Maladie cœliaque de l adulte et sensibilité au gluten non cœliaque

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1 Maladie cœliaque de l adulte et sensibilité au gluten non cœliaque Pr Bruno BONAZ Clinique Universitaire d Hépato-Gastroentérologie CHU de Grenoble Colloque Médical du Jeudi, CHU Grenoble, 8 avril 2015

2 Maladie cœliaque de l adulte

3 Maladie Cœliaque (MC) : Définition Entéropathie auto-immune induite par l ingestion de gluten (blé, orge, seigle) chez des sujets génétiquement prédisposés Lésion atrophique du grêle, régressive sous régime sans gluten (RSG)

4 MC : Epidémiologie Fréquence probablement sous-estimée Fréquence de la maladie en Europe : 1/100 à 1/300 Sex-ratio F/H : 2 Bimodal : ans F ans H Formes latentes (+++)

5 Concordance au 1 er degré : 10% MC : Génétique jumeaux : 75% Autosomique dominant à pénétrance incomplète HLA-DQ2 (95%), HLA-DQ8 (5%) sujet ni DQ2 ni DQ8 n a pas de MC 6% DQ2-DQ8+ ont MC 25-30% population française est DQ2 et 50% aux USA mais une minorité développera une MC Quantité de gluten consommé et surtout date de la 1 ère exposition au gluten sont importantes

6 Physio-pathologie de la MC Schuppan D et al. 2009

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8 Spectre de la MC K. E. Evans & D. S. Sanders, 2011

9 Maladie cœliaque 1990 Formes classiques (10-20%) Diarrhée Douleur abdominale Malabsorption Anémie Diabète Hépatopathie Osteopénie/ostéoporose Intestin irritable Apparentés Cardiomyopathie Maladies auto-immunes Lymphome Troubles neurologiques Troubles reproduction Maladie cœliaque 2000 Formes frustes ou asymptomatiques : > 80%

10 Manifestations Gastroentérologiques Syndrome de l intestin irritable (SII : colopathie fonctionnelle). Amélioration des symptômes sous régime sans gluten (RSG) Patients SII ont 4 fois plus de risque de MC/population générale mais contredit récemment Colite microscopique (diarrhée sécrétoire) : 15 % de MC

11 Manifestations Extra-Digestives 50 % des patients adultes ont des manifestations extra-intestinales en l absence de symptômes digestifs au moment du diagnostic de leur maladie

12 Atteintes Hépatiques Elévation des transaminases (15-61%) : évolution favorable sous RSG Stéatose : évolution favorable sous RSG Cirrhose biliaire primitive (CBP) : anti-m2 Plus rares : hépatite auto-immune cholangite sclérosante primitive

13 Endocrinopathies Diabète de type 1 : HLA-DQ2 en commun avec MC. Patients MC HLA-DQ2 plus susceptibles de développer diabète type 1 Prévalence de MC = 3-5%. Positivité sérologie dans 12% Thyroidites avec hypo ou hyperthyroidie (3-10% des MC) Maladie d Addison : plus rare

14 Atteintes Cutanéo-Muqueuses Dermatite herpétiforme : fréquence de MC de 70 à 100% (améliorée par le RSG) Vascularite nécrotique Alopécie voire pelade Hippocratisme digital (20% des MC) Lichen, pyoderma gangrenosum

15 Atteintes Ostéo-Articulaires Oligo-arthrites inflammatoires précèdent les signes digestifs parfois mieux sous RSG Ostéopénie, ostéoporose, ostéomalacie 40% des cas amélioration incomplète sous RSG hypocalcémie ne dépend pas de l ancienneté de la maladie Risque de fracture augmenté : RSG améliore > 50% des MC souffrent de carence en Vit D

16 Manifestations Gynécologiques-Obstétriques Infertilité (pas confirmée sur une étude récente) Fausses couches Dyspareunie Petit poids de naissance Amélioration sous RSG

17 Atteintes Neurologiques Ataxie cérébelleuse Neuropathie périphérique Epilepsie Migraine Calcifications intracérébrales Anxiété et syndrome dépressif Autisme? RSG : résultats variables Mécanismes??

18 Homologie des barrières Savidge TC et al. Lab Invest 2007; 87:

19 Atteintes Broncho-Pulmonaires Pneumopathie interstitielle : poumon de fermier, éleveur d oiseau Sarcoidose : nombreuses associations mais? pourtant hypergamma, association avec CBP En fait pas d associations claires

20 Anomalies Biologiques Anémie par carence martiale Symptomatique ou asymptomatique Malabsorption ou saignement digestif Mieux sous RSG 5 % des causes inexpliquées Carence en Vit B9 (B12) Déficit en IgA % Négativité des anticorps de MC intérêt anticorps de type IgG Mieux sous RSG Hyperhomocystéinémie thrombose

21 Diagnostic Positif Anticorps de MC IgA anti-transglutaminase Dosage des IgA Endoscopie haute + biopsies duodénales (4-6) avant le RSG an après début RSG

22 Anticorps de MC Sensibilité et spécificité des anticorps de maladie cœliaque Ig A Antiendomysium IgA Antitransglutaminase Ig A Antigliadine Ig G Antigliadine Sensibilité % > 90 > Spécificité % > Ne pas oublier le dosage des IgA!

23 Aspects Endoscopiques (Faible Sensibilité) Perte des plis Aspect en "mosaïque" Aspect festonné des plis Aspect en FO (vaisseaux) Finement nodulaire Aspect normal

24 Aspect festonné des plis

25 Aspect en "mosaïque"

26 Aspect en FO (vaisseaux)

27 Finement nodulaire

28 Vidéocapsule et MC

29 Caractéristiques histologiques 4-6 biopsies duodénales (D3-D4) incluant 1 biopsie du bulbe Augmentation des lymphocytes (CD3+, CD8+) épithélium lamina propria Hypertrophie des cryptes Atrophie villositaire Bulbe Duodenum Estomac Rq : Atteinte duodénale chez enfant est souvent inégale (> adulte) biopsies multiples incluant le bulbe duodénal

30 Progression des lésions Classification de Marsh (1992) Stade 1: lymphocytes intra-épitheliaux (LIE : pour 100 entérocytes; Nale = 20 pour 100) suivi par une infiltration de la lamina propria Stade 2: hyperplasie des cryptes Stade 3: atrophie villositaire (uniquement observée avec infiltration des lymphocytes dans la lamina propria) Symptômes suivent cette classification mais patients avec peu de symptômes peuvent avoir stade 2 ou 3 et patients avec stade 1 peuvent aussi avoir symptômes! Rq : éviter les biopsies chez patients pédiatriques avec anti-tg > 100 U/ml? 124/128 (97%) patients avec anti-tg > 100 U/mL ont Marsh 3 (Mubarak A et al. 2011)

31 Muqueuse duodénale normale (rapport villosités/cryptes = 4-5:1) V : villosités; Cr : cryptes; Br : glandes de Brunner

32 Maladie cœliaque (A) Perte des villosités, augmentation des cellules mononuclées dans la lamina propria superficielle (flèches), allongement des cryptes (B) Augmentation des lymphocytes intra-épithéliaux (LIE) (C) Augmentation de l activité proliférative (flèches)

33 Intérêt de l étude immuno-histochimique Conforter un diagnostic de MC LIE : CD 3 +, CD 8 +, TCRgd + Rechercher une sprue réfractaire MC résistante au régime sans gluten LIE : CD 3 +, CD8 -

34 Résistance : Sprue Réfractaire Atrophie villositaire résistante au RSG Histologiquement : identique à MC Mais phénotype des lymphocytes différents : CD3+ intra-cytoplasmique, CD8-, CD4-, TCRαβ ou γδ Configuration monoclonal (potentiel lymphomateux) Forme de transition entre MC sensible au RSG et lymphome (15%) Souvent associée à jéjuno-iléite ulcéreuse, cavitation gg mésentérique, sprue collagène Traitement : corticothérapie, immunosuppresseurs, nutrition parentérale, anti-tnfα, cyclosporine, alemtuzumab, cladribine, pentostatine, autologous stem cell transplantation, anti-il15

35 Complications Risque de cancer (Kc) dans la MC risque de Lymphome malin non Hodgkinien (LMNH) x 6 augmentation significative du risque d adénocarcinome de l intestin grêle Risque de Kc dans la Dermatite Herpétiforme Risque de LMNH x 2 Pas d augmentation de risque des autres Kc

36 Lymphome et MC : effet protecteur du RSG? MC Lymphome Risque relatif RSG RSG Holmes et al, Gut 1989

37 Traitement Régime sans gluten (suppression blé/orge/seigle) < 50mg/j de gluten FDA-Législation européenne < 20 ppm (< 20 mg/kg) Avoine : OK si non contaminée (50g/j probabilité de rester sous RSG) Difficile ++ mais définitif Problème d observance enquête diététique +++ AFDIAG : But Corriger anomalies cliniques, biologiques histologiques Diminuer risques de complications

38 Suivi Evaluation clinique : 3 à 6 mois puis 1 fois/an Evaluation biologique : 3-6 mois à 1 an (AC) Après 6 et 12 mois de RSG, la disparition des AC positifs au moment du diagnostic est corrélée à l observance du RSG, mais n exclut pas des écarts minimes au RSG Histologie : à 1 an

39 Seuil d ingestion de gluten? mg de gluten/j (1/6 tranche de pain) lésions villositaires et inflammation 50 mg/j de gluten lésions légères mais significatives de la muqueuse 10 mg/j de gluten (quelques miettes de pain) OK Pour comparaison : un régime US ou européen contient g/j de gluten

40 Gluten dans les médicaments Problème des excipients (ingrédients inactifs) Depuis mai 2010, l AFSSAPS a rendu obligatoire la mention suivante : "l amidon de blé est un excipient à effet notoire qui doit faire partie de la liste des substances contenues dans le médicament" tout médicament sur lequel ne figure pas la mention "amidon de blé" peut être consommé par un patient atteint de maladie cœliaque

41 Nouvelles approches thérapeutiques Schuppan D et al. Gastroenterology 2009; 137:

42 Références AFDIAG, L intolérance au gluten au quotidien : une enquête auprès des adhérents de l AFDIAG, AFDIAG infos, 2009, juin, n 71, p.18. Bonaz B. Pathogénie et épidémiologie de l intolérance au gluten. Information diététique, 2010; N 4 (oct-nov-dec) : Chambron E. Intolérance au gluten : nouveautés et aspects pratiques. Information diététique, 2010; N 4 (oct-nov-dec) : Cosnes J. Maladie cœliaque, Gastroentérologie Clinique et Biologique, 2009 ; 33 : Malamut G, Cellier C. Maladie cœliaque. Rev Med Interne 2010;31:

43 Sensibilité au gluten non cœliaque

44 Désordres Liés au Gluten Pathogénie Autoimmune Allergique Non Autoimmune Non allergique (Immunité innée?) Maladie Coeliaque Ataxie Gluten Dermatitie herpétiforme Allergie Blé "Gluten sensitivity" Symptomitique Silencieuse Potentielle Allergie Respiratoire Allergie Alimentaire WDEIA Urticaire Contact

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46 De plus en plus de personnes, ne présentant pas de MC, qui ont des symptômes de syndrome de l intestin irritable, se mettent au RSG avec une amélioration de leur symptômes = sensibilité au gluten non cœliaque (SGNC) Aussi fréquent ou plus fréquent que la MC

47 Anomalies associées à SGNC Symptômes gastro-intestinaux Manifestations extra-intestinales

48 Critères diagnostiques de la SGNC Apparition rapide des symptômes après ingestion de gluten Amélioration rapide des symptômes après éviction du gluten Réapparition des symptômes à la ré-introduction du gluten Pas d allergie au gluten (IgE, tests cutanés : négatifs) Anticorps spécifiques de MC (IgA anti-tg) négatifs IgG anti-gliadine positifs dans 50% Biopsies duodénales normale ou augmentation modérée des lymphocytes dans l épithélium HLA DQ2 et/ou DQ8 positif dans 40% Volta U & De Giorgio R, Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012; 9: 295-9

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51 Effet des aliments sur la cognition/émotions Gomez-Pinilla F. Nature Rev neurosci 2008; 9:

52 The End