-TB Tout à propos de lymphocytes t CD4 +

63 Le tableau clinique tuberculose VIH +: liées au statut immunitaire En Ouganda/Kampala 2375 TB cas projeté ' 04-présent 46 % TB cas VIH + : 49 % CD4 > 200 (règle du 1/4) 26% CD4 >350 gamme de charge virale CD4 plus élevé : maladie de cavitaire «classique» CD4 inférieur : pleural lobe inférieur, non-empr. maladie, extrapulm., Dissé. (+ BC)

64 VIH-TB: Présentation clinique et les lymphocytes t CD4 + CD4 325 CD4 70

65 M. tuberculosis Infection chez les personnes VIH + Bacterial Load 1 o Progressive Disease Increase in HIV+ Reactivation Disease Latent Infection Innate (TST -) Adaptive (TST +) Acute Chronic

66 La co-infection VIH et VTT : interaction bidirectionnelle Infection VIH: cellule de T CD4 perte MTB spécifiques, perte d'aide CD4 CD8, les cellules T gamma-delta, Cellules T essentiels pour l'infection latente/nouvelle de MTB contrôle VIH VIH +: risque de 5 % / an pour la tuberculose Du VIH : risque de 5 % durée de vie TB Maladie et infection MTB : chronique des cellules T & macrophage activation Augmentation de production cytokine (e.g. TNFalpha), augmentation HIV replication et Diversite

67 VIH et VTT : approches de prévention et de thérapie

68 Effet de TB Rx contre tb Rx + ARV sur VIH VL TB seul Rx TB Rx + ARV (6mo) (n=38) (n=38)

69 Entreprises de service public vs TB + TB Rx de ARV Rx et Activation immunitaire : dominante MTB TB Rx alone TB Rx+ARV (6mo) Différences transversale P-valeurs à chaque instant Baseline = 0.73 Mois 3 = 0.01 Mois 6 = Mois 9 = 0.90 Mois 12 = 0.96

70 Zones où Rx de TB est différent dans le VIH + et les Patients non infectés du VIH Taux de récidive élevé chez les patients VIH + w / très intermittents schémas (une fois ou deux fois par semaine) en particulier chez les patients atteints de CD4 < 100 Risque accru de développer la résistance de rifampicin chez les patients atteints du sida avancé

71 Comparaison des résultats de séropositivité pour les schémas de RIF/PZA 6 mois donné comme DOT VIH positive VIH negative Etude Treatment failure (%) Recurrence (%) Treatment failure (%) Recurrence (%) Haiti ( 427) South Africa (403) Baltimore (407) South Africa (385)

72 Rechute contre une réinfection par les séropositives Lancet 2001;358:

73 Résumé durée de Rx dans TB-VIH 6 mois de regime ont eu des résultats raisonnables, mais des inquiétudes subsistent groupe à risque élevé de défaillance/rechute-cd4 faible inconnu si les ARV va corriger problème rôle du secondaire traitement préventif après traitement dans certains contextes besoin de plus d'études prospectives

74 La promesse de l'art pour les Patients atteints de VIH + TB Forte mortalité chez patients w / VIH + TB avant ART - 20 à 30 % en première année Décès précoces en raison de la TB, mais plus tard mortalité due au sida & autres Ois Plus forte mortalité w / CD4 faible (< 100) ART a diminué de décès & OIs esp dans sida avancé & devrait faire de même pour les patients w / TB

75 Traitement antirétroviral & traitement contre la tuberculose Beaucoup d'interactions de la rifampicine avec les inhibiteurs de protéase esp de la thérapie HAART. Moins les interactions avec la rifabutine mais RBT non disponible dans de nombreuses régions du monde Le défi consiste à utiliser la technique accessible chez les patients traités avec des régimes TB contenant de la rifampicine.

76 Calendrier de traitement ART avec des Patients TB doit être équilibré risque de décès en raison de la progression du VIH/sida vs. grand nombre de médicaments a commencé en même temps les interactions & des effets secondaires qui se chevauchent survenue de réactions paradoxales/immune reconstitution (IRIS) lorsque l'art a commencé tôt pire des cas est de traiter mal les deux maladies!

77 ART pour les personnes atteintes de tuberculose Compte CD4 Rec Regimen Commentaire > 350 Start TB Rx Defer ART Start TB Rx. Consider ART < 200 Start TB Rx. Start ART as soon as TB Rx underway. Begin ART after intensive phase of TB Rx. High risk for death.

78 Quels traitements ARV utiliser? QUI en premiere ligne ARV pour Adultes éfavirenz/lamivudine/stavudine (d4t/3tc/efv) éfavirenz/lamivudine/zidovudine (ZDV/3TC/EFV) névirapine/lamivudine/stavudine (d4t/3tc/nvp) zidovudine/lamivudine/névirapine (ZDV/3TC/NVP) DONNEE SUPPLEMENTAIRE NECESSAIRE!

79 Reconstitution immunitaire réaction inflammatoire (IRIS ; Réactions paradoxales) Définition : Aggravation des signes, symptômes, radiographie après TB Rx Décrit avant TB-VIH+/- 10% HIV-TB on HAART Fréquents : extrapulm. (Dissé), faible CD4 (2-3 semaines sous MULTITHÉRAPIE) Immunology: Baisse rapide de VL Retour de fonction CD4 + (pas #) VIH avancé-> grosse charge MTB Ag Inversion des 2 pathogènes immunitaire-suppressive : MTB et VIH

80 Réactions de Reconstitution paradoxal ou immunitaire Syndrome inflammatoire (IRIS) transitoire aggravation ou nouveaux signes, symptômes ou les manifestations radiographiques de la tuberculose après avoir commencé le traitement de la tuberculose. bien décrits chez les patients TB avant l'apparition de l'épidémie de VIH. Plus fréquente chez les patients qui ont commencé sous MULTITHÉRAPIE (6 à 36 %). aucun test de laboratoire de diagnostic ; doivent exclure un échec thérapeutique, la non-observance, autres infections oppotuntistic

81 Intégration de TB & soins VIH TB services programme vertical bien établie Services VIH/ART en phase pilote Les deux charge de service lourd, beaucoup renvois croisés Défis chevauchement d'activités, de la nécessité d'un personnel formé Coetzee. Trop Med Int Health 2004;9:A11.

82 Questions-clés dans la gestion de la tuberculose + VIH Le diagnostic de TB mieux surtout chez les patients atteints de VIH/sida avancé qui souvent sont des frottis négatif ou ont des EPTB Durée de la thérapie devrait il être plus long? Pour qui? Moment optimal d'initiation & meilleurs traitements ARV pour le traitement des patients atteints de tuberculose + VIH Reconnaissance & gestion des réactions de l'iris Prophylaxie secondaire après traitement Prestation de soins VIH & TB efficaces dans les milieux aux ressources limitées

83 Merci