PHARMACOCINETIQUE. Détermination des paramètres PK: approches descriptives / modélisation PK quantitative

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1 PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK: approches descriptives / modélisation PK quantitative PK administration cible pharmacologique

2 DETERMINATION DES DIFFERENTS PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES «A-D-M-E» Absorption orale (si forme per os) Biodisponibilité orale. Niveau d exposition AUC, Cmax. Distribution Volume de distribution (Vd). Elimination (métabolisme + excrétion) Clairance (Cl), demi-vie (t 1/2 ).

3 DETERMINATION DES DIFFERENTS PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE Cmax Cmax, AUC: niveau d exposition à la drogue. Amplitude de l effet pharmaco t 1/2 : temps de rémanence dans l organisme Durée de l effet pharmaco AUC t 1/2 Tmax: délai d atteinte de la Cmax Délai d atteinte de l effet pharmaco Tmax

4 DETERMINATION DES DIFFERENTS PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES C circulantes usuelles (index théra) T 1/2 Tmax Vd Biodisponibilité orale.

5 DETERMINATION DES DIFFERENTS PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES Pharmacocinétique descriptive (non compartimentale) équations mathématiques simples permettant approche descriptive des phénomènes. Modélisation pharmacocinétique établissement de modèles mathématiques complexes permettant description de phénomènes dynamiques.

6 PK Descriptive vs Modélisation? Pharmacocinétique descriptive Modélisation Variabilité physiopathologique Interactions médicamenteuses Études prédictives PK réglementaire (AMM) Etudes de population Pilotage des posologies

7 PK descriptive («modèle-indépendante», «non-compartimentale») Cmax Index théra Recueil des données cinétiques Approche observationelle (graphique) AUC Tmax T 1/2 Cmax? Tmax? Exposition? Demi-vie d élimination? A postériori! Description des phénomènes PK Corrélation à la pharmacodynamie Suivi Thérapeutique hospitalier

8 DETERMINATION DE L EXPOSITION PLASMATIQUE (= SSC, AUC) Cmax: ne rend pas toujours compte du véritable niveau d exposition! AUC: plus significatif.

9 DETERMINATION DE L EXPOSITION PLASMATIQUE (= SSC, AUC) C (ug/ml) = C 0 SSC 0 dt 0 TEMPS (min.)

10 DETERMINATION DE LA SSC: «METHODE DES TRAPEZES» C (ug/ml) C0 C1 C2 C (C + C ) = (t1 t0) (C + C ) = (t2 t1) (C + C ) = (t3 t2) t0 t1 t2 t3 TEMPS (min.)

11 SOMME DE TOUTES LES SURFACES DES TRAPEZES : n 1 (Ci + Ci 1) SSC0 = + t (ti i= 0 t i ) SSC n 1 (Ci + Ci + 1) Cn = (ti + 1 ti) + 2 ke 0 i= 0 SSC=AUC: permet d apprécier le degré d exposition de l organisme à un xénobiotique.

12 SOMME DE TOUTES LES SURFACES DES TRAPEZES : Comprimé Temps (H) C.(µmol/L) 0 0 0, , , ,5 6 39, ,8 12 9,95 conc plasmatiques (µmol) n 1 (Ci + Ci + 1) SSC0 t = (ti i= 0 ti) temps (h) (C i + C 2 i + 1) (ti + 1 ti) (66 + 0) 2 x (0.5-0) = 66 ( ) x (6-4) =

13 SOMME DE TOUTES LES SURFACES DES TRAPEZES : Temps (H) Comprimé AUC C.(µmol/L) (µmol.h/l) , , , , ,5 46, , ,5 69, ,6 102, , ,8 40,8 12 9,95 25,75 conc plasmatiques (µmol) AUC = 535 µmol.h/l temps (h) somme= 535,6

14 DETERMINATION DES NIVEAUX D EXPOSITION Ex: comparaison de deux formes galéniques 100 Temps (H) Comprimé comprimé LP C.(µmol/L) C.(µmol/L) , , , , , , ,95 40 concentrations (µmol) forme normale forme L.P temps (h)

15 DETERMINATION DES NIVEAUX D EXPOSITION Ex: comparaison de deux formes galéniques Temps (H) Comprimé AUC Comprimé LP AUC LP C.(µmol/L) (µmol.h/l) C.(µmol/L) (µmol.h/l) , , , ,25 1, , ,5 2 91,5 46, , , ,5 69, ,5 6 39,6 102, , ,8 40, ,95 25, somme= 535,6 678,25

16 DETERMINATION DES NIVEAUX D EXPOSITION Ex: comparaison de deux formes galéniques Temps (H) IV AUC Comprimé LP AUC LP C.(µmol/L) (µmol.h/l) C.(µmol/L) (µmol.h/l) , , , ,25 1, , ,5 2 91,5 46, , , ,5 69, ,5 6 39,6 102, , ,8 40, ,95 25, somme= 535, ,25 concentrations (µmol) µmol.h/l forme normale forme L.P. 678 µmol.h/l temps (h) La forme LP induit une exposition de +27% vs forme normale!

17 DETERMINATION DE LA BIODISPONIBILITE c c I.V. Per os AUC t AUC t E = AUC (oral) AUC (IV) Biodisponibilité orale!

18 DETERMINATION DE LA BIODISPONIBILITE Ex: comparaison de deux formes: I.V vs oral Temps (H) IV AUC Comprimé LP AUC LP C.(µmol/L) (µmol.h/l) C.(µmol/L) (µmol.h/l) ,25 157,6 19,7 25 0, , , ,8 70, ,25 1,5 123,5 64, , , , , , , ,8 100, ,8 40,8 35,4 79,2 12 9,95 25,75 26,8 62,2 somme= 681,1 612,45 concentrations (µmol) I.V. forme orale temps (h) Biodisponibilité orale = = 89%

19 DETERMINATION DE LA DEMI-VIE D ELIMINATION (= T1/2) Plasma conc (ng/ml) Plasma conc (ng/ml) T1/2= =1.4 h Time (h) Time (h) Demi-vie: permet de quantifier la rémanence d un xénobiotique dans l organisme.

20 DETERMINATION DE LA DEMI-VIE D ELIMINATION (= T 1/2 ) Demi-vies plasmatiques très variables selon les xénobiotiques: - Adénosine: 10 secondes - 5-FU: 15 minutes - Trastuzumab: 25 jours - Amiodarone: 50 jours

21 DETERMINATION DU VOLUME DE DISTRIBUTION c C 0 I.V. Dose D D Vd = C0 t Volume de distribution: permet d apprécier la diffusion d un xénobiotique dans l organisme. Si Vd > 1 l/kg: forte diffusion!

22 DETERMINATION DE LA CLAIRANCE. Dose D AUC Cl = D AUC Cl = F x D AUC Administration orale (F= biodisponibilité) Clairance: permet de quantifier la capacité de l organisme à éliminer un xénobiotique.

23 DETERMINATION NON-GRAPHIQUE DE LA DEMI-VIE D ELIMINATION. t 1/2 = Ln2 x Vd Cl Demi-vie: permet de quantifier la rémanence d un xénobiotique dans l organisme.

24 PK descriptive (modèle-indépendante) Les paramètres PK permettent de calculer les concentrations circulantes pour une dose donnée! Cinétiques linéaires. Cinétiques stationnaires.

25 ADMINISTRATIONS REITEREES (per os) 5 4,5 4 3,5 C moy conc (mg/ml) 3 2,5 2 1,5 1 F x D τ = Cl x C moy 0, Intervalle de prise τ temps (h) C moy = 1 Cl x F x D τ C au plateau sont: - proportionnelles à D et à biodisponibilité F - inversement proportionnelles à intervalle et clairance.

26 PK descriptive (modèle-indépendante) LINEARITE PHARMACOCINETIQUE? dose D dose D x 2 AUC AUC x 2 Proportionnalité doses / exposition plasmatique?

27 PK descriptive (modèle-indépendante) LINEARITE PHARMACOCINETIQUE? c D Dx2 AUC t AUC x4 t Ex: doublement de la dose induit exposition >>x2! Risque: saturation des processus d élimination! + impact fonctions hépatiques/rénales Traduit un dépassemement des fonctions d élimination de l organisme!

28 PK descriptive (modèle-indépendante) LINEARITE PHARMACOCINETIQUE? Cinétiques non linéaires: phénytoïne (saturation biotransfo hépatique), MTX, pénicillines (saturation élimination rénale) Ex: Concentrations plasmatiques phénytoïne (Di-Hydan ) en fonction des doses. 50 phenytoine (µg/l) Zone théra Saturation du cyp2c mg daily dose

29 PK descriptive (modèle-indépendante) LINEARITE PHARMACOCINETIQUE? c c D Dx3 AUC t AUC x2 t Risque: saturation des processus résorption Implication transport actif? Ex: triplement dose induit exposition <x3!

30 PK descriptive (modèle-indépendante) LINEARITE PHARMACOCINETIQUE? Cinétiques non linéaires. Ex: Concentrations circulantes acide ascorbique en fonction des doses de vit.c. Cmax Saturation transport actif digestif Dose (g)

31 PK descriptive STATIONNARITE PHARMACOCINETIQUE? J1 dose D J1+n dose D εἶναι γὰρ ἓν τὸ σοφόν, ἐπίστασθαι γνώµην, «on ne se baigne jamais deux fois dans le même fleuve» Héraclite d Ephèse ( av J.C.)

32 PK descriptive STATIONNARITE PHARMACOCINETIQUE? J1 dose D J1+n dose D AUC AUC Une même dose conduit-elle aux mêmes expositions? Risque: variations endogènes (physio-pathologiques) variations exogènes (interactions, co-médications) phénomènes d auto-induction ou auto-inhibition métabolique

33 PK descriptive STATIONNARITE PHARMACOCINETIQUE? La prise répétée d un médicament ne conduit pas à un état d équilibre ,5 4, ,5 3,5 conc (mg/ml) 3 2,5 2 conc (mg/ml) 3 2,5 2 1,5 1, ,5 0, temps (h) temps (h) stationnaire Non stationnaire

34 NOTION DE MODELE Interprétation à l aide de modèles mathématiques +/- complexes. Modèle: «Expression mathématique décrivant la réponse d un système pour une entrée donnée».

35 NOTION DE MODELE E modèle S Dose Modèle PK Conc.

36 NOTION DE MODELE Approche compartimentale. L organisme est considéré comme une succession de compartiments dans lesquels le médicament se distribue et diffuse de l un à l autre. Modèles physiologiques: longtemps trop complexes! Approche théorique simplifiée: «cinétique compartimentale». Modèles physiologiques (PBPK): traités par nouveaux calculateurs et supports logiciels, renouveau d intérêt en PK non-clinique!

37 NOTION DE MODELE PBPK: physiologically-based pharmacokinetics. Permet le lien entre les paramètres in vitro/in silico et les paramètres in vivo sur des bases physiologiques (débit de perfusion des organes, poids des organes, etc ). Doit permettre de simuler et prédire les taux circulants pour une dose déterminée chez l homme avant l administration en phase-i. - débits sanguins des organes (Q). - coef de partage sang/tissu (Kp). - métabolisme in vitro (Vmax, Km ). -. Données de la littérature Expérimentations in vitro Early ADMET

38 NOTION DE MODELE PBPK: physiologically-based pharmacokinetics. Q coeur Kp coeur Q tissus Kp tissus C (ug/ml) Q muscles Kp muscles TEMPS (min.) Qa hépatique Kp foie C (ug/ml) Vmax Km Q veine porte TEMPS (min.)

39 NOTION DE MODELE Approche compartimentale. L organisme est considéré comme une succession de compartiments dans lesquels le médicament se distribue et diffuse de l un à l autre. La plupart du temps: modèle mono, bi ou tri-compartimental. dose Ka dose Ka dose Ka K12 K13 K12 K K31 K Kel Compartiment central Kel Compartiment périphérique Kel

40 NOTION DE MODELE Approche compartimentale. dose Ka K12 K Kel Constante de transfert (K): relie la vitesse de variation de la concentration C dans un compartiment donné. La diffusion d un médicament à travers une membrane biologique est décrite par une équation de type exponentiel. Les équations décrivant la cinétique d un médicament sont des sommes d exponentielles (C t =Ae -αt + Be -βt +...) dans lesquelles les constantes quantifient les vitesses de résorption, de transfert entre les compartiments et d élimination.

41 NOTION DE MODELE Approche compartimentale. dose Ka K12 K Kel Comment choisir le modèle adapté (mono, bi, tri. Compartiments)? - Estimation graphique: allure du profil cinétique (échelle semi-log)! - Nombre de prélèvements (observations) disponibles peut biaiser estimation! - Modèles trop complexes (>3 compartiments): problème d identification des paramètres!

42 NOTION DE MODELE Modèle mono-compartimental (IV: Ka=1). dose Ka 10 5 C 10 1 C C 0 Kel Kel 0 t 0 t C t =C 0 e -K el t Ln C t = Ln C 0 -K el t t 1/2 = Ln2 K el AUC = C 0 K el

43 NOTION DE MODELE Modèle bi-compartimental (IV). dose Ka 10 C 10 C semi-log! K12 K Kel 0 t 0 t K 21 = K el = α.β K 21 A.β+ B.α A + B C t =Ae -αt + Be -βt K 12 = α + β K 21 -K el Cl = t 1/2 = Ln2 β AUC = A α A α D + + B β B β

44 PK COMPARTIMENTALE Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts) 70 temps (h) conc (µg/ml) 0, , , ,75 18,6 1,00 15,1 1, ,00 8 2,50 6,6 3,00 5,2 3,50 4,2 4,00 3,4 conc (µg/ml) ,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50 temps (h)

45 PK COMPARTIMENTALE Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts) Représentation semi-log 100 temps (h) conc (µg/ml) 0, , , ,75 18,6 1,00 15,1 1, ,00 8 2,50 6,6 3,00 5,2 3,50 4,2 4,00 3,4 conc (µg/ml) ,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50 temps (h)

46 PK COMPARTIMENTALE Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts) Extrapolation de la droite (temps de prélèvements tardifs): «feathering» 100 conc (µg/ml) B C expérimentale C extrapolée ,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50 temps (h)

47 PK COMPARTIMENTALE Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts) Calcul C dif. (expérimentales (observées) - extrapolées): «feathering». C expéri C extrapolée Différence temps (h) conc (µg/ml) Conc (µg/ml) conc (µg/ml) 0, , , ,75 18,6 14 4,6 1,00 15,1 13 2,1 1, , ,50 6,6 6,6 0 3,00 5,2 5,2 0 3,50 4,2 4,2 0 4,00 3,4 3,4 0 à reporter Sur le graphe

48 PK COMPARTIMENTALE Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts) Cdif. reportées sur le graphique semi-log: «méthode des résidus» 100 A A, B, α, β B Compartiment 2 conc (µg/ml) 10 β α Compartiment 1 1 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50 temps (h)

49 PK COMPARTIMENTALE Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts) 70 conc (µg/ml) C t =Ae -αt + Be -βt A, B, α, β ,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50 temps (h) Calcul des paramètres PK! t 1/2 = Ln2 β AUC = A α B + Cl = β A α D + B β

50 PK COMPARTIMENTALE Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts forme orale) heures 1000 C ng/ml C2 100 pente Ke 10 pente Ka C t = -C1.e -Kat + C2.e -Ket 1

51 PK COMPARTIMENTALE Support logiciel (Kinetica, Kinetic Pro, Kintool, Topfit, MathLab )

52 NOTION DE MODELE: APPLICATIONS Dose Modèle PK Conc. Index thérapeutique D3 D1 temps D2 Prédiction de l exposition en fonction de la dose!

53 NOTION DE MODELE Dose Modèle PK Conc. Index thérapeutique temps Ciblage posologique!

54 APPLICATION MODELISATION PK f(d) Ct = Ae -αt + Be -βt D = [ξ] x C t Modèle permet de choisir dose D en fonction de la concentration C t que l on veut atteindre au temps t. Si connaissance de Cmax ou exposition optimales: calcul de D opt!

55 CIBLAGE POSOLOGIQUE Variabilité PK Inter-individuelle Cible Théra? exposition Dose standard: 2 Cps/jour Risque de sortie de zone thérapeutique!

56 CIBLAGE POSOLOGIQUE Identification des paramètres PK individuels 4 Cp/jour Cible Théra exposition Pt1: C t =A1e -α1t + B1e -β1t 2 Cp/jour 1 Cp/jour Pt2: C t =A2e -α2t + B2e -β2t Pt3: C t =A3e -α3t + B3e -β3t Pt4:.. 1/2 Cp/jour D = [ξ] x C t

57 APPLICATION MODELISATION SUPPORT PHARMACOCINETIQUE + PILOTAGE DES POSOLOGIES

58 APPLICATION MODELISATION SUPPORT PHARMACOCINETIQUE + PILOTAGE DES POSOLOGIES MTX-HD & ostéosarcomes (Oncologie Médicale Adultes, CHU Timone). Adolescents, jeunes adultes. Exérèse chirurgicale + chimio (MTX). Pronostic très favorable si pas de métastases. Espérance de vie élevée, éviter chirurgie invalidante. Chimio néo-adjuvante: limiter acte chirurgical + éviter envahissement tumoral. CHIMIO HAUTE DOSE

59 APPLICATION MODELISATION Variabilité inter-individuelle: > 45% sur les clairances. HD: risque de saturation élimination rénale cinétique non linéaire! HD: hors-amm! Doses usuelles: mg. MTX-HD: 30g! Risque +++ de décès toxiques si doses élevées sans support PK. Exposition Léthale 1.5 Toxique 1 Protocole standard Variabilité interindividuelle Protocole standard intensifié Protocole intensifié + PK Thérapeutique Infra thérapeutique Dose

60 APPLICATION MODELISATION SUPPORT PHARMACOCINETIQUE + PILOTAGE DES POSOLOGIES Dose standard plasma conc (µm) DECES TOXIQUE! ECHAPPEMENT THERAPEUTIQUE! patient1 patient2 patient time (h) Perfusion 8 heures Cible thérapeutique: Cmax (= Cend : 8 heures)

61 APPLICATION MODELISATION SUPPORT PHARMACOCINETIQUE + PILOTAGE DES POSOLOGIES Dose adaptées DOSAGE IDENTIFICATION PARAMETRES PK INDIVIDUELS CALCUL DOSE ADAPTEE plasma conc (µm) standard Perfusion 8 heures Adaptation time (h) patient1 patient2 patient3 Cible thérapeutique: Cmax (= Cend : 8 heures)

62 APPLICATION MODELISATION Ex: PERFUSION I.V. 3 phases: 1. Accumulation 2. Equilibre 3. Décroissance. 3 phases: 1. Accumulation 2. Equilibre 3. Décroissance. perfusion t V. perfusion vs V. élimination (K0) (Ke)

63 APPLICATION MODELISATION Ex: PERFUSION I.V. 3 phases: 1. Accumulation 2. Equilibre (Css) 3. Décroissance. t perfusion - Concentration à l équilibre (=Css, ) = zone thérapeutique cible. - Délai d atteinte Css: délai d obtention bénéfice thérapeutique.

64 APPLICATION MODELISATION Ex: PERFUSION I.V. 3 phases: 1. Accumulation 2. Equilibre (Css) 3. Décroissance. t perfusion Délai d atteinte Css: 4 x demi-vie du médicament Ex: Augmentin (acide clavulanique): t1/2 = 60 min, Css atteinte à 60x4 = 240 min de perfusion continue.

65 APPLICATION MODELISATION PERFUSION I.V. Ex: mise en place antibiothérapie probabiliste d urgence - AB1: t 1/2 = 0.5 heures - AB2: t 1/2 = 3 heures Obtention couverture antibiotique efficace: - AB1: 0.5x4 = 2 heures OK. - AB2: 3 x 4 = 12 heures risque vital? PK peut orienter stratégie thérapeutique!

66 APPLICATION MODELISATION PERFUSION I.V. Calcul délai d obtention C éq. Modèle compartimental! Ct = K 0 (K21 - α) (1-e -αt ) V1 α (α-β) perfusion 3 phases: 1. Accumulation 2. Equilibre 3. Décroissance. e - α(t-t) + K 0 (β -K21) (1-e - β t ) V1 β (α-β) t e - β(t-t)

67 APPLICATION MODELISATION PERFUSION I.V. Calcul délai d obtention C éq. Fss = Ct Ceq Etat d équilibre: Fss = 1 (t =!). t = t 1/2 x n Css = 4 x T1/2 = (...) = = 1 - (0.5) n t t 1/2 n Fss 1 0,5 2 0,75 3 0,87 4 0,94 5 0,97 6 0, ,99 infini 1

68 PERFUSION I.V. APPLICATION MODELISATION Ex: Antibio probabiliste des états septiques graves: - B-lactamines (sulbactam): t 1/2 = 8 heures chez le jeune enfant. - Si perfusion continue simple: Css à 8x4= 32 h. Pronostic vital? perfusion t

69 APPLICATION MODELISATION PERFUSION I.V. - Calcul dose de charge Dose flash = Dose perf/durée perf 0.693/demi-vie K0 K0 Ceq. = = Cl Ke.V Dose charge = V x Ceq = K0 Ke =D/T ln2 t 1/2 FLASH I.V. Dose de charge 3 phases: 1. Accumulation 2. Equilibre 3. Décroissance. Atteinte immédiate Css efficace t perfusion

70 CONCLUSION: INTERET PRATIQUE DE LA MODELISATION Permet description des données cinétiques. Comparaison des paramètres individuels. Prédiction des données évaluation de l incidence des schémas posologiques, détermination posologie. Piloter les stratégies d administration / formulation. Tenir compte des paramètres PK individuels dans l administration des médicaments. Doses AMM: calculées à partir de populations sélectionnées de patients! «un patient, une dose». Utile si pathologie lourde, médicament à index thérapeutique étroit.