Prodrogues : Nature, Intérêts, Limites
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- Martin Truchon
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1 Prodrogues : Nature, Intérêts, Limites Introduction I- Prodrogues systémiques II- Prodrogues vectorisées Conclusion Introduction Définition : Tout composé à usage thérapeutique qui doit subir une biotransformation, après administration à un organisme, pour que s exerce une activité biologique. Différentes formes possibles : PA modifié chimiquement PA lié à un «transporteur» Co-drogues Différentes natures Action systémique ou vectorisée 1
2 I- Prodrogues systémiques A) Favorisation de l absorption B) Simplification des traitements C)Exemple D)Limites I- Prodrogues systémiques A) Favorisation de l absorption B) Simplification des traitements C)Exemple D)Limites 2
3 A) Favorisation de l absorption Stabilité chimique Diffusion à travers les membranes : - Hydrosolubilité / Liposolubilité - Masquage de groupements ionisés Transport actif Limiter le rejet par les protéines efflux Exemple du Valaciclovir Antiviral : herpès Ester de valine Biodisponibilité augmentée Voie orale. Absorption via transporteur actif (hpept1) Bioactivation intracellulaire par des estérases dans le foie et/ou l intestin Posologie favorisant une meilleure observance L-Valine Valaciclovir Aciclovir 3
4 I- Prodrogues systémiques A) Favorisation de l absorption B) Simplification des traitements C)Exemple D)Limites B) Simplification des traitements Appétence Formulations pratiques à administrer Posologies favorisant une observance optimale 4
5 I- Prodrogues systémiques A) Favorisation de l absorption B) Simplification des traitements C)Exemple D)Limites C) Exemple : la Nétobimine Antiparasitaire (BV, Petits Ruminants) Pro-benzimidazole Anti-helminthique (Nématode gastro-intestinaux, strongles pulmonaires) Voie orale Albendazole 5
6 I- Prodrogues systémiques A) Favorisation de l absorption B) Simplification des traitements C)Exemple D)Limites Métabolites libérés non toxiques Risque d une élimination de la prodrogue trop rapide, avant même la biotransformation Implication d enzymes métaboliques différences interspécifiques et interindividuelles dosages? Tests sur des espèces variables et extrapolation? 6
7 II- Prodrogues vectorisées A) Objectifs B) Mise à profit d enzymes naturellement présentes dans tout l organisme C) Utilisation d enzymes présentes uniquement dans le tissu cible A) Objectifs II- Prodrogues vectorisées B) Mise à profit d enzymes naturellement présentes dans tout l organisme C) Utilisation d enzymes présentes uniquement dans le tissu cible 7
8 A) Objectifs Action du PA dans l organe cible uniquement = biodisponibilité pour la cible Diminution des doses à administrer Effets secondaires limités Pour cela : accès facilité au tissu cible bioconversion spécifique du site d action ou un moyen de limiter les bioconversions prématurées bioconversion assez sélective et assez rapide pour être «compétitive» avec l élimination A) Objectifs II- Prodrogues vectorisées B) Mise à profit d enzymes naturellement présentes dans tout l organisme C) Utilisation d enzymes présentes uniquement dans le tissu cible 8
9 B) Mise à profit d enzymes naturellement présentes dans tout l organisme Enzymes de biotransformations non spécifiques du tissu cible 2 intérêts de la prodrogue par rapport au PA : meilleure absorption vers la cible (ex : utilisation de transporteurs spécifiques) et/ou inhibition du métabolisme systémique B) Mise à profit d enzymes naturellement présentes dans tout l organisme Exemple : Prodrogue de la dopamine Absorption facilitée au niveau de la barrière hémato-méningée Circulation systémique Tissus cérebral LAT1 L-Dopa = lévodopa Précurseur naturel et prodrogue de la dopamine AADC Dopamine Hydrophilie : ++ 9
10 B) Mise à profit d enzymes naturellement présentes dans tout l organisme Association à des inhibiteurs systémiques Inhibiteurs périphériques de la COMT et de AADC A) Objectifs II- Prodrogues vectorisées B) Mise à profit d enzymes naturellement présentes dans tout l organisme C) Utilisation d enzymes présentes uniquement dans le tissu cible 10
11 C) Utilisation d enzymes présentes uniquement dans le tissu cible Enzyme de bioconversion spécifique du tissu cible. Enzymes naturellement présentes en grande quantité Ex : foie, cellules tumorales Importation d enzymes sur le lieu d action souhaité de la prodrogue Ex : méthodes ADEPT et GDEPT dans le traitement des cancers C) Utilisation d enzymes présents uniquement dans le tissu cible 11
12 II- Prodrogues vectorisées A) Objectifs B) Mise à profit d enzymes naturellement présentes dans tout l organisme C) Utilisation d enzymes présentes uniquement dans le tissu cible Concernant les chimiothérapies enzymatiques dirigées par anticorps (ADEPT) et GDEPT: Utilisation d enzymes non humaines donc immunogénicité potentielle Diffusion dans les cellules voisines normales du composé cytotoxique 12
13 Conclusion Prodrogues : nombreuses applications (augmentation de biodisponibilité systémique ou pour une cible, passage de barrières, facilité d administration, effets indésirables limités etc ) Branche de la pharmacie en développement De plus en plus compliqué de trouver de nouveaux PA prodrogues = solution pour améliorer l efficacité de ceux qui existent déjà 13
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