1/16. Par le Professeur Jean-Pierre GERARD. I. DEFINITION «Tout patient bien portant est un malade qui s ignore»

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1 1/16 DEPISTAGE DES CANCERS Par le Professeur Jean-Pierre GERARD I. DEFINITION «Tout patient bien portant est un malade qui s ignore» Une grande confusion règne souvent dans l esprit des médecins quant au sens exact des mots dépistage, prévention ou diagnostic. Il est essentiel de s entendre sur une définition précise de ces mots qui recouvrent des réalités pratiques radicalement différentes. PREVENTION Le cancer trouve sa cause dans notre environnement et/ou style de vie dans les 2/3 des cas. La prévention consiste à éliminer l un de ces facteurs pour éviter l apparition du cancer. Exemple : on supprime le tabac et l on fait disparaître (en 15 ou 20 ans) la grande majorité des cancers du poumon. DEPISTAGE Le cancer, avant de donner des symptômes et d émerger sur le plan clinique, est précédé d une vie infra clinique clandestine (parfois longue de plusieurs années). Dépister c est utiliser un test (un examen) pour détecter chez une personne en apparente bonne santé un cancer latent. «Toute personne bien portante est un malade qui s ignore». Le dépistage ne met pas à l abri du cancer, au contraire, il expose à la découverte anticipée d un cancer latent ignoré. DIAGNOSTIC C est l acte d affirmer l existence d un cancer (généralement grâce à l examen anatomopathologique) chez une personne qui consulte pour un symptôme (tumeur, hémorragie, etc ). Un diagnostic précoce est un diagnostic réalisé rapidement (délai court entre le symptôme, la consultation et le diagnostic). Il n est pas synonyme de diagnostic «à un stade précoce» car l on peut diagnostiquer rapidement un cancer déjà localement évolué, voire d emblée «généralisé» (métastatique). II. INTERET DU DEPISTAGE «Guérir plus, mutiler moins» L objectif du dépistage en cancérologie est de détecter un cancer pendant sa période infraclinique à un stade précoce de son évolution avant notamment qu il ait essaimé à distance dans les ganglions ou dans les organes type foie, poumon, os, cerveau On sait que cette période infraclinique peut durer plusieurs années et qu il y a notamment pour les carcinomes (cancer d origine épithéliale) une évolution progressive à partir de l épithélium normal vers un épithélium hyperplastique puis dysplastique, puis vers le carcinome in situ, micro invasif Si l on est capable de découvrir le cancer pendant la phase de dysplasie (plus ou moins sévère ou de haut grade) et si l on traite cette dysplasie, on dit que l on empêche l apparition du cancer en traitant une lésion précancéreuse. On fait ainsi la prévention secondaire (par opposition à la prévention primaire) du cancer. C est le cas des dysplasies du col utérin détectées par les frottis vaginaux. A un degré moindre, c est le cas de l exérèse des polypes du colon-rectum détectés par recherche de sang dans les selles ou par coloscopie. Le dépistage d un cancer à deux avantages principaux :

2 2/16 1) Si l on découvre un cancer asymptomatique alors qu il ne mesure que quelques millimètres cube de volume, ses chances de guérison par exérèse chirurgicale (et/ou irradiation) seront très grandes. Le but essentiel du dépistage est donc de «traiter les patients plus tôt pour mieux les guérir et qu ils vivent plus longtemps». 2) Si l on découvre grâce au dépistage un cancer à un stade précoce, son traitement sera non seulement plus efficace en terme de guérison mais encore plus simple et moins mutilant. Ainsi un cancer de sein de 1 cm de diamètre dépisté par mammographie sera traité en conservant le sein, le même cancer diagnostiqué 1 ou 2 ans plus tard avec une taille de 4 cm imposera souvent une mastectomie (sans compter un risque de métastase accru donc une survie moins bonne). De plus, la guérison d un «petit» cancer engage une charge financière moindre que le traitement d un cancer évolué. III. LE DEPISTAGE EST REALISE A L AIDE D UN TEST Le dépistage s adresse à des personnes bien portantes. On cherche à détecter une éventuelle lésion asymptomatique, il faut donc utiliser un examen, variable selon ce que l on cherche, que l on appelle test. Ce test doit être simple et non traumatisant, non agressif sinon aucune personne n acceptera de s y prêter. Ce test sera, par exemple, un frottis vaginal pour le cancer du col utérin, une mammographie pour le cancer du sein. Si ce test doit être simple, il doit surtout être «fiable» c est à dire associer deux qualités souvent contradictoires : - être sensible : le test est positif dès que la maladie apparaît, il donne dons peu de faux négatif. - Etre spécifique : le test n est positif qu en présence de la maladie, il donne donc peu de faux positif. Le frottis du col est un bon test, à la fois sensible est spécifique, cela est moins vrai pour la mammographie. La radiographie du poumon est peu sensible pour détecter un petit cancer bronchique. Les marqueurs tumoraux sont généralement très peu sensibles et souvent peu spécifiques. Les contrôles de qualité sont de plus en plus indispensables pour s assurer de la fiabilité des tests utilisés. Le test doit avoir un coût acceptable sur plusieurs plans. - coût psychologique : il ne faut pas créer la cancérophobie, il ne faut pas alerter à tort. Il ne faut pas déclencher une cascade d examens inutiles, voire agressifs, à la suite d un taux trop élevé de test avec résultat faux positifs. - coût biologique : des mammographies répétées notamment avant 50 ans et encore plus avant 40 ans entraînent une certaine irradiation du sein que certains radiobiologistes considèrent comme dangereuse (risque cancérigène). - Coût financier : «la santé n a pas de prix, mais elle a un budget». La maîtrise des dépenses de santé impose d étudier le coût/bénéfice des campagnes de dépistage. Il s agit d opération très lourde en terme de santé publique. Elles doivent être évaluées de façon rigoureuse. IV. QUEL DEPISTAGE PAR QUI? L O.M.S. recommande de faire un dépistage pour des cancers fréquents qui posent un problème de santé publique (par exemple le cancer de l estomac au Japon) et pour lesquels on dispose d un traitement efficace (serait-il utile de tenter de dépister les glioblastomes?). On oppose plusieurs situations : A. Dépistage organisé on soumet une population à une campagne de dépistage. C est le cas le plus classique. Il s agit d une vaste étude soumise à une évaluation scientifique. L existence d un registre du cancer dans la région étudiée facilite l évaluation du dépistage. Le dépistage peut être actif, les personnes étant convoquées personnellement pour se soumettre au test. Il peut être passif, les personnes étant informées par voie de presse ou d affiches ou médias divers de l intérêt de participer à la campagne

3 3/16 de dépistage. La mesure de taux de participation est un critère important pour juger de l efficacité de la campagne. B. Dépistage individuel ou spontané : c est celui réalisé en dehors d une campagne par un médecin face à une «personne à risque» ou qui est demandé par un patient qui s estime à risque. Ce dépistage difficile à évaluer est parfois à la frontière entre dépistage et diagnostic. Notion d une population à risque : il se rapproche du dépistage de masse dans le mesure où l on cherche à dépister une large part de la population. Celle-ci est généralement sélectionnée sur certains critères simples comme l âge ou le sexe. Le médecin généraliste est souvent le mieux placé pour faire le test de dépistage ou le conseiller. Les enquêtes montrent que c est effectivement le conseil du médecin qui convainc le mieux un patient d accepter un test de dépistage. C est souvent le médecin généraliste qui recevra le résultat du test et qui devra conseiller le patient. Tous test positif impose un ou des examens complémentaires. Un test négatif devra être répété à intervalles réguliers (2 ou 3 ans) mais pas trop fréquemment. L un des points essentiels du dépistage est de réussir à atteindre la bonne population qui est vraiment à risque. On sait par exemple que pour le cancer du col utérin, les femmes à risque (partenaires multiples, hygiène médiocre, rapports sexuels précoces ) sont celles qui se soumettent le moins aux frottis vaginaux. V. LE BENEFICE DU DEPISTAGE N EST PAS EVIDENT A DEMONTRER Dans une population non dépistée, la médiane de survie de l ensemble des cancers du sein diagnostiqués à l occasion d un symptôme est de 5 ans. On décide d organiser une campagne de dépistage et l on constate que les cancers dépistés ont un médiane de survie de 7 ans. Cela ne prouve pas que l on a fait un progrès en terme de survie et de guérison. On a peut être simplement «rendu les patients malades» 2 ans plus tôt mais au «bout du compte» elles sont décédées à la même date. Le temps gagné au début de la maladie n a pas été suffisant pour détecter le cancer avant qu il n ait déjà essaimé ses métastases. Effectivement, le dépistage expose à trois biais méthodologiques importants qui doivent être pris en compte dans l évolution de l efficacité d un dépistage. - L avance au diagnostic ou intervalle latent. Comme il a été déjà dit, le dépistage consiste à avancer «artificiellement» la date de début de la maladie. Si l on gagne ainsi 1 ou 2 ans dans la précocité du diagnostic, il n y a aucun gain en terme de guérison à passer de 5 à 6 ou 7 ans dans la survie du groupe dépisté. - Les cancers dépistés sont les «bons» cancers. Le test de dépistage est réalisé tous les 2 ou 3 ans selon les cas, ainsi les cancers à «évolution rapide» auront tendance à être découverts dans l intervalle des campagnes de dépistage et au contraire les cancers à «marche lente» seront détectés lors des tests de dépistages. Cela est vrai notamment dans les premières années d une campagne de dépistage où l on détecte l incidence et la prévalence. Il est ainsi normal que si l on compare les cancers diagnostiqués par dépistage et ceux diagnostiqués à l occasion d un symptôme (cancer de l intervalle), les premiers aient un meilleur pronostic. Le dépistage apparaîtra comme faussement bénéfique en terme de survie. - Surdiagnostic. Les tests de dépistage (mammographie, PSA, Hémoccult ) amènent à découvrir des cancers de plus en plus «petit». La frontière entre benin, in situ ou cancer microinvasif est souvent difficile à définir sous le microscope. L histoire naturelle de certains cancers (prostate, in situ du sein ou du col) n est pas connue avec certitude. Au début d une campagne de dépistage, on débusque les

4 4/16 cancers incidents de l année mais aussi ceux qui seraient apparus 2 ou 3 voire 5 ans plus tard («To fish the pound out»). Tout cela entraîne une augmentation parfois spectaculaire du nombre de cancer (taux d incidence) et explique en particulier le nombre actuel de cancer incident en France en très forte croissance alors que la mortalité reste stable depuis 15 ans, aux environ de décès annuels par cancer. - Seules les études randomisées permettent de prouver le bénéfice du dépistage lorsque le bénéfice en terme de survie est modeste. Si l on veut prouver que le dépistage fait mieux que le diagnostic au moment du symptôme, il faut donc pouvoir comparer ces deux méthodes «toutes choses égales par ailleurs». Il faut donc constituer 2 populations identiques par allocation aléatoire (randomisation). L une est soumise au dépistage, l autre est observée et l on regarde le nombre de cancers survenants dans les deux groupes, le stade des cancers dépistés et diagnostiqués et surtout l âge moyen des malades dans les deux groupes et leur survie. De telles études ont été faites pour le cancer du sein à New York dans les années 1970 et en Suède dans les années L enquête suédoise montrant que sur femmes étudiées, le dépistage par un seul cliché mammographique oblique permet de réduire de 30% la mortalité par cancer de sein après 6 ans chez les femmes de plus de 50 ans. Avant la ménopause, les seins sont trop radio-opaques et le test n est plus assez sensibles pour permettre un gain significatif. Il n existe pas d essais randomisés pour le cancer du col utérin et le frottis vaginal, mais dans ce cas, le bénéfice «semble évident». En Colombie britannique où depuis 1945 le frottis est pratiqué chez toutes les femmes, la mortalité par cancer du col a diminué de façon spectaculaire. On constate également une diminution de l incidence car le traitement des dysplasies du col utérin réalise la prévention secondaire du cancer du col utérin. En Islande et au Danemark des campagnes de dépistage ont été instaurées depuis 1965 et le registre des cancers permettent d observer une baisse très importante de l incidence et encore plus de la mortalité par cancer du col utérin. A l inverse, en Norvège où il n y a eu aucune campagne de dépistage l incidence et la mortalité du cancer du col utérin restent stables depuis 30 ans. Actuellement, le dépistage du col utérin a fait la preuve de son efficacité. Il en est de même pour le dépistage du cancer du sein par mammographie après 50 ans. On sait que l autopalpation des seins est inutile pour réduire la mortalité par cancer du sein. Pour les cancers du colonrectum, l étude bourguignone qui a utilisé le test temoccult II tous les 2 ans avec lecture centralisée et coloscopie en cas de test positif, a montré une baisse de mortalité de 14% après 8 ans. Pour les autres cancers, le dépistage reste en évaluation notamment pour le cancer de la prostate. VI. LE DEPISTAGE EN PRATIQUE QUOTIDIENNE VI-1 DISPOSITIF DU DEPISTAGE ORGANISE La loi du 19 décembre 1963 a confié aux départements la responsabilité et le financement de «la lutte contre le cancer organisée pour exercer le dépistage précoce des affections cancéreuses et la surveillance après traitement des anciens malades» (article L du code de la santé publique). La loi de financement de la sécurité sociale (LFSS) pour 1999 du 23 décembre 1998 a créé l article L du code de la santé publique. Cet article stipule qu «au vu des conclusions de la conférence nationale de santé, des programmes de dépistage organisé de maladies aux conséquences mortelles évitables sont mis en œuvre dans les conditions fixées par voie réglementaire sans préjudice de l application de l article L La liste de ces programmes est fixée par arrêté des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale». Un certain nombre de textes réglementaires sont venus compléter ce dispositif.

5 5/16 Il ressort de ces différents textes que le dépistage organisé de certains cancers est mis en œuvre au niveau départemental ou interdépartemental par des «structures de gestion». Ces dernières prennent la forme juridique d associations de type «loi 1901» ou de groupement d intérêt public. Ces structures de gestion sont créées et financées par les conseils généraux et par les organismes d assurance maladie. Les professionnels de santé y sont représentés. L architecture retenue pour les dépistages organisés comprend donc trois acteurs : les conseils généraux, l Etat, l Assurance maladie. On constate, aujourd hui, que le niveau de participation financière et d implication des conseils généraux est très variable d un département à l autre. VI-2-1. EPIDEMIOLOGIE VI-2.CANCER DU SEIN Le cancer le plus souvent responsable du décès chez la femme est le cancer du sein (19% avec décès en 2000). Entre 1980 et 2000, le nombre des cancers du sein a augmenté de près de 60%, expliquant à eux seuls 93% de l augmentation globale de l incidence des cancers chez les femme. Cette augmentation est en partie expliquée par un diagnostic plus précoce, en relation avec le dépistage spontané et organisé. Les données de GLOCAN (Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) pour 2000, indiquent un taux standardisé sur l âge (standardisé sur le monde) de pour femmes. Parmi les pays comparés, seuls les Pays-Bas ont une incidence supérieure à celle de la France. Incidence brute Incidence ajustée sur âge Taux de mortalité brut Taux de mortalité ajusté sur l âge France 122,82 83,19 38,08 21,41 Allemagne 123,25 73,65 45,64 23,74 Italie 108,63 64,87 40,36 20,66 Pays-bas 136,55 91,64 46,57 27,76 Suède 133,85 81,03 34,02 17,48 Royaume Uni 116,27 74,93 48,14 26,81 Canada 117,38 81,78 35,66 22,75 Taux d incidence et de mortalité D une étude EUROCARE comparant, Italie, Allemagne, Angleterre, Espagne et Pays Bas, il ressort que la France a le meilleur taux de stade précoce au diagnostic (T0N0M0) et un des plus faibles taux de stade avancé métastatique, M1 (juste après l Espagne). France (8 registres) Italie (4 registres) Pays bas (1 registre) Nombre de Stade au diagnostic cas T1N0M0 T2-3N0M0 T1-3N+M0 T4 M1 NA ,1 17,3 30,3 5,1 5,6 7, ,2 19,3 31,3 6,9 5,7 7, ,5 19,6 31,4 9,2 5,9 1,4

6 Espagne ,9 45,3 16,2 8,9 5,0 6,7 (1 registre) Estonie s.i 224 8,5 25,0 39,3 12,9 8,0 6,3 Angleterre (2 registres) ,1 17,7 21,1 6,8 8,8 21,5 Stades au diagnostic des cancers du sein selon la classification TNM (avant anatomopathologie). 6/16 Les dernières données des enquêtes européennes réalisées à partir des registres portent sur la période La mortalité standardisée sur l âge par pays figure dans le tableau suivant. La survie relative à 1 an et 5 ans des cancers du sein en France est une des meilleurs d Europe, juste derrière l Islande (non représentée) et la Suède, avec cependant des disparités importantes (régionales, socio-démographiques, autres). Survie à 1 an (IC95) Survie à 5 ans (IC95) France 96,3 (95,7 96,9) 81,3 (80,0 82,6) Allemagne 93,2 (92,1 94,3) 75,5 (73,4 77,7) Italie 95,8 (95,5 96,1) 81,2 (80,6 81,9) Pays bas 95,8 (95,3 96,3) 78,7 (77,6 79,9) Suède 96,5 (96,2 96,8) 83,6 (83,0 84,3) Angleterre 90,2 (90,0 90,4) 73,8 (73,4 74,1) Survie relative standardisée sur l âge chez les femmes (Intervalle de confiance à 95%), CIRC, Ce type de cancer se prête bien à une politique de dépistage du fait de sa fréquence et de sa curabilité élevée à un stade précoce contrairement aux stades avancés. En fait les efforts de développement de ce dépistage en France sont trop récents. Il a été dit qu avant 1987 ce dépistage se résumait à «beaucoup d initiatives, peu d organisation et pas d évaluation». Par exemple, il a été évalué que 30% des femmes avaient un dépistage de cancer du sein. De plus dans 80% des cas ce dépistage était fait avant 50 ans, donc à un âge où il était sans intérêt démontré avec la technique de mammographie de l époque. l auto-examen, simple, de coût nul, mais qui contrairement à une idée reçue n est en fait d aucun intérêt démontré en terme de dépistage, n est pas une technique de dépistage de masse même s il mérite d être expliqué pour un diagnostic individuel précoce. La mammographie est la technique de référence pour sa sensibilité, mais sa spécificité dans les études publiées n est que de 50 à 60 %. Une réduction de la mortalité a été notée dans la plupart des études randomisées réalisées mais ce bénéfice n existe que pour les femmes de plus de 50 ans. Ceci peut être du à la plus faible incidence de cancer avant 50 ans, à la moindre sensibilité de la mammographie chez la femme plus jeune (densité radiologique plus importante du tissu mammaire), à une histoire naturelle plus rapide des cancers du sein chez les femmes plus jeunes. A noter que la mammographie a fait d importants progrès techniques depuis les années 70 où la plupart des études ont été réalisées et il est possible que les gains de sensibilité liés à ces progrès permettent une amélioration du dépistage. Un programme de dépistage par mammographie est en cours depuis 1989 chez les femmes de 50 à 70 ans dans les Alpes Maritimes. La compliance est malheureusement insuffisante de l ordre de 33% et il est douteux qu un bénéfice collectif puisse être démontré. Une quatrième campagne a débuté en La procédure habituelles est la suivante : les femmes de la tranche d âge sont invitées par courrier à pratiquer une mammographie gratuite. La hiérarchie des examens est :

7 7/16 un dépistage mammographique avec double lecture rappel des patientes dont les clichés sont suspects ou techniquement inadéquats pour bilan mammographique complémentaire et éventuelle échographie. ponction cytologique des images suspectes éventuelles contrôle biopsique si cytologie et/ou mammographie suspectes. Au cours de la troisième campagne , femmes ont eu un dépistage sur une population ciblée de femmes de 50 à 69 ans de soit un taux de participation de 33 % donc insuffisant. Cette campagne a diagnostiqué 227 cancers dont 209 cancers invasifs et 18 cancers in situ. Le coût du dépistage lui-même rapporté au nombre de cas diagnostiqués, permet de chiffrer à FF (environ euro) le coût du dépistage d un cancer. Parmi ces cancers invasifs, 74% avaient un curage axillaire négatif et 41% étaient des petites tumeurs 10 mm. Ces petites tumeurs N- sont typiquement les cas que l on retrouve par le dépistage compte tenu de leur bon pronostic et de leur impossibilité de les repérer autrement que par un examen mammographique «systématique». Ces chiffres sont à comparer au 31 % des tumeurs 10 mm et 70% de N-, sur plus de 300 cancers du sein diagnostiqués pendant la même période, dans la même tranche d âge chez des femmes qui avaient été invitées à la campagne de dépistage et qui n y avaient pas répondu. VI-2-2. LES RECOMMANDATIONS Le Conseil de l Europe a émis des recommandations sur le dépistage comme outil de médecine préventive depuis Les recommandations sur le dépistage du cancer dans l Union européenne ont été préparées par le comité consultatif sur la prévention du cancer après la conférence sur le dépistage et la détection précoce des cancers (Vienne, novembre 1999). Pour le dépistage du cancer du sein, elles retiennent la mammographie comme méthode de référence, proposée tous les 2 à 3 ans aux femmes asymptomatiques âgées de 50 à 69 ans, dans le cadre de programmes organisés comprenant une assurance qualité. La Commission des communautés européennes a proposé, en 2002, que le Conseil de l Europe émette des recommandations sur l organisation et l évaluation des programmes de dépistage organisé de certains cancers. Au niveau des Etats, certains organismes émettent des propositions et recommandations, tels que l Agence Nationale d Accréditation et d Evaluation en Santé (ANAES) en France, le Comité National de la Santé suédois, le National Screening Committee du NHS anglais. En France, l ANAES avait recommandé, dès janvier 1999, la mise en place d un dépistage des femmes non touchées par le cancer du sein et sans prédisposition familiale, âgées de 50 à 69 ans, avec poursuite du dépistage jusqu à 74 ans pour les femmes qui en bénéficiaient précédemment, par mammographie à 2 incidences par sein, tous les 2 ans, et double lecture des clichés. Ces mêmes recommandations ont été édictées par le comité consultatif sur la prévention du cancer dans l Union européenne en novembre Les bénéfices dans la tranche d âge ans ne sont pas démontrés, au regard des inconvénients et risques. L ANAES a aussi conclu que la faisabilité de l utilisation de la mammographie numérique demandait à être évaluée dans le cadre du dépistage organisé.

8 8/16 VI-2-3. LA GENERALISATION DU PROGRAMME DE DEPISTAGE ORGANISE EN FRANCE La généralisation du dépistage organisé du cancer du sein a été la priorité dans le domaine du dépistage : contrairement aux autres pays voisins, le programme repose essentiellement sur la radiologie libérale, soit potentiellement 2000 radiologues libéraux ou hospitaliers répartis sur tout le territoire, ce qui garantit l accès au soin. Trente trois départements proposaient ce dépistage organisé en septembre Trente nouveaux départements ont débuté une campagne fin 2002 ou la débuteront début VI-2-4. RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION D ORIENTATION DU PLAN CANCER 2003 La commission recommande que les objectifs du dépistage organisé (100% en 2004) soit suivis de très près, mais que le libre accès au dépistage et au diagnostic précoce soit maintenu et renforcé pour toutes les femmes. Il est le garant du maintien des bons résultats observés en matière de stade au diagnostic et de survie. Les modalités d entrée de la mammographie numérique dans le dépistage organisé doivent être fixées rapidement, notamment le contrôle de qualité des appareils et la deuxième lecture. La conduite à tenir dans la tranche d âge ans doit être régulièrement évaluée par la veille scientifique, ainsi que la place de l échographie. VI-3 CANCER COLO-RECTAL VI-3-1. EPIDEMIOLOGIE La France a un taux d incidence assez proche de celui de ses voisins que ce soit chez l homme (40 pour ) ou chez la femme (27 pour ). Avec nouveaux cas en 2000, le cancer colo-rectal a une mortalité estimée de décès en Chez l homme, la Suède et le Royaume Uni ont des taux inférieurs (respectivement 33 et 35 pour ) et l Allemagne a un taux plus élevé (44 pour ). Chez la femme, la situation est similaire. Le taux de mortalité standardisé sur l âge est en France de 18 pour chez l homme et de 12 chez le femme. Suède et Italie ont des taux faibles alors qu Allemagne et Royaume Uni présentent des taux plus élevés. Les taux français de survie après cancer colo-rectal sont les meilleurs d Europe chez la femme comme chez l homme, vraisemblablement en raison d un accès plus rapide et libre au diagnostic (coloscopie) et au traitement. Les données fournies par les registres différencient les cancers du côlon et ceux du rectum. La survie à 1 an des hommes et des femmes atteints de cancers du côlon est meilleure en France que dans tous les autres pays européens. En ce qui concerne la survie à 5 ans, seules l Autriche et l Islande ont un taux supérieur à celui de la France. Ces résultats sont en grande partie à mettre sur le compte d un bon accès à la coloscopie en France, sans liste d attente, permettant un diagnostic et une prise en charge sans retard. Pour la localisation rectale, chez les hommes, la survie à 1 an est légèrement supérieure à la France en Suède, Norvège, à Malte et en Suisse. Seuls les Pays Bas ont un taux de survie à 5 ans supérieur à celui de la France. La survie à 1 an des femmes est une des meilleures d Europe, mais derrière la Norvège, la Suède et la Suisse. En revanche, la France a le meilleur taux de survie à 5 ans de tous les pays européens. Incidence brute Incidence ajustée sur âge Taux de mortalité brut Taux de mortalité ajusté sur âge

9 France 63,59 39,81 30,96 18,33 Allemagne 75,39 44,99 37,07 21,68 Italie 64,16 35,27 31,43 16,44 Pays Bas 61,87 41,64 28,84 19,00 Suède 61,81 33,00 27,90 14,35 Royaume Uni 59,72 35,37 32,33 18,73 Canada 57,13 40,75 23,63 16,42 Taux d incidence et de mortalité chez l homme du cancer colo-rectal (Globocan 2000) 9/16 Incidence brute Incidence ajustée sur âge Taux de mortalité brut Taux de mortalité ajusté sur âge France 53,50 26,78 27,15 12,15 Allemagne 72,59 31,95 41,34 16,98 Italie 52,47 23,96 27,24 11,28 Pays Bas 56,02 30,36 27,74 14,00 Suède 54,96 24,64 27,14 11,47 Royaume Uni 53,18 25,28 30,21 13,76 Canada 49,77 29,79 20,44 11,61 Taux d incidence et de mortalité chez la femme du cancer colo-rectal (Globocan 2000) Ce type de cancer est un candidat au dépistage en raison : - de son incidence élevée dans les 2 sexes - de la séquence supposée (mais non complètement démontrée) polype adénomateux (bénin cancer - de l existence de moyen de dépistage à 2 niveaux successifs : la recherche de saignement occulte et les explorations endoscopiques. La recherche de saignement occulte par recherche de trace d hémoglobine (HEMOCCULT-II, HEMO-FEC) doit se faire de manière répétée sur 3 selles successives, ou 3 jours successifs ou 6 jours successifs selon les études. Ce test nécessite certaines précautions : absence de prise d aspirine, de plus d 1 g de vitamine C, réalisation à distance des règles. Le problème essentiel est la spécificité médiocre de ce test. Certaines précautions alimentaires supplémentaires (ne pas consommer pendant 48 heures de fruits ou de légumes crus, de viande) améliorent un peu la spécificité mais se traduisent par une moins bonne compliance dans le cadre d un programme à large échelle. La sensibilité varie de 35 à 70% selon les études, dépendant largement de la méthodologie choisie. La pathologie proctologique bénigne, (hémorroïdes surtout) est responsable de la majorité des faux positifs. Dans une étude récente comparant plusieurs test de ce type, la valeur prédictive positive, c est à dire le rapport entre les vrais positifs et les faux positifs, est de l ordre de 5% à 9%. La rectosigmoïdoscopie est l examen complémentaire, actuellement pratiquée avec rectosigmoïdoscopie flexible. Ceci est justifié par la localisation au rectosigmoïde de 60% des cancers colo-rectaux. Cette procédure (Hémoccult + rectosigmoïdoscopie) aboutit effectivement à une modification significative des stades de diagnostic : 76% de stades A+ B (c.-à-d. limité à la paroi colique elle même) contre 57% dans le groupe contrôle par exemple dans une étude à Nottingham portant sur sujets par bras mais avec une compliance de seulement 52%.

10 10/16 Deux études randomisées en Grande Bretagne et au Danemark ont montré qu un programme basé sur Hémoccult II répété tous les 2 ans peut diminuer la mortalité par cancer colique de 15 à 18%, 8 à 10 ans après sa mise en place. En France, des programmes test ont été réalisés en Normandie et en Bourgogne. Un problème tout à fait différent est celui des groupes à risque (polypose colique familiale, cancers coliques familiaux) chez qui un diagnostic précoce par colonoscopie systématique est indiqué. Les recommandations sur le dépistage du cancer dans l Union européenne ont été préparées par le comité sur la prévention du cancer, après la conférence sur le dépistage et la détection précoce des cancers (Vienne, novembre 1999). Pour le dépistage du cancer colo-rectal, elles préconisent le dépistage par la recherche de sang occulte dans les selles, suivie de coloscopie en cas de positivité, chez les personnes de 50 à 70 ans, à un rythme annuel ou bisannuel, dans le cadre de programmes organisés comprenant une assurance qualité. VI-3-2. LE DEPISTAGE ORGANISE EN FRANCE Suite aux expérimentations menées en Saône-et-Loire et dans le Calvados, le groupe technique national du dépistage de ce cancer a élaboré des cahiers des charges, tenant compte des recommandations nationales et européennes. L organisation du dépistage est la même que celle du cancer du sein, avec une mise en œuvre départementale ou interdépartementale, sous la responsabilité d une structure de gestion des dépistages. L ensemble du programme, actes (achat du test et lecture) et fonctionnement relevé du FNPEIS et des collectivités territoriales. Un premier appel à candidature a permis de sélectionner 12 départements, en janvier Un seul de ces départements, l Isère, à débuté, 4 l auront mis en œuvre d ici fin 2002 ; les autres départements sélectionnés commenceront au premier semestre Un deuxième appel à candidature a sélectionné 8 promoteurs supplémentaires, en octobre Le bilan de la mise en œuvre dans ces départements sera un préalable à une généralisation du dispositif afin de vérifier si les critères nécessaires à l efficacité du programme sont réunis «en grandeur nature», à distance des expérimentations réalisées dans la Saône et Loire : accessibilité au test chez le médecin généraliste, participation suffisante des médecins, taux de positifs inférieurs à 2 à 3 avec les enveloppes plastiques recommandées pour le transport postal, accessibilité de la coloscopie en cas de test positif, complications de celle-ci chez des sujets indemnes de symptômes. Ce bilan sera réalisé par la DGS en VI-4 CANCER DU COL DE L UTERUS VI-4-1. EPIDEMIOLOGIE L incidence du cancer du col de l utérus diminue dans les pays européens. En France, le nombre de nouveaux cas annuels a chuté de en 1975 à3 400 en 2000 (soit une diminution de 56%) ; cette diminution de l incidence s accompagne d une baisse moins marquée de la mortalité (taux standardisé passant de 3,3/ en 1975 à 1,9/ en 2000, ce qui correspondait à décès estimés en La diminution de l incidence de ce cancer est dûe, en très grande partie, au dépistage, très largement pratiqué en France. Le dépistage de ce cancer, qui repose sur le frottis cervico-utérin, suivi de colposcopie et d histologie, permet de traiter des lésions précancéreuses (conisation du col) et d éviter l apparition du cancer. Plusieurs pays ont constaté une diminution de l incidence par cancer du col utérin, dans les régions où le dépistage est bien implanté (Danemark, Finlande, Pays Bas, Royaume Uni, Suède).

11 11/16 VI-4-2. LE DEPISTAGE DU COL DE L UTERUS Ce type de dépistage a été introduit sans évaluation programmée, randomisée. Son efficace a été par des comparaisons géographiques étudiant l incidence et la mortalité. Dans la mesure ou le dépistage détecte des lésions pré-cancéreuses, la réduction de l incidence est un moyen réel d évaluer l efficacité du dépistage. L efficacité de ce dépistage n a été démontrée que dans les pays scandinaves et au Canada (Colombie Britanique) où il a été organisé systématiquement avec courrier individuel. Dans les autres pays développés où le dépistage est dans une large mesure laissé à une démarche individuelle, il n a pas été observé de diminution nette de la mortalité liée à ce type de cancer. Ceci peut être largement du au fait que la population à risque (premier rapport précoce, partenaires multiples chez la femme ou son partenaire habitiel, niveau socio-économique bas) n est pas celle qui se soumet au dépistage. Technique : le dépistage se fait par un frottis de la cytologie cervicale au niveau de l exocol et au niveau des culs de sacs vaginaux obtenue par une spatule adaptée. Ce frottis est étalé sur lame, fixé et coloré par la technique dite de Papanicolaou. En cas de résultat montrant une dysplasie sévère ou une suspicion de carcinome, un examen colposcopique avec biopsie orientée sur les zones suspectes après coloration du col au lugol est réalisé. Les zones de dysplasies sévères ou de carcinomes ne sont pas colorées par le lugol et dit «iodonégatives». Un simple contrôle rapproché de la cytologie (par exemple tous les 6 mois) est proposé en cas de dysplasie légère ou modérée. La technique la plus souvent utilisée est celle de Papanicolaou. En France, pour l année 2000, frottis ont été réalisés en médecine libérale (source assurance maladie). Ce chiffre correspond à la couverture théorique de l ensemble de la population cible soit environ 16 millions de femmes âgées de 25 à 65 ans, à raison d un frottis tous les 3 ans. En pratique, certaines femmes ont des frottis à une fréquence beaucoup plus élevée que nécessaire et d autres n en ont jamais ou plus après la ménopause, lorsqu elles ne consultent plus de gynécologue et/ou ne sont pas traitées pour leur ménopause. En France, les frottis sont majoritairement réalisés par des gynécologues, les médecins généralistes n en effectuant que 10% à 20%. De nouvelles approches de cytologie ont été proposées récemment, utilisant la cytologie en phase liquide, qui semble améliorer la sensibilité, et qui permet d utiliser une partie du prélèvement pour réaliser d autres tests, notamment la recherche de papillomavirus humain. En France, une actualisation des recommandations de l ANAES sur le cytologie en phase liquide est attendue prochainement. VI-4-3. LES RECOMMANDATIONS Pour le dépistage du cancer du col de l utérus, le comité consultatif sur la prévention du cancer, après la conférence sur le dépistage et la détection précoce des cancers (Vienne, novembre 1999) a retenu comme méthode de référence le frottis cervico-utérin, proposé tous les 3 à 5 ans aux femmes âgées de 30 à 60 ans, dans le cadre de programmes organisés basés sur le guide méthodologique européen et comprenant une assurance qualité. En France, les recommandations de l ANAES (1998) préconisent un dépistage par frottis cervicoutérin tous les 3 ans après deux frottis normaux à un an d intervalle, chez les femmes âgées de 25 à

12 12/16 65 ans. L ANAES a aussi formulé, en janvier 1998, des recommandations pour la pratique clinique : «conduite à tenir devant un frottis anormal du col de l utérus». Ces recommandations préconisent un dépistage par frottis cervico-utérin par la méthode de Papanicolaou (fixation des cellules sur lame par le préleveur, lecture par un anatomocytopathologiste) ou par frottis en couche mince, en insistant sur la qualité nécessaire ; l utilisation du système de Bethesda pour formuler la classification des frottis ; la pratique d une colposcopie en cas de cytologie anormale. VI-4-4. PAPILLOMAVIRUS Le lien entre une infection persistante par un papillomavirus de type oncogène et le développement d un cancer du col utérin est bien établi. Cette infection sexuellement transmissible, très fréquente chez la femme jeune, régresse le plus souvent spontanément. Ainsi, chez les femmes d une vingtaine d années, la prévalence de l infection est d environ 25%. Le risque cumulatif augmente, pour atteindre 60% 5 ans après le début des relations sexuelles ; il diminue ensuite, et tombe à 5-10% après l âge de ans. Plus de 80 types de ce virus sont actuellement répertoriés, dont certains sont oncogènes (surtout types 16 et 18 ; moins souvent 31,33 et 35), et ont été reconnus comme des agents étiologiques majeurs dans le cancer du col utérin. Les infections HPV (humain papillomavirus), même par un virus de type oncogène, sont le plus souvent banales, avec disparition spontanée du virus (clearance virale de 6 à 12 mois). C est la persistance de l infection par HPV oncogène qui est nécessaire au développement et à la progression d une lésion précurseur du cancer du col. L importance de la charge virale intervient aussi mais elle n est pas utilisée en pratique. La mise en évidence du virus oncogène ne peut se faire que par des techniques de biologie moléculaire, après colposcopie ou frottis en phase liquide ou par brosse. Les techniques les plus sensibles et applicables sur de grandes séries sont celles qui utilisent la PCR et l hybridation en phase liquide. Depuis la connaissance du rôle de l infection par les papillomavirus de type oncogène dans le développement du cancer du col utérin, de nombreux travaux ont été et sont consacrés à la place de la recherche d une infection à HPV dans les stratégies de dépistage du cancer du col utérin : utilisation en stratégie primaire, avec ou sans la cytologie? Utilisation seulement en cas de frottis anormaux? Une étude financée par la Communauté européenne, à laquelle la France participe, est en cours pour évaluer l intérêt de la détection de HPV oncogènes en dépistage primaire du cancer du col utérin. En France, l ANAES a inscrit à son programme de travail 2002 la production de recommandations sur la place de la recherche de HPV dans le dépistage du cancer utérin, qui devraient être disponibles prochainement. VI-5-1. EPIDEMIOLOGIES VI-5 PROSTATE Le cancer de la prostate est le plus fréquent des cancers de l homme de plus de 50 ans et son incidence augmente avec l âge.

13 13/16 En France, le taux d incidence standardisé à la population mondiale était de 41,3 pour en 1990 ; il a augmenté régulièrement pour atteindre 75,3 en Cette augmentation de l incidence semble être principalement liée à l utilisation du dosage du PSA (antigène spécifique de prostate) et à l augmentation des cancers découverts au cours des résections endo-uréthrales de prostate pour adénome. En Europe, le taux standardisé d incidence variait, en 1990, entre 17,1 (Pologne) et 74,7 (Suède). La mortalité spécifique a augmenté, en France, mais de moindre manière, entre 1990 et 2000 : décès en 1990 ; décès estimés en 2000 (ce qui correspond à un taux standardisé à la population mondiale de 16,3 pour en 1990, et de 15,9 pour en 2000). Là encore, il est difficile de faire la part du diagnostic de formes précoces et de l amélioration des traitements. En Europe les taux de mortalité spécifiques standardisés à la population mondiale, en 2000, vont de 11,5 (Pologne) à 23,8 (Norvège). VI-5-2. RECOMMANDATIONS SUR LE DEPISTAGE Le comité consultatif sur la présentation du cancer dans l Union européenne, après la conférence sur le dépistage et la détection précoce des cancers (Vienne, novembre 1999) concluait «aussi longtemps que les études randomisées n ont pas montré un bénéfice sur la mortalité du cancer de la prostate ou sur la qualité de vie, le dépistage du cancer de la prostate ne doit pas être une politique de santé publique recommandée. Des tests de dépistage potentiellement prometteurs doivent être évalués par des essais randomisés contrôlés». L ANAES, en 1998, a émis des recommandations sur l opportunité du dépistage systématique du cancer de la prostate par le dosage du PSA. Le rapport relevait l absence de preuve d un bénéfice du dépistage organisé par rapport à l absence de dépistage en terme de mortalité spécifique par cancer de la prostate, alors même que les traitements classiques, que sont la prostatectomie et la radiothérapie externe, sont sources de complications fréquentes et lourdes. L ANAES concluait donc «les connaissances actuelles ne permettent pas de recommander un dépistage de masse du cancer de la prostate. Il semble indispensable de conduire une réflexion complémentaire sur l information du patient et sur l opportunité d un dépistage individuel par la bonne prescription du dosage du PSA». Un groupe d experts, réuni à la demande du Ministre chargé de la santé le 9 juillet 2001, concluait de manière identique. Toutefois, en France, le dépistage individuel se développe à grande vitesse, de manière non contrôlée. Le nombre de tests effectués (PSA sanguin et sérique + PSA libre) est passé de 1,248 millions en 1999 à 1,5 millions en 2000 (données assurance maladie). Certes, certains de ces dosages interviennent dans le cadre de la surveillance de pathologies bénignes de la prostate mais le dépistage est aussi fortement représenté. VI-6 POUMON Le cancer du poumon est un cancer fréquent (près de cas par an) et de mauvais pronostic en raison d une symptomatologie toujours tardive amenant à un diagnostic à un stade avancé de la maladie. La survie à 5 ans ne dépasse pas 12% dans l ensemble des pays d Europe. Jusqu à présent, aucune technique de dépistage, ciblé ou non, n a fait le preuve de son efficacité sur la mortalité spécifique, en particulier la radiographie standard.

14 14/16 Une perspective se dessine avec le scanner hélicoïdal délivrant de faibles doses d irradiation, dans une stratégie de dépistage des personnes à haut risque, c est à dire les fumeurs de plus de 50 ans. Les cancers détectés par cette technique auraient un taux de survie de 70% à 10 ans mais cela n implique pas qu une telle stratégie de dépistage améliore la mortalité spécifique liée à ce cancer. Plusieurs essais contrôlés sont en projet ou en cours dans différents pays industrialisés, comparant le scanner hélicoïdal et la radiographie standard ou la surveillance clinique. En France, un essai de faisabilité, dont le promoteur est l Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) a débuté en octobre 2002, prévoyant une inclusion de fumeurs des deux sexes de plus de 50 ans dans 14 centres hospitaliers. Cette étude permettra de valider l organisation reposant sur des médecins généralistes libéraux, la pratique des examens radiologiques dans les centres définis, et le cas échéant la prise en charge des «positifs» par une équipe pluridisciplinaire. Elle évaluera aussi la stratégie diagnostique proposée en cas d anomalie détectée sur le scanner, l impact du programme sur la consommation de tabac. Une fois cette phase de faisabilité achevée, une étude contrôlée, sur une durée plus longue, incluant plusieurs milliers de personnes et étudiant l impact sur la mortalité sera mis en œuvre en France. VI-7 CANCERS DE LA PEAU : MELANOMES La prévention de ces tumeurs cutanées malignes, développées à partir des mélanocytes, est inscrite dans le plan de lutte contre le cancer VI-7-1. EPIDEMIOLOGIE Incidence et mortalité En 2000, on estime qu il y a eu nouveaux cas et 704 décès en France. L incidence des mélanomes a augmenté entre 1978 et 2000, de 5,9% chez l homme et 4,3% chez la femme. La mortalité a augmenté, pendant cette période, moins fortement que l incidence, de 2,9% chez l homme et 2,2 chez la femme. La répartition géographique montre une prédominance nette des cas en Bretagne et également élevée mais moindre le long du littoral de la Manche et de l Océan atlantique, ainsi qu en Alsace. Les taux d incidence en Europe présentent des valeurs intermédiaire avec un gradient nord-sud (taux plus élevés dans le nord), plus élevé dans les populations à peau claire. Dans la plupart des pays d Europe, notamment les pays nordiques, l incidence augmente plus vite que la mortalité. Facteurs de risque Les deux facteurs de risque identifiés sont génétiques et comportementaux. Les facteurs de risque d origine génétique comprennent d une part des mutations du gène P16 prédisposant au mélanome, retrouvées dans 44% des cas de mélanomes familiaux en France, et d autre part un phénotype prédisposant, caractérisé par une peau claire avec des taches de rousseur ou des naevi, sujette aux coups de soleil, des yeux clairs et des cheveux roux ou clairs.

15 15/16 Le facteur de risque comportemental est l exposition solaire, particulièrement les expositions intenses et intermittentes et dans l enfance. Le risque est majoré par un phénotype prédisposant. VI-7-2. PREVENTION La prévention primaire et le dépistage précoce sont les seules mesures actuellement susceptibles de faire diminuer la mortalité. La prévention primaire repose sur la photoprotection, consistant à porter des vêtements qui protègent aux heures d ensoleillement intense (chapeau et tee shirt), voire à s abriter entre 12h et 16h (plus forte irradiation solaire). Cette photoprotection est fondamentale pour les jeunes enfants. L intérêt des crèmes anti-solaires est sujet à controverse dans la mesure où leur utilisation peut conduire à des expositions très prolongées. La prévention secondaire repose sur le diagnostic précoce du mélanome, la précocité de l exérèse améliorant le pronostic. Les populations à risque sont à surveiller particulièrement, pas autosurveillance voire surveillance photographique. La formation professionnels de santé aux signes d alerte du mélanome est indispensable. VI-8-1. CANCER DE VESSIE VI-8 DEPISTAGE D AUTRES TYPES DE CANCERS La cytologie urinaire peut être proposée pour un diagnostic précoce chez les personnes à haut risque du fait d une exposition professionnelle ou qui vivent en pays d endémie de la schistosomiase urinaire. Sa valeur en dépistage systématique pour réduire la mortalité n a pas été démontrée. VI-8-2. CANCER DE L OVAIRE Différentes études ont testé la valeur du CA-125 associé ou non à l examen gynécologique et/ou à l echographie endovaginale. Une spécificité majeure est nécessaire pour ce type de dépistage car le contrôle de patientes «positives» est invasif : laparoscopie, laparotomie, coelioscopie. Ceci doit faire restreindre ce type d étude aux patientes post-ménopausiques chez qui l incidence est plus élevée et la spécificité meilleurs. Ce dépistage ne peut pour l instant être recommandé. VI-8-2. CANCER DE L ESTOMAC Ce cancer a une incidence en diminution constante en Europe de l ouest. Par contre son incidence est élevée au Japon et justifie depuis les années soixante un dépistage radiologique après ingestion d un produit de contraste (TOGD baryté) qui a permis une réduction de la mortalité liée à ce type de cancer. Ce dépistage n est pas justifié en dehors du Japon. VI-8-3. NEUROBLASTOME Un dépistage par test urinaire détectant l HVA et la VMA chez le nourrisson à l âge de 3 et/ou 6 mois a été réalisé au Japon, en Ontario et dans la région Rhône-Alpes. Il a été démontré que ce «dépistage diagnostiquait des cas de bon pronostic régressant le plus souvent de manière spontanée. Il s agit d un bon exemple où un bénéfice apparent initial était dû à une histoire naturelle différente des cas diagnostiqués par le dépistage de masse.

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