Manifestations cliniques des hypersensibilités aux biomédicaments. Dr Claire Bernier Dermato-allergologue CHU Nantes

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1 Manifestations cliniques des hypersensibilités aux biomédicaments Dr Claire Bernier Dermato-allergologue CHU Nantes

2 Biomédicaments Réactions immédiates Réactions retardées Réactions Allergiques IgE médiées Réactions non allergiques Syndrome de relargage cytokinique Réactions Allergiques β Réactions Pharmacologiques α γ?

3 Réactions immédiates Réactions anaphylactoïdes fréquentes avec les AC monoclonaux chimériques administrés par voie intra veineuse : Infliximab (Remicade ) anti TNFα Rituximab (Mabthera ) anti CD20 Cetuximab (Erbitux ) anti EGFR Dès la première cure ou après plusieurs cures Manifestations rapides Manifestations cliniques variées : urticaire, rash, bronchospasme, douleurs abdominales, anaphylaxie et souvent fièvre Allergique/pas allergique Grave/Pas grave

4 Déterminer le grade de sévérité Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5 léger modéré sévère Flush ou rash transitoires Rash, ur>caire ur>caire, angioedème Anaphylaxie Décès Fièvre modérée Fièvre élevée et/ou Hypotension Bronchospasme asymptoma>que Bronchospasme symptoma>que Pas de ;t T; nécessaire T; parentéral

5 Conduite à tenir Grade 1 léger Flush ou rash transitoires Fièvre modérée Grade 2 modéré Rash, ur>caire Fièvre élevée et/ou Réduire la vitesse de perfusion +/- anti H1 +/- corticoïdes Bronchospasme asymptoma>que Traitement poursuivi sous surveillance A Barbaud Revue française d allergologie 53 (2013)

6 Conduite à tenir Grade 3 Bronchospasme symptoma>que ur>caire, angioedème Nécessité de traitement parentéral Grade 4 Anaphylaxie Arrêter la perfusion Traitement adéquat : Antihistaminique β2 mimétiques Corticoides +/- Adrénaline Prise en charge spécialisée A Barbaud Revue française d allergologie 53 (2013)

7 Réactions immédiates à l Infliximab Réactions fréquentes : 4 à 5% des patients (Crohn) 25% dès la deuxième perfusion 50% lors des 3 premières IgG anti infliximab plus fréquents? IgE retrouvés chez 26% des patients avec réaction vs 10% sans réaction Tests cutanés (IDR : IFX 1 mg/ml) semblent spécifiques (96.6%) mais peu sensibles (30,4%) Bonne corrélation entre tests cutanés et IgE A. Matucci, and A. Vultaggio, Clinical & Experimental Allergy, 2013 (43) Réactions allergiques IgE médiées

8 Réactions immédiates à l Infliximab Réactions grade 1 ou 2 : Traitement symptomatique Poursuivre le traitement en réduisant le débit de perfusion Réactions sévères : IDR, (dosage des IgE anti Infliximab) Substitution par un anti TNF humanisé (Adalimumab), Pas de réactions croisées entre anti TNF Stallmach A, Eur J Gastroenterol Hepato 2004 ; 16 : Protocoles d induction de tolérance Puchner TC,. Inflamm Bowel Dis 2001 ; 7 : cas, 11 étapes (4h) Cheifetz A,. Am. J. Gastroenterol. 98(6), (2003). 11 cas, 2 réactions Duburque C,. Aliment Pharmacol Ther 2006 Sep 1;24(5): cas, 11 étapes, 5 réactions Brennan PJ, J. Allergy Clin. Immunol. 124, Cas, 12 étapes

9 Réactions immédiates au Rituximab Fréquence des réactions variables selon l indication thérapeutique : 12% wegener, polyangéite microscopique 27% polyarthrite rhumatoïde 77% lymphomes non hogkiniens Corrélation avec la masse lymphomateuse Fréquentes dès la première perfusion

10 Urticaire localisée sur les sites atteints D Errante Ann Oncol (2006) 17 (11): Relargage cytokinique

11 Réactions immédiates au Rituximab Allergies? Sensibilité et spécificité des tests cutanés non connues IgE retrouvé uniquement dans un cas clinique Vultaggio A, Matucci A, Int Arch Allergy Immunol 2012;159(3): Si réactions sévères, tests positifs, ou patients à risque : protocoles de désensibilisations en 12 étapes (5H30) Castells MC, J. Allergy Clin. Immunol. 122(3), (2008). 3 cas Brennan PJ.J. Allergy Clin. Immunol. 124, (2009). 14 cas Madrigal-Burgaleta R Allergy 2013; 68: cas

12 Réactions immédiates au Cetuximab Cetuximab : 2 à 3% (Panitumumab <1%) Décès : 0.1% 90% des réactions dès la première perfusion Relargage cytokinique? 68% des patients réagissant au Cetuximab ont des IgE spécifiques d un oligosaccharide : résidu galactose-α 1,3 galactose (alpha-gal) présent sur des protéines de viande de mammifère et sur la partie murine du cetuximab Chung N Engl J Med 2008 Allergie IgE médiée

13 Commins J Allergy Clin Immunol 2011

14 Réactions immédiates au Cetuximab Avant la première injection : Prémédication antihistaminiques + corticoïdes Surveillance ++ Si réaction sévère : Arrêt de la perfusion Traitement adéquat Doser IgE anti α GAL, tryptase, histamine

15 Réactions immédiates au Cetuximab Substituer par AC monoclonal anti EGF humanisé Panitumumab (Vectibix) Saif MW, Cancer Chemother Pharmacol 2009 ; 63 : cas Protocoles d induction de tolérance Jerath MR. J Allergy Clin Immunol 2009 ; 123 : cas, 5 étapes Réadministration du cetuximab sous corticoïdes dès la stabilisation clinique Cerman J, Acta Oncol 2008 ; 47 : cas

16 Réactions immédiates : que retenir? Analyser la gravité +++ Grade 1 et 2 : poursuivre Grade 3 et 4 : Tests si possible Cetuximab : IgE anti αgal Infliximab : IDR,( IgE) Rituximab : IDR? Substitution par une forme humanisée si existe : Anti TNF : Adalimumab, Anti EGFR : Panitumumab Protocole d induction de tolérance si ttt nécessaire Hong DI Expert Rev Clin Immunol (1) Barbaud A Eur J Dermatol 2011;21:

17 Réactions retardées

18 Réactions retardées Plusieurs mécanismes possibles selon Pichler : Type α : Effets cytokiniques Type β : Hypersensibilité Type γ : déséquilibre immunitaire cytokinique Prévenir et traiter les effets secondaires attendus α Repérer les effets β et γ mais en ne stoppant le traitement que si besoin

19 Anti EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) Anticorps monoclonaux : Cetuximab (Erbitux ) K colorectal, K ORL Panitumumab (Vectibix ) K colorestal Inhibiteurs de tyrosine kinase : Erlotinib (Tarceva ) K bronchique, K pancréas Gefitinib (Iressa ) K bronchique Lapatinib (Tyverb ) Canertinib Vandetanib (Zactima )

20 Réactions retardées aux anti-egfr Effets indésirables cutanés fréquents > 80% : réactions tous grades < 15% : réactions sévères (grade 3-4) Réactions α Trouble de maturation des kératinocytes

21 Folliculite 21

22 Grade 2

23 Grade 3

24 Grade 3

25 Folliculite >75 % des patients Evolution stéréotypée : Apparition précoce : 3-15 jours Intensité maximale : 1 ère - 4 ème semaine Tendance à l amélioration spontanée Guérison à l arrêt du traitement en qq semaines Corrélation positive entre la survenue et l intensité de l éruption et la réponse tumorale et la survie globale 1 Robert C, et al. Lancet Oncol 2005; 6(7): Segaert S, Van Cutsem E. Ann Oncol 2005; 16(9): Agero AL, et al. Journal of the American Academy of Dermatology 2006; 55(4): Galimont- Collen AF, et al. Eur J Cancer 2007; 43(5):

26 Erythème facial Erythème fluctuant du visage Flush Sensation d inconfort Télangiectasies fréquentes

27 Xérose cutanée 1/3 des patients Après 1 à 3 mois de traitement Complications : Prurit 1/3 des patients Fissures des extrémités 20% A 6 mois: 100% xérose 50% fissures

28

29 Paronychies 10 à 25% des patients Après 1 mois de traitement Gros orteils ++ Inflammation des replis péringuéaux Aspect de pseudo ongle incarné

30 Évolution vers granulome pyogénique ou botriomycome

31 Modification des phanères Trichomégalie ciliaire Hypertrichose

32 Modification des phanères Cheveux fins, secs, cassants, «paille» Alopécie en bandeau

33 Réactions retardées aux anti EGFR Réaction de type alpha Trouble de maturation des kératinocytes PRIDE Papulopustules, Paronychies Anomalie de Régulation des poils Itching Dryness Eczéma craquelé

34 Réactions retardées aux Anti TNF Infliximab : Remicade Adalimumab : Humira Etanercept : Enbrel Peu d effet α Effet β mais le plus souvent non grave Effets γ

35 Réactions retardées aux Anti TNF Réactions aux points d injection Etanercept 14 à 37 % Adalimumab 3,2% Apparition en 24h, disparition en 3 à 5j Histologie : infiltrat T CD8+ Moins fréquentes après un mois de traitement (accoutumance?) Pas de CI à la poursuite du traitement

36 Hypersensibilité retardée aux anti TNF Hypersensibilité retardée <1% IDR 5mg/ml Ada et Eta seraient spécifiques

37 Hypersensibilité retardée aux anti TNF Réactions graves exceptionnelles : 2 cas de syndrome de Stevens Johnson Mounach A Rheumatol Int May;33(5): Salama M, Lawrance IC World J Gastroenterol Sep 21;15(35):

38 Réactions retardées aux Anti TNF Effet γ (sécrétion accrue d interferon alpha) Eczéma : 6 à 30% des patients Psoriasis «paradoxal» 1 à 5 % des patients Apparition en quelques semaines à plusieurs mois ou années Effet classe

39 Psoriasis pustuleux palmo plantaire

40 Psoriasis pustuleux dans zones inhabituelles : pubis, creux axillaires

41 Psoriasis du cuir chevelu

42 Antiangiogéniques Anti VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) Anticorps monoclonal : Bévacizumab (Avastin) : cancer colorectal, bronchique, rénal et du sein Inhibiteurs de tyrosine kinase : Sorafenib (Nevaxar) : cancer du rein et hépatocarcinome Sunitinib (Sutent) : cancer du rein et tumeurs stromales Manifestations dermatologiques fréquentes

43 Rash érythémateux Erythème face et cuir chevelu Très fréquent Apparition en 1 à 3 semaines Disparition spontanée en 2 mois Effet γ

44 Rash érythémateux Eruptions maculopapuleuses ou eczématiformes 13% avec sunitinib 10 à 21% avec sorafenib Premières semaines de traitement Mécanisme inconnu Photo V Descamps

45 1 cas de syndrome de Stevens-Johnson avec le Sorafenib Ikeda M Urol Int. 2013;91(4):482-3 Photo V Descamps

46 Sunitinib ++ Oedème du visage

47 Syndrome mains-pieds Après 2 à 4 semaines 10 à 63% avec sorafenib 10 à 28% avec sunitinib Hyperkératose aux points d appui Halo inflammatoire périlésionnel Evolution bulleuse possible

48 Modification des phanères Alopécie fréquente Modification de la structure des cheveux, qui deviennent plus secs et plus frisés Dépigmentation des phanères

49 Imatinib (Glivec) Effets cutanés fréquents : Œdème palpébral ++ (65%) ou généralisé (37%) Exanthèmes maculopapuleux (13%) Prurit (7%) Eruptions lichénoides ou psoriasiformes décrites Effets secondaires corrélés à la posologie Effet pharmacologique Sodergren SC, et al. Crit Rev Oncol/Hematol (2014)

50 Imatinib (Glivec) Toxidermies sévères décrites : PEAG : 4 cas DRESS : 2 cas NET : 2 cas Pretel-Irazabal M, et al. Actas Dermosifiliogr. 2013

51 Conclusion Réactions immédiates lors des perfusions fréquentes Pour les réactions sévères tester (Cetuximab, Infliximab) Si molécule nécessaire au patient switcher avec molécule humanisée ou proposer induction de tolérance sous surveillance Effets secondaires cutanés retardés très fréquents avec les biologiques Le plus souvent effets pharmacologiques α ou effet γ Réactions d hypersensibilité vraies β existent le plus souvent peu graves, mais toxidermies sévères décrites notamment avec l Imatinib

52 Biomédicaments Réactions immédiates Réactions retardées Réactions Allergiques IgE médiées Réactions non allergiques Syndrome de relargage cytokinique Réactions Allergiques β Réactions Pharmacologiques α γ Infliximab cetuximab Rituximab Anti TNF Imatinib Anti TNF Anti VEGF Anti EGFR