Le Système Immunitaire

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1 Formation des Maîtres de l UPMC : Agrégation interne Notions Complémentaires en IMMUNOLOGIE Maître de Conférences Université Pierre & Marie Curie (Paris VI) Centre de Recherche des Cordeliers INSERM UMRS 872, équipe rue de l'ecole de Médecine PARIS cédex 06 sylvain.fisson@upmc.fr I Présentation Générale de l Immunologie 1. L Immunologie de ses débuts à nos jours : 5 ème siècle (430) avant JC : Epidémie de peste à Athènes (Thucydide) 15 ème siècle après JC : 1 ère tentative d immunisation contre la variole en Chine (variolisation) 18 ème siècle : Immunisation contre la variole grâce à la vaccine (Dr Edward Jenner) 19 ème siècle : Immunisation systématique (vaccination) contre le choléra aviaire, la maladie du charbon et la rage (Louis Pasteur) 20 ème siècle : - Etude du système immunitaire au niveau cellulaire et moléculaire - Vaccins synthétiques, immuno-stimulation, anti-sérums - Greffes d organes - Traitements anti-bactériens, anti-viraux, anti-cancéreux, immuno-suppresseurs 21 ème siècle : - Modification du SI par thérapie génique et/ou cellulaire - Xénogreffes ou greffes d organes synthétiques (clonage thérapeutique) - Production par génie génétique d'anticorps anti-bactériens, anti-viraux, anti-cancéreux Le Système Immunitaire - A quoi ça sert? - Composants et localisations - Comment ça marche? - L immuno-stimulation - Les dérèglements "spontanés" - Les pathologies infectieuses 1. L Immunologie de ses débuts à nos jours 2. Définitions : I Présentation Générale de l Immunologie Immunité : En latin "immunitas" = exempt de Ensemble des réactions tendant à éliminer des substances étrangères (microbes, macromolécules et cellules animales étrangères) Notion de Soi ("self") et de non Soi ("non self") Immunologie : Discipline biologique et médicale qui étudie ces processus de reconnaissance de substances antigéniques Réponse Immunitaire : Ensemble des conséquences de cette reconnaissance Système Immunitaire : Système complexe de facteurs humoraux et d'interactions cellulaires Vaccination : Méthode de stimulation de l immunité vis à vis d une infection grâce à un µorganisme ou à un de ses produits dont le pouvoir pathogène a été atténué Plan du Cours d Immunologie 2. Définitions I Présentation Générale de l Immunologie 1. L Immunologie de ses débuts à nos jours I Présentation Générale de l Immunologie 3. Fonctions du Système Immunitaire (SI) : II Les Composants du Système Immunitaire Le SI assure 3 fonctions fondamentales : III Les Antigènes - La définition de l'individu - La reconnaissance de signaux moléculaires étrangers Distinction du Soi et du non Soi IV Les Mécanismes de Défense de l Organisme - L'organisation de la défense du Soi V VI Déroulement des Réponses Immunes L Immunologie en tant qu outil 4. Immunopathologies : Dérèglements du Système Immunitaire - Déficits de la RI (immunodéficience) : Cancers, SIDA... - Auto-immunité : Auto-Anticorps, Sclérose en plaques, Lupus... - Processus d'hypersensibilité : Allergie, asthme...

2 I Présentation Générale de l Immunologie Etat Physiologique Immunodéficience Hyperactivité du SI : Organes Lymphoïdes Primaires Organes Lymphoïdes Secondaires Balance Etat Physiologique / Pathologique Susceptibilité aux Cancers et aux Infections Autoimmunité et Maladies Inflammatoires Immunodéficience Hyperactivité du SI Immunodéficience Hyperactivité du SI Plan du Cours d Immunologie : 1.1 Les organes lymphoïdes primaires (ou centraux) : I II III IV V VI Présentation Générale de l Immunologie Les Composants du Système Immunitaire Les Antigènes Les Mécanismes de Défense de l Organisme Déroulement des Réponses Immunes L Immunologie en tant qu outil Sites de PRODUCTION et de DIFFERENCIATION des LYMPHOCYTES Lieu d ACQUISITION DU REPERTOIRE Lieu d APPRENTISSAGE DE LA TOLERANCE AU SOI Les trois niveaux d'organisation du Système Immunitaire : 1. Tissulaire : - les organes lymphoïdes primaires (ou centraux) - les organes lymphoïdes secondaires (ou périphériques) 1.1 Les organes lymphoïdes primaires (ou centraux) 1.2 Les organes lymphoïdes secondaires (ou périphériques) : 2. Cellulaire : - la lignée lymphoïde - la lignée myéloïde Organes effecteurs où les lymphocytes achèvent leur maturation et expriment leurs capacités fonctionnelles en présence de l'ag 3. Moléculaire : - les molécules membranaires - les immunoglobulines - les cytokines - les chimiokines - les facteurs du complément - les substances cytotoxiques ou pro-apoptotiques solubles Organes où s effectue la réponse immunitaire spécifique par des interactions cellulaires et moléculaires 1.3 Les organisations lymphoïdes tertiaires : néoformation post-natale au sein ou à proximité de sites pathologiques 1.4 Ecotaxie = Recirculation des lymphocytes

3 2. Les Cellules Immunocompétentes : 2.1 La lignée lymphoïde : a. Les petits lymphocytes : Lymphocytes B et T Seules cellules de l'organisme capables de RECONNAÎTRE SPECIFIQUEMENT et de DISTINGUER les DETERMINANTS ANTIGENIQUES (épitopes) 2. Les Cellules Immunocompétentes : 2.1 La lignée lymphoïde 2.2 La lignée myéloïde : a. Les cellules phagocytaires mononucléées b. Les granulocytes ("polynucléaires") : - Neurophiles - Eosinophiles - Basophiles 2. Les Cellules Immunocompétentes : 2.1 La lignée lymphoïde : a. Les petits lymphocytes b. Les grands lymphocytes granuleux : ex : Les cellules NK ("Natural Killer") 2. Les Cellules Immunocompétentes 3. Les Principales Molécules Circulantes du Système Immunitaire : 3.1 Les Anticorps (Ac) ou Immunoglobulines (Ig) 3.2 Les Cytokines 3.3 Les Chimiokines 3.4 Les Facteurs du Complément 2. Les Cellules Immunocompétentes : 2.1 La lignée lymphoïde 2.2 La lignée myéloïde : a. Les cellules phagocytaires mononucléées : Principales CPA professionnelles de l organisme DC LT 2. Les Cellules Immunocompétentes 3. Les Principales Molécules Circulantes du Système Immunitaire : 3.1 Les Anticorps (Ac) ou Immunoglobulines (Ig) 3.2 Les Cytokines : - Petites gp (PM = 10 à 50 kda) intervenant dans le dialogue entre les cellules du SI Lymphokines : Sécrétées par les lymphocytes Monokines : Secrétées par les monocytes Cytokines pro-inflammatoires : stimulent la réponse immunitaire Cytokines anti-inflammatoires : inhibent la réponse immunitaire Cellules dendritiques

4 2. Les Cellules Immunocompétentes 3. Les Principales Molécules Circulantes du Système Immunitaire : 3.1 Les Anticorps (Ac) ou Immunoglobulines (Ig) 3.2 Les Cytokines : - Petites gp (PM = 10 à 50 kda) intervenant dans le dialogue entre les cellules du SI - Synthétisées de novo lors d une activation - Action autocrine, paracrine et/ou endocrine - Action : * en cascade (induction de la production d autres cytokines) * pléïotrope (plusieurs effets sur plusieurs types cellulaires) * redondante (plusieurs cytokines peuvent partager les mêmes fonctions) - Fixation sur des récepteurs membranaires spécifiques dont l expression est soumise à l action des cytokines elles-mêmes 2. Les Cellules Immunocompétentes 3. Les Principales Molécules Circulantes du Système Immunitaire : 3.1 Les Anticorps (Ac) ou Immunoglobulines (Ig) 3.2 Les Cytokines 3.3 Les Chimiokines : - Molécules diffusant dans le tissu agressé à partir du site de production et participant aux phénomènes de migration des leucocytes (traversée de la paroi vasculaire et migration) Chimiokines : signaux de renforts leucocytaires / de migration cellulaire - Recrutement de populations cellulaires spécifiques (macrophages, lymphocytes ) à l aide de récepteurs spécialisés 2. Les Cellules Immunocompétentes 3. Les Principales Molécules Circulantes du Système Immunitaire : La famille des chimiokines 3.1 Les Anticorps (Ac) ou Immunoglobulines (Ig) 3.2 Les Cytokines : Répartition en cinq types selon leur fonction biologiques: - Les interférons : IFN de type I (α et β) inhibent la réplication virale IFN γ activent les CPA - Les interleukines : IL 1 à 31 assurent les échanges d informations entre leucocytes - Les facteurs de croissance hématopoïétiques : CSF stimulent la production de cellules sanguines - Les facteurs de nécrose des tumeurs : TNF α et β stimulent la réaction inflammatoire - Le facteur de croissance des tumeurs : TGF β inhibe la réponse immune 2. Les Cellules Immunocompétentes 3. Les Principales Molécules Circulantes du Système Immunitaire : 3.1 Les Anticorps (Ac) ou Immunoglobulines (Ig) 3.2 Les Cytokines 3.3 Les Chimiokines 3.4 Les Facteurs du Complément : - Vingtaine de protéines s activant en cascade pour participer aux mécanismes de défenses - Potéines plasmatiques (diffusant dans les tissus) et membranaires (rôle de régulation) - Action non spécifique, bien que souvent de concert avec les Ig - Trois fonctions essentielles : 1) Défense contre les infections 2) Élimination des complexes Ac /Ag 3) Régulation physiologique de la RI

5 Complexes immuns (Ag-Ac) Les molécules du complément Complexes immuns Surface du pathogène Mannose (parois bactériennes) Les molécules du complément Voie classique Voie alterne Voie des lectines ACTIVATION DU COMPLEMENT Même système effecteur (C3 convertase) Réaction inflammatoire Opsonisation Lyse du pathogène (complexe d attaque membranaire) Plan du Cours d Immunologie Les molécules du complément Quelques éléments de nomenclature Voie classique Voie alterne Élément natif I II III Présentation Générale de l Immunologie Les Composants du Système Immunitaire Les Antigènes C chiffre (C1, C2.. C9) F lettre (FB, FD ) IV V Les Mécanismes de Défense de l Organisme Déroulement des Réponses Immunes Après clivage : 1 petit et 1 grand fragment VI L Immunologie en tant qu outil Même nom + «a» : petit fragment ou «b» : grand fragment ex : C4a ; Ba ex : C4b ; Bb III Les Antigènes Les molécules du complément Voie alterne et/ou voie classique 1. Définitions : ANTIGENE (Ag) : Substance biologique ou synthétique capable d'être reconnue par le SI (et d'induire une RI). Molécule GENEratrice d'anticorps Ag éxogènes : Ag étrangers à l'individu C3 convertase C3b + C3a - allogéniques : Ag issus d'individus de la même espèce - xénogéniques : Ag issus d'autres espèces animales C5 convertase C5b + C5a Ag endogènes : Ag propres à l'hôte (auto-ag), pouvant être considérés comme étrangers (Ag cryptiques) C.A.M.

6 III Les Antigènes III Les Antigènes 1. Définitions 1. Définitions 2. Les Propriétés des Antigènes : 2.1 Antigénicité (ou réactivité antigénique) : Capacité d'une substance à être reconnue spécifiquement par le système immunitaire 2.2 Immunogénicité : Capacité d'une substance à induire une RI 2. Les Propriétés des Antigènes 3. Les Types d'antigènes 4. Déterminant Antigénique = Epitope : Région de l'antigène (structure tridimentionnelle) complémentaire du site de liaison de l'ac (PARATOPE) 4.1 Epitope continu ou linéaire : - Constitué par des AA adjacents - Accessible à des Ac que si la protéine est DENATUREE! 4.2 Epitope conformationnel : - Constitué par des AA éloignés dans la séquence primaire de la protéine - Accessible à des Ac que si la protéine est NATIVE! III Les Antigènes III Les Antigènes 1. Définitions 1. Définitions 2. Les Propriétés des Antigènes 3. Les Types d'antigènes : 3.1 Les Ag naturels : 2. Les Propriétés des Antigènes 3. Les Types d'antigènes 4. Déterminant Antigénique = Epitope 5. La Valence Antigénique : Nombre d'ac pouvant se fixer simultanément sur une macromolécule. du nombre d épitopes (ou déterminants antigéniques), car il peut y avoir encombrement stérique! Nombre d'épitopes Valence III Les Antigènes III Les Antigènes 1. Définitions 1. Définitions 2. Les Propriétés des Antigènes 3. Les Types d'antigènes : 3.1 Les Ag naturels 3.2 Les Ag artificiels / synthétiques : Macromolécules de synthèse : polypeptides synthétiques, polyacrylamide Les Propriétés des Antigènes 3. Les Types d'antigènes 4. Déterminant Antigénique = Epitope 5. La Valence Antigénique 6. Les Antigènes Thymo-dépendants (TD) et Thymo-indépendants (TI) : HAPTENE : Substance (protéine) de faible PM (< 1,5 kda / 1 à 6 AA) NON IMMUNOGENE (1 seul épitope!) Couplage à une molécule porteuse ("carrier") Immunogénicité Modèles d'étude des Réponses Immunitaires : - Souris Nudes (dépourvues de thymus) - Souris SCID - Souris thymectomisées - Souris irradiées...

7 IV Les Mécanismes de Défense de l Organisme (Immunité Naturelle) 1. Les Mécanismes de Défense Superficielle : 1.1 La barrière physique : - La peau - Les muqueuses (respiratoire, digestive, génito-urinaire) 1.2 La barrière biologique / biochimique : - L'acidité locale (estomac, urine, vagin) - Les enzymes (lysosyme, enzymes protéolytiques du pancréas) - Les acides gras toxiques (peau) - La lactoferrine (sang) 1.3 La barrière écologique : La flore bactérienne (intestinale ) non pathogène! Plan du Cours d Immunologie IV Les Mécanismes de Défense de l Organisme (Immunité Naturelle) 1. Les Mécanismes de Défense Superficielle I II III IV V VI Présentation Générale de l Immunologie Les Composants du Système Immunitaire Les Antigènes Les Mécanismes de Défense de l Organisme Déroulement des Réponses Immunes L Immunologie en tant qu outil 2. Les Mécanismes de Défense Profonde : Succession d'activations biologiques aboutissant à la REACTION INFLAMMATOIRE - Création d'un milieu hostile au développement des microorganismes - Elimination par phagocytose - Réparation tissulaire IV Les Mécanismes de Défense de l Organisme Immunité naturelle (non spécifique, innée) Immunité adaptative (spécifique) - Barrières Naturelles - Réaction inflammatoire - Facteurs du complément - L'Immunité Humorale - L'Immunité à Médiation Cellulaire 1. Phase de Reconnaissance 2. Phase d'activation 3. Phase Effectrice Coopération Cellulaire

8 IV Les Mécanismes de Défense de l Organisme (Immunité Naturelle) 1. Les Mécanismes de Défense Superficielle 2. Les Mécanismes de Défense Profonde : La Réaction Inflammatoire Les différentes phases de la Phagocytose : 3.1 Définition 3.2 Structure générale des Ig 3.3 Dualité structurale des Ig : Invagination de la membrane plasmique Formation de pseudopodes Formation d un phagosome 3.1 Définition : Ig = Glycoprotéines présentes dans : - plasma - lymphe - sécrétions corporelles - surface des LB Les Ig sont douées d'activité Ac 3.1 Définition 3.2 Structure générale des Ig 3.3 Dualité structurale des Ig 3.4 Dualité fonctionnelle des Ig : Relation structure / fonction F(ab) 2 Les Ig sont produites par plasmocytes (LB) Les Ig sont hétérogènes (5 classes) : Ig G Ig A Ig M Ig E Ig D pfc pepsine papaïne F(ab) F(ab) Fc 3.1 Définition 3.2 Structure générale des Ig : Chaînes légères L : k l 3.1 Définition 3.2 Structure générale des Ig 3.3 Dualité structurale des Ig 3.4 Dualité fonctionnelle des Ig : Relation structure / fonction a. Fonction des parties variables : V L Ag CDR1 CDR3 V CDR2 H Vue de haut Chaînes lourdes H : g (Ig G) a (Ig A) m (Ig M) e (Ig E) d (Ig D) Liaison de l'ag : 2 Paratopes / Ig monomérique Paratope fi Epitope Liaisons NON covalentes Complémentarité stérique

9 3.1 Définition 3.2 Structure générale des Ig 3.3 Dualité structurale des Ig 3.4 Dualité fonctionnelle des Ig : Relation structure / fonction a. Fonction des parties variables b. Fonctions des parties constantes : 3.1 Définition 3.2 Structure générale des Ig 3.3 Dualité structurale des Ig 3.4 Dualité fonctionnelle des Ig : Relation structure / fonction 3.5 Les caractéristiques des différentes classes d'ig 3.6 Différence entre Ig membranaire et Ig sécrétée : - Opsonisation et facilitation de la phagocytose cf. Réaction Inflammatoire - Fixation du complément (après complexation à l'ag) Domaine CH2 - Cytotoxicité cellulaire médiée par les Ac (ADCC) Domaine CH3 - Autorégulation de la production des Ac (Rétrocontrôle négatif) Domaine CH3 - Immunité néonatale Ig G - Hypersensibilité immédiate Ig E - Immunité muqueuse Ig A Ig membranaires 1 domaine V 3 à 4 domaines C 1 domaine TM 1 domaine CY Ig sécrétées 3.1 Définition 3.2 Structure générale des Ig 3.3 Dualité structurale des Ig 3.4 Dualité fonctionnelle des Ig : Relation structure / fonction 3.5 Les caractéristiques des différentes classes d'ig : 3.1 Définition 3.2 Structure générale des Ig 3.3 Dualité structurale des Ig 3.4 Dualité fonctionnelle des Ig : Relation structure / fonction 3.5 Les caractéristiques des différentes classes d'ig 3.6 Différence entre Ig membranaire et Ig sécrétée 3.7 Expression des différentes Ig et maturation des LB : Cellule Souche Pré-LB LB immature LB mature Chaîne m IgM IgM & IgD Organes Lymphoïdes Secondaires Moelle osseuse Ig A 3.8 Isotypie, Allotypie, Idiotypie isotypie Ig G (1,2,3,4) Ig D Au niveau de la chaîne lourde de la région constante Différences dues à l utilisation d un gène différent pour cette région constante différentes classes d Ig Ig M Ig E 2 Ac d isotype différent Les Ac anti-isotype reconnaissent toutes les Ig du même isotype chez tous les membres d une même espèce

10 3.8 Isotypie, Allotypie, Idiotypie allotypie 3. Les Immunoglobulines (Ig) 4. Le Récepteur des Cellules T (TCR) : Au niveau de la région constante 4.1 Structure du TCR : CD3 = Marqueur commun à tous les LT Différences dues à des allèles différents d un même gène de la région constante TCR γ δ ε Complexe CD3 Les Ac anti-allotype reconnaissent les Ig d un isotype donné chez quelques individus d une même espèce Membrane plasmique ζ ζ ζ η 2 Ac d isotype identique mais d allotype différent 3.8 Isotypie, Allotypie, Idiotypie idiotypie 3. Les Immunoglobulines (Ig) 4. Le Récepteur des Cellules T (TCR) : 4.1 Structure du TCR Au niveau de la région variable Les Ac anti-idiotype ne reconnaissent qu une seule Ig 4.2 Reconnaissance antigénique par le TCR : Phénomène de Restriction (double reconnaissance) : Peptide Antigénique TCR CMH du Soi 3.8 Isotypie, Allotypie, Idiotypie idiotypie Réponse du LT : + Au niveau de la région variable Les Ac anti-idiotype ne reconnaissent qu une seule Ig Dirigés contre le site antigénique (CDR idiotope) ou les parties de structure (FR) - - -

11 3. Les Immunoglobulines (Ig) IV Les Mécanismes de Défense de l Organisme 4. Le Récepteur des Cellules T (TCR) 5. Les Molécules d'histocompatibilité (CMH) : Complexe Majeur d'histocompatibilité (CMH) : Ensemble de gènes polymorphiques (multi-alléliques) co-dominants, codant pour des polypeptides membranaires spécifiques de l'organisme et définissant le Soi. Homme : HLA Souris : H2 Immunité naturelle - Action immédiate - Non spécifique - Intervention des phagocytes - Pas de mémoire immunologique Immunité adaptative - Mise en place en quelques jours - Reconnaissance spécifique - Intervention de lymphocytes - Mémoire immunologique IV Les Mécanismes de Défense de l Organisme 3. Les Immunoglobulines (Ig) 4. Le Récepteur des Cellules T (TCR) Activation de l immunité adaptative par les cellules de l immunité innée 5. Les Molécules d'histocompatibilité (CMH) : 5.1 CMH de classe I : Pouvant être exprimé par toutes les cellules nucléées de l'organisme Homme : HLA A, B, C Souris : H2 K, D, L 3. Les Immunoglobulines (Ig) Plan du Cours d Immunologie 4. Le Récepteur des Cellules T (TCR) 5. Les Molécules d'histocompatibilité (CMH) : 5.1 CMH de classe I 5.2 CMH de classe II : Exprimé uniquement par les Cellules Présentatrices d'antigènes (CPA) (Cellules Dendritiques, Monocytes, Macrophages, LB ) Homme : HLA DP, DQ, DR Souris : H2 I-A, I-E I II III IV V VI Présentation Générale de l Immunologie Les Composants du Système Immunitaire Les Antigènes Les Mécanismes de Défense de l Organisme Déroulement des Réponses Immunes L Immunologie en tant qu outil

12 V Déroulement des Réponses Immunes V Déroulement des Réponses Immunes Immunité naturelle (non spécifique, innée) - Barrières Naturelles - Réaction inflammatoire - Facteurs du complément Immunité adaptative (spécifique) - L'Immunité Humorale - L'Immunité à Médiation Cellulaire 1. Phase de Reconnaissance 2. Phase d'activation 3. Phase Effectrice 1. L'Immunité Humorale : 1.1 Phase de Reconnaissance : 1.2 Phase d'activation : 1.3 Phase Effectrice : Coopération Cellulaire V Déroulement des Réponses Immunes Immunité innée Cellules présentatrices d antigene Immunité adaptative Première barrière Vaccination 1. L'Immunité Humorale : V Déroulement des Réponses Immunes Réponse humorale primaire et secondaire envers un Ag thymo-dépendant : 1.1 Phase de Reconnaissance : 1.2 Phase d'activation : 1.3 Phase Effectrice : Réponse humorale primaire Réponse humorale secondaire Première exposition à l Ag Seconde exposition à l Ag Titre en Ac du sérum Semaines

13 V Déroulement des Réponses Immunes 1. L'Immunité Humorale 2. L'Immunité à Médiation Cellulaire : 2.1 Phase de Reconnaissance 2.2 Phase d'activation 2.3 Phase Effectrice : LTh Production de cytokines LTc Cytolyse de la cellule cible V Déroulement des Réponses Immunes 1. L'Immunité Humorale 2. L'Immunité à Médiation Cellulaire : 2.1 Phase de Reconnaissance : LTh (auxiliaire / helper) CD4 + CPA (CMH classe II) LTc (cytotoxique) CD8 + Cellule Cible (nucléée de l'organisme) (CMH classe I) V Déroulement des Réponses Immunes V Déroulement des Réponses Immunes 1. L'Immunité Humorale 2. L'Immunité à Médiation Cellulaire : 2.1 Phase de Reconnaissance 1. L'Immunité Humorale 2. L'Immunité à Médiation Cellulaire : 2.1 Phase de Reconnaissance 2.2 Phase d'activation : Activation Lymphocytaire T 2.2 Phase d'activation 2.3 Phase Effectrice : LTc Cytolyse de la cellule cible

14 Plan du Cours d Immunologie I II III IV V VI Présentation Générale de l Immunologie Les Composants du Système Immunitaire Les Antigènes Les Mécanismes de Défense de l Organisme Déroulement des Réponses Immunes L Immunologie en tant qu outil VII Notions Approfondies Balance Etat Physiologique / Pathologique Etat Physiologique Immunodéficience Hyperactivité du SI Susceptibilité aux Cancers et aux Infections Autoimmunité et Maladies Inflammatoires Immunodéficience Hyperactivité du SI Immunodéficience Hyperactivité du SI Le Système Immunitaire Balance / Activation Activation - A quoi ça sert? Définition du Soi et du non Soi Défense de l organisme - Composants et localisations Les 3 niveaux d organisation + Ecotaxie - Comment ça marche? Immunité innée vs adaptative Coopération cellulaire Mémoire immunitaire Ag exogènes (Parasites, bactéries, virus ) Auto-Ag Ag exogènes (Parasites, bactéries, virus ) Auto-Ag - L immuno-stimulation Vaccination - Les dérèglements "spontanés" Allergie, autoimmunité, cancer Pathologique (Infections) Etat Physiologique Immunité Protectrice Maladies Autoimmunes - Les pathologies infectieuses Virus (VIH) Pathologique (Cancers)

15 / Activation / Ignorance Différents types de tolérance des lymphocytes T autoréactifs Thymus Périphérie Activation Lymphocyte + Ag immunogène Prolifération & Différenciation Ignorance Inactivation (Anergie) Délétion (Apoptose) Lymphocytes T spécifiques d Ag exogènes : - Viraux - Bactériens - Parasitaires Délétion Lutte contre les maladies infectieuses + Ag tolérogène Anergie Apoptose Ignorance + Ag non immunogène Absence de réponse centrale périphérique Lymphocytes T spécifiques d auto-ag Maladies Autoimmunes Activation Lymphocytaire T Immunopathologies liées aux lymphocytes Cellule Présentatrice d Ag (CPA) nécessaire Rejets de greffes immuno-pathologies viro-induites lymphocytes Maladies auto-immunes Maladie du greffon contre l hôte (GVHD) Relation Maturation / Fonction des CPA Différents types de tolérance des lymphocytes T autoréactifs Sous-populations de CPA Thymus Périphérie Lymphocytes Th1 Lymphocytes Th2 CPA immature : "Tolérogène" Délétion Ignorance Inactivation (Anergie) Délétion (Apoptose) Stimulus Suppression CPA mature : "Activatrice" Fonction 1 Fonction 2 Fonction 3 Fonction 4 centrale périphérique

16 Balance Th1 / Th2 Différents types de tolérance des lymphocytes T autoréactifs Th0 Thymus Périphérie Lymphocytes Th1 Lymphocytes Th2 Ignorance Inactivation (Anergie) Délétion (Apoptose) Délétion IL2 IFNg TNFa TNFb/LTa "Immunité à médiation cellulaire" Th1 t-bet - Th2 GATA-3 - IL4 IL5 IL6 IL10 IL13 "Immunité humorale" centrale périphérique Immuno-régulation Lymphocytes T Pathogéniques Lymphocytes T Régulateurs / Suppresseurs Différents types de tolérance des lymphocytes T autoréactifs A la "re-"découverte des Lymphocytes T régulateurs (T reg ) Thymus Périphérie Existence d'une sous-population de lymphocytes T CD4 + Lymphocytes T spécifiques d Ag exogènes : contrôlant les pathologies auto-immunes : Délétion Ignorance Inactivation (Anergie) Délétion (Apoptose) - Viraux - Bactériens - Parasitaires Lutte contre les maladies infectieuses Souris BALB/c nude LT CD4 + CD25 + Gastrite Oophorite Thyroidite Incidence : Forte Forte Modérée Sialoadenite Modérée 2-3 mois Adrenalite Insulite faible faible centrale périphérique Lymphocytes T spécifiques d auto-ag Maladies Autoimmunes Splénocytes de souris BALB/c, déplétés en cellules CD25 + GN faible Shimon Sakaguchi 1995 (J. Immunol.) Maladies autoimmunes induites expérimentalement Rôle central des Lymphocytes T régulateurs Modèles animaux : Ag inducteurs : Effets bénéfiques Effets indésirables Encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE) MBP, PLP, MOG Arthrite auto-immune Collagène type IV Prévention maladies autoimmunes Inhibition immunité anti-tumorale Thyroïdite auto-immune Myasthénie grave autoimmune Uvéite auto-immune Thyroglobuline Récepteur de l acétylcholine Photorécepteurs (IRBP, Ag S) fœto-maternelle LT reg Régulation immunité anti-infectieuse

17 Autoréactivité du répertoire T Pro-thymocytes CD4 - CD8 - Sélection thymique : Sélection positive Programme CAPES externe SVT 2006 : ( Réarrangement aléatoire du récepteur à l Ag (TCR) Sélection négative Thymocytes CD4 + CD8 + possédant un TCR spécifique de : Peptides viraux, bactériens, parasitaires Peptides du soi Autres molécules Fréquence LT peu autoréactifs Avidité pour auto-ag et CMH du Soi LT très autoréactifs Génération de LT auto-réactifs Relation Inflammation / Suppression Concours CAPES externe (épreuve orale) : Exposés scientifiques : leçons de Biologie et Physiologie Animale Intensité de la suppression par les T reg Inhibition de la proliferation Inhibition partielle de la différenciation Intensité de l activation T (inflammation) Pas d inhibition Le système lymphatique Les cellules de l immunité La biologie des lymphocytes Les molécules de l immunité Les récepteurs membranaires Les anticorps Coopérations cellulaires et réponses immunitaires Phagocytes et réponses immunitaires L immunité cellulaire Le SIDA La vaccination : aspects historiques et actuels Vaccins et sérums Aspects immunologiques de la relation mère / enfant avant et après la naissance Programme CAPES externe SVT 2006 : ( Concours CAPES externe (épreuve écrite) : L importance fonctionnelle de la structure spatiale des protéines / 2003 Thèmes généraux Notions, précisions, exemples et limites. 4 - Fonctions de relation Communications dans l organisme. Communications nerveuse et hormonale chez l'homme (voir 5.3) Communication dans la réponse immunitaire (voir 4.3) Développement embryonnaire (voir 5.4.) Réception des signaux de l environnement et intégration de l information Défenses de l organisme. Réponse immunitaire (voir 4.1 et 7.3): - immunité innée et acquise, cellulaire et humorale - coopérations cellulaires - immunodéficiences (voir 1.3) - immunothérapie chez l Homme. Défenses des plantes vis à vis des pathogènes: - défenses constitutives - défenses induites : mécanismes de l'hypersensibilité et de la résistance systémique acquise - susceptibilité et modalités de l'infection chez les plantes. 1 - Structure du vivant Notion de virus. 7 Ecologie 7.3 -Populations et communautés. Expliquer la formation d un précipité (formation d un réseau antigèneanticorps ou complexe immun) Proposer des hypothèses plausibles pour interpréter les formes des arcs (fusion, croisements, parallélisme) Conclure qu un même antigène peut présenter différents épitopes, chacun reconnu par un anticorps différent

18 Concours Agregation interne (épreuve orale) : Mécanismes de défense de l organisme Prévenir et combattre les maladies infectieuses 3 ème 3 ème Les cellules immunitaires La réaction antigène anticorps Le SIDA, un dérèglement du système immunitaire Terminale Terminale Terminale Concours Agregation interne 2004 (épreuve écrite) :