Analyse pharmaco-économique des anti-tnf alpha dans le traitement de la Polyarthrite Rhumatoïde en France.

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1 Synthèse Bibliographique en Biologie et Biotechnologie Janvier 2012 Analyse pharmaco-économique des anti-tnf alpha dans le traitement de la Polyarthrite Rhumatoïde en France. Problématique : Jusqu où la société peut-elle accepter le remboursement des thérapies innovantes coûteuses? Université de Rennes 1 UFR Sciences de la vie et de l'environnement Master Biologie Gestion spécialité Marketing Auteur : Thibaud GUYMARD, Master II Biologie-Gestion, spécialité Marketing Tuteur : Pr Alain SARAUX, Chef de service Rhumatologie, CHU Cavale Blanche, Brest

2 Remerciements À MON TUTEUR, Monsieur le Professeur Alain Saraux, Chef du Service de Rhumatologie dur CHRU Cavale Blanche de Brest 2 Je vous remercie pour m avoir encadré dans ce travail de synthèse bibliographique, pour le temps que vous m avez accordé et vos conseils avisés. Je vous remercie pour votre confiance et pour avoir partagé vos connaissances et votre expérience. À UN GRAND IMMUNOLOGISTE, Monsieur le Professeur Pierre Youinou, Ancien responsable du laboratoire d'immunologie de l UFR de médecine de Brest Je vous remercie de m avoir ouvert la porte de votre bureau, de m avoir aidé à réfléchir à un sujet de synthèse bibliographique et de m avoir présenté au Pr Alain Saraux. Je vous souhaite une excellente retraite. Note des responsables du diplôme : «Le tuteur chercheur a pour rôle de conseiller l'étudiant, l'orienter dans ses recherches bibliographiques, l'aider à comprendre les articles, en faire une synthèse de manière logique et rigoureuse. Il ne peut vérifier toutes les citations et interprétations de l'étudiant. Il ne peut donc s'engager vis à vis d'éventuelles erreurs».

3 Résumé La polyarthrite rhumatoïde a un impact social, sociétal et économique majeur. L évolution des connaissances immuno-pathologiques des vingt dernières années a permis le développement de nouvelles thérapies appelées les biothérapies. Ces nouvelles thérapeutiques, en l occurrence les anti-tnf alpha, ont permis d apporter un réel bénéfice aux patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Cependant, ils ajoutent un poids supplémentaire à la charge économique de la maladie. 3 En France, peu d études pharmaco-économiques existent. Des estimations ont été réalisées, mais ne permettent pas d évaluer précisément le poids économique de la maladie, ni le poids des anti-tnf alpha. L analyse pharmaco-économique des anti-tnf alpha dans la polyarthrite rhumatoïde nécessite l accès à des données épidémiologiques ainsi qu un suivi de la population touchée par la maladie afin d accéder à des données dites pharmaco-économiques (coûts directs, coûts indirects, qualité de vie, coûts évités, etc.). Dans le cadre de la maîtrise de la dépense de santé, les études pharmacoéconomiques sont indispensables afin d étayer des choix de politiques de santé publique qui soient favorables à la société tout entière. Ainsi, cette synthèse bibliographique tente d aborder la problématique suivante : «Jusqu où la société peut-elle accepter le remboursement des thérapies innovantes coûteuses?». Pour cela, elle fait l état des lieux des données pharmaco-économiques disponibles en France, des carences existantes et présentes des pistes de réflexion pour tenter de répondre à la problématique exposée.

4 Sommaire Introduction... 5 I. La Polyarthrite Rhumatoïde en France... 7 i. Définition de la polyarthrite rhumatoïde... 7 ii. Évolution des critères de classification... 7 iii. Épidémiologie en France... 8 iv. Profil des patients atteints de PR en France... 9 v. Traitements de fond classiques et biologiques de la PR vi. Recommandations de l EULAR II. Les données pharmaco-économiques i. Les coûts directs et indirects liés à la PR ii. Les données de qualité de vie III. Comment évaluer jusqu où la société peut accepter de rembourser des thérapies innovantes coûteuses? i. Carences pharmaco-économiques en France ii. La prise en compte des critères pharmaco-économiques à l étranger, exemple de l Angleterre iii. Éléments de réflexion pour la France Conclusion Bibliographie Annexes

5 Introduction Les maladies chroniques sont des maladies de longue durée, évolutives, souvent associées à une invalidité et à la menace de complications graves. En France, on estime que les maladies chroniques touchent plus de 15 millions de personnes plus ou moins sévèrement atteintes, soit 20 % de la population française. Parmi elles, les plus sévèrement touchées disposent d une prise en charge en affection de longue durée (ALD) par l assurance maladie [25]. 5 En France, le nombre de personnes considérées comme ayant une affection de longue durée est en constante augmentation depuis plus de 14 ans. Au 31 décembre 2009, 8,6 millions de personnes du Régime général sont touchées par une ALD, soit une personne sur sept [29]. Le coût de ces ALD en 2009 était de 65,2 milliards d euros ce qui correspond à un coût moyen par personne bénéficiaire d un ticket modérateur de plus de La polyarthrite rhumatoïde (PR), dans sa forme sévère, fait partie des ALD prises en charge par l Assurance maladie. La PR est l une des maladies auto-immunes les plus fréquentes [4]. L évolution des connaissances immuno-pathologiques des vingt dernières années a permis le développement de nouvelles thérapies pour lutter contre les maladies auto-immunes, les immunothérapies. Ces nouvelles molécules récentes font partie des biothérapies et ouvrent actuellement des perspectives thérapeutiques nouvelles et variées, en particulier dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde [17]. Ces avancées ont également permis, ces dernières années, de mieux comprendre la maladie et donc de repenser le diagnostic, la prise en charge des patients et également les stratégies thérapeutiques. Même si les facteurs responsables de l initiation de la réponse immunitaire restent mal définis [12], les dernières molécules, les biothérapies, ont permis d améliorer considérablement le pronostic des patients atteints de PR [36]. Le coût de ces traitements de nouvelle génération est élevé et vient alourdir le coût important de la polyarthrite rhumatoïde, à la fois pour le système de santé et pour la société. En effet, le coût de la polyarthrite rhumatoïde, en tant qu ALD uniquement (dans sa forme évolutive grave), est estimé à 930 millions d euros en 2009 pour une population de personnes atteintes, soit un coût de plus de par personne [7]. Dans un contexte de déficit de l Assurance Maladie et de l augmentation des dépenses de santé publique, cette synthèse bibliographique présente les coûts des dépenses de santé liés aux thérapeutiques coûteuses à travers une analyse pharmacoéconomique des anti-tnf alpha dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde en France.

6 À partir de ces éléments pharmaco-économiques, ce travail cherche également à apporter des éléments de réflexion concernant la prise en compte de critères économiques dans le choix thérapeutique proposé au patient en France, l objectif étant d aborder la problématique suivante : «Jusqu où la société peut-elle accepter le remboursement des thérapies innovantes coûteuses?» Dans une première partie, cette synthèse bibliographique fera un état des lieux de la polyarthrite rhumatoïde en France. Dans une seconde partie, elle présentera les données pharmaco-économiques actuellement disponibles en France, comprenant les coûts directs et indirects de la maladie ainsi que les données de qualité de vie. Dans une troisième et dernière partie plus prospective, des éléments de réponses à la problématique de ce travail seront présentés à travers une présentation des carences en matière pharmaco-économique en France, de l exemple de l Angleterre concernant cette problématique et des éléments de réflexion sur la méthode à appliquer pour réaliser une étude pharmaco-économique plus complète. Enfin, ce document conclura sur la problématique de cette synthèse bibliographique, à partir des éléments disponibles. 6

7 I. La Polyarthrite Rhumatoïde en France i. Définition de la polyarthrite rhumatoïde La polyarthrite rhumatoïde est une maladie systémique auto-immune caractérisée par la prolifération pseudotumorale du tissu synovial (pannus rhumatoïde) et la progressive mais parfois rapide, destruction des structures articulaires [39]. 7 C est une maladie multifactorielle. Des facteurs génétiques sont connus chez les patients atteints de la maladie tels que les antigènes HLADR4 et/ou DR1, les antécédents familiaux de PR ou d'autres maladies auto-immunes, les facteurs d'environnement : agent infectieux, stress, alimentation et les facteurs hormonaux [39]. La PR est caractérisée par le développement d'une réaction immunitaire intrasynoviale, la synovite rhumatoïde. On observe un infiltrat macrophagique et lympho-plasmocytaire polyclonal avec prédominance de lymphocytes TCD4 : rôle des cytokines pro-inflammatoires (IL1, TNFα). Cela entraine une production anormalement élevée d'enzymes protéolytiques, une production de radicaux libres et un phénomène de toxicité à médiation cellulaire. De plus, il y a une production d'auto-anticorps et de complexes immuns circulants [39]. ii. Évolution des critères de classification La polyarthrite rhumatoïde évolue chronologiquement en trois phases distinctes. Les mécanismes immuno-pathologiques responsables de la maladie débutent par une phase d initiation de la réponse immunitaire puis une phase d inflammation de l articulation et enfin une phase de destruction du cartilage et de l os [12]. Parmi les défis qui entourent la PR, la rapidité du diagnostic est un élément clé dans la prise en charge effective de la maladie. L initiation précoce d un traitement dès les premiers signes de la maladie permet d éviter des destructions articulaires irréversibles, d en maitriser l évolution et de diminuer le handicap potentiel. Les critères de classification de la polyarthrite rhumatoïde ont été définis en 1987 par l American College of Rheumatology (ACR) et ont été critiqués ces dernières années pour leur manque de sensibilité dans le diagnostic précoce de la maladie. Ainsi, en 2010, l ACR (American College of Rheumatology) et l EULAR (European League Against Rheumatism), deux grandes sociétés de rhumatologie ont publié conjointement de nouveaux critères qui harmonisent au niveau international la définition précise d une polyarthrite rhumatoïde [12].

8 Les nouveaux critères sont basés sur la présence confirmée d une synovite sur au moins une articulation, avec absence de diagnostic alternatif pour cette synovite et un score total d au moins 6 (sur 10) à partir de scores individuels dans quatre domaines: le nombre et la localisation des articulations impliquées (0 à 5), anomalie sérologique (0 à 3), réponse élevée en phase aiguë (0 à 1) et la durée des symptômes (deux niveaux; 0 à 1). Ces nouveaux critères permettent maintenant de calculer un score entre 0 et 10 pour chaque patient suspecté de présenter une PR et donc de poser rapidement un diagnostic. Cela permet aux médecins de répondre au besoin important de poser un diagnostic dès les premiers symptômes et d administrer un traitement de fond afin de prévenir ou minimiser les séquelles potentielles de la PR [36]. 8 iii. Épidémiologie en France Parmi les rhumatismes inflammatoires chroniques, la polyarthrite rhumatoïde (PR) est celui qui est le plus fréquent. En France, les études épidémiologiques montrent que cette maladie chronique touche entre 0,3 et 0.8 % de la population [36], soit à personnes. L unique enquête nationale prospective disponible à ce jour en France indique une prévalence de 0.31 % (IC95 % : %) [15]. Des disparités existent entre les pays d Europe. On observe en France un gradient nord-sud croissant de la prévalence de la PR, qui est inversement corrélé au gradient Europe du Nord-Europe du Sud. En effet, les pays du sud de l Europe sont moins atteints par cette pathologie que les pays du Nord. En France pourtant, l étude EPIRHUM-2 [33] suggère une plus faible prévalence de la maladie dans les régions du Nord de la France avec 0.21 % ( %) en comparaison avec la prévalence nationale (0,31 %) et une plus forte prévalence dans les régions du sud de la France avec 0.63 % ( %) de la population atteinte. Une étude complémentaire de 2009 confirme cette différence et explique cette singularité par l âge (population plus jeune) qui serait le principal facteur influençant la différence de prévalence entre les régions du nord et du sud de la France [3]. En effet, même si la polyarthrite rhumatoïde peut survenir à tout âge, on l observe principalement entre 45 et 74 ans. Le tableau 1 présente la prévalence de la PR chez les Français par classes d âges et confirme cette plus forte prévalence de la maladie chez les personnes de cet âge. Le pic de prévalence se situe entre ans [15].

9 Tableau 1 : Répartition selon l âge de la prévalence de la polyarthrite rhumatoïde en France [15] Classe d âge Taux (%) IC 95 % (années) à à à à à à La PR touche davantage les femmes que les hommes. On observe un sex-ratio de 1 homme pour 4 femmes [8, 15, 34]. D après Guillemin et al. en 2001 [15], la prévalence de la maladie en France était de 0.51 % (IC95 % : %) chez les femmes et de 0.09 % (IC95 % : %) chez les hommes. Les données issues du Système d information de l assurance maladie (SNIIRAM) en 2008 [29] dénombrent bénéficiaires d affection de longue durée au 31 décembre Ces données correspondent à un sex-ratio de 4 et une prévalence de %, quelque peu inférieure à l enquête nationale prospective de 2001 de Guillemin et al. (0.31 %). Toujours selon la CNAMTS, la polyarthrite rhumatoïde évolutive grave a progressé de 7 % entre 2007 et La différence observée ne semble pas pouvoir être expliquée par une variation de la prévalence dans le temps entre 2001 et 2008, mais principalement par les différences méthodologiques utilisées par les deux études. De plus, les chiffres de l assurance maladie ont été traités sur les seules données du Régime général. iv. Profil des patients atteints de PR en France Les caractéristiques des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde permettent de définir des politiques de santé publique, d améliorer les stratégies thérapeutiques et d évaluer l efficacité de celles mises en places. Ces données sont également nécessaires pour évaluer les besoins potentiels de cette population ainsi que l impact économique de la maladie. En effet, la polyarthrite rhumatoïde génère des dépenses très importantes qui ont augmenté de manière significative suite à la mise à disposition de nouvelles thérapies

10 très coûteuses, les biothérapies [8]. En revanche, ces biothérapies ont prouvé leur capacité à améliorer très significativement l évolution de la maladie dans le cas d une prescription avant le développement de lésions irréversibles [5, 37] ainsi qu un rôle dans le contrôle la progression de la maladie [19]. Des formes bénignes à très sévères, la polyarthrite rhumatoïde est une maladie dont la variabilité des formes est importante [8]. Parallèlement, la PR entraine un handicap fonctionnel important après quelques années d évolution. Les études montrent qu au bout de dix ans, 92 % des personnes atteintes de PR ont une diminution significative de leur capacité fonctionnelle et que 50 % ont besoin d une aide personnelle pour leurs activités de la vie quotidienne [10, 30]. Moins de dix ans après les premiers symptômes de la maladie, nombreux sont les patients qui doivent arrêter leur activité professionnelle ou ont besoin d adapter leur travail afin de pouvoir le poursuive [2, 40]. L espérance de vie est également significativement diminuée et la morbidité cardiovasculaire est augmentée chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde active et sévère [41]. 10 L impact en santé publique, sociétale ainsi que les conséquences médicoéconomiques de la PR sont autant d éléments à étudier afin d avoir un regard objectif sur la situation en France. Les informations sur les caractéristiques des patients, au début de leur maladie, ainsi que ceux pris en charge par leurs rhumatologues (hospitaliers) lors de l évolution de leur parcours thérapeutique, sont donc primordiales dans le cadre d une analyse pharmaco-économique. Les patients au début de leur maladie (< 6 mois) sont pris en charge par leur rhumatologue 74.8 jours (± 76.6 jours) après l apparition des symptômes, d après l étude nationale longitudinale prospective basée sur 10 ans de suivi de Combe et al. en 2007 [8]. Le nombre d articulations gonflées observées chez ces patients est de 7.19 (±5.37) et le nombre d articulations douloureuses de 8.43 (±7.01). Les données cliniques à l inclusion montrent un score DAS28 (Disease Activity Score) moyen de 5.11 (±1.31), ce qui correspond à une PR forte. Au niveau des données biologiques à l admission, le taux de CRP (C-Reactive Protein) est anormal (> 6 mg.l-1) chez 38.9 % des patients, ce qui indique une inflammation. Les facteurs rhumatoïdes IgM RF et IgA RF sont positifs chez 44.2 % et 45.8 % des patients et l on retrouve des anticorps anti-ccp chez 38.8 % d entre eux % des patients ont au moins un des gènes HLA DRB1* associés à la maladie. Les données radiologiques montrent des anomalies des pieds ou des mains chez 22 % des patients au début de l étude [8]. Sany et al., 2004 [34], montre dans une étude observationnelle transversale nationale qu au sein de son échantillon de 1109 patients, d âge moyen de 56.7 (± 13.9) ans, que 77,3 % sont des femmes et que l âge moyen au diagnostique est de 46 ans. Dans cette étude parmi les patients inclus, 21 % avaient des nodules sous-cutanés, 74 % des facteurs rhumatoïdes (FR) positifs, 78 % des lésions radiologiques typiques,

11 47,2 % avaient subi préalablement au moins une chirurgie en relation avec leur maladie (dont 13,8 % n=153 plus de 3 opérations). Concernant l activité professionnelle des patients atteints de PR : 28,3 % des patients (n=304) ont une activité professionnelle et parmi eux 82 % sont à temps plein et 5,8 % (n=33) des patients ont changé de type de travail à cause de leur maladie. Parmi les patients sans activité professionnelle : 8,6 % sont des femmes au foyer, 36,7 % sont retraités et 26,4 % sont sans emploi. Au total, 30,2 % (213) des patients ont complètement arrêté de travailler à l âge de 45,7 ans (moyenne). 11 Concernant les formes de PR, 13,2 % avaient une PR active (n=146) et 39 % des patients (n=429) une PR sévère (Health Assessment Questionnaire (HAQ) 1,5 ou présences de lésions radiologiques typiques ou présence de manifestations extraarticulaires). La durée moyenne de l évolution est de 10,6 ans. La mesure de la capacité fonctionnelle des patients montre un score «Health Assessment Questionnaire» (HAQ) moyen de 1,32 (0,77), qui signifie «avoir des difficultés à réaliser des tâches de la vie courante» et un score AIMS2-SF 1 (Arthritis Impact Measurement Scales 2 Short Form) qui mesure la qualité de vie des patients de 4,56 à 6,18. Cette étude montre des comorbidités associées chez 44,9 % des patients, principalement des affections pulmonaires chroniques ou des maladies vasculaires périphériques. Un traitement de fond a été instauré chez 82,1 % des patients (dont 1 traitement chez 62,5 % et 2 chez 19,5 % des patients) et des corticoïdes sont administrés à 72 % des patients. Enfin, des manifestations extra-articulaires sévères ont été observées dans 8,4 % des cas de PR. D après Combe et al. en 2007 [8], il semblerait que le diagnostic de la PR soit tardif. En effet, le délai de référencement vers un rhumatologue (moyenne : 75 jours) est encore trop long puisqu un délai maximum de six semaines a été récemment recommandé par l EULAR (European League Against Rheumatism). Pourtant, il apparaît primordial de traiter la maladie au plus tôt afin de s assurer d une probabilité plus importante de rémission et un meilleur contrôle de la progression de la maladie [5, 19, 37]. La PR a un impact majeur sur la capacité fonctionnelle des personnes atteintes et leur capacité à continuer leur activité professionnelle. La maladie peut également dégrader fortement la qualité de vie et réduire l espérance de vie des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active et sévère [8]. 1 Ce score n est plus utilisé aujourd hui. Le SF-36 (Short Form avec 36 questions) étant maintenant la référence.

12 v. Traitements de fond classiques et biologiques de la PR D après la Haute Autorité de Santé (HAS), on attribue le terme de traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde à un médicament ayant un effet symptomatique retardé et théoriquement un effet sur l évolution de la maladie, notamment sur la progression radiographique articulaire [17]. Ce terme est utilisé par les Anglo-Saxons sous le sigle «DMARD» pour «Disease Modifying Anti Rheumatic Drug». 12 En 2007, les recommandations de la HAS présentent les principaux traitements de fond utilisés et disposant d une indication dans la polyarthrite rhumatoïde comme étant : le méthotrexate (Novatrex ), le léflunomide (Arava ), la sulfasalazine (Salazopyrine ), les antipaludéens de synthèse (hydroxychloroquine, Plaquenil ), les sels d or (Allochrysine ), des dérivés thiolés comme la D-pénicillamine (Trolovol ) ou la tiopronine (Acadione ), la ciclosporine (Néoral ) ou rarement des médicaments immunosuppresseurs tels que l azathioprine (Imurel ) et le cyclophosphamide à faibles doses (Endoxan ). Ces traitements de fond sont appelés traitements de fond dits «classiques» par opposition aux biothérapies telles que les anti-tnf alfa qui sont également des traitements de fond de la PR mais apparus plus récemment et disposant également d indications dans la PR [17]. Ces agents biologiques comprennent selon la HAS en 2007, des récepteurs solubles du TNF (étanercept ou Enbrel ), des anticorps monoclonaux dirigés contre le TNF alpha (infliximab ou Remicade, adalimumab ou Humira ), ou le lymphocyte B (rituximab ou Mabthera ), un inhibiteur du récepteur de l IL1 (anakinra ou Kineret ), un inhibiteur de la co-stimulation lymphocytaire (abatacept ou Orencia ) ainsi que le tocilizumab ou RoActemra, un anticorps anti-récepteur de l'interleukine-6 (non présenté dans les recommandations de 2007 de la HAS mais ayant une indication dans la PR en France). vi. Recommandations de l EULAR L European League Against Rheumatism ou EULAR est la société savante de référence pour la polyarthrite rhumatoïde en Europe. En 2010, en collaboration avec l American College of Rheumatology, elle effectue des recommandations afin d harmoniser les pratiques des rhumatologues dans le monde. Ainsi 15 recommandations internationales claires et consensuelles sont énoncées pour un traitement le plus efficace possible de la polyarthrite rhumatoïde ainsi qu un schéma présentant un algorithme de stratégie thérapeutique prenant en compte le rapport coûtefficacité [36].

13 Les principes de base énoncés à l issue de l étude de l EULAR [36] sont que : Les rhumatologues sont les mieux à même pour prendre en charge les patients atteints de PR. Les patients doivent bénéficier du meilleur traitement les concernant, la décision devant être débattue entre le rhumatologue et son patient averti des avantages et inconvénients. La PR est une affection coûteuse de par sa prise en charge médicale et les coûts du handicap fonctionnel. Le rhumatologue doit prendre en compte ces deux facteurs lors de la prescription. 13 Enfin, 15 recommandations [36] ont fait l unanimité lors de l étude et sont considérées comme la référence dans la mise en place d une stratégie thérapeutique pour un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde. Voici ces recommandations : 1. Les traitements de fond synthétiques (dits «classiques») doivent être utilisés tôt, dès le diagnostic. 2. La rémission doit être le but principal du traitement dans les PR précoces ou une activité faible dans les PR anciennes. Tant que l objectif n est pas atteint, il faut réévaluer le traitement tous les 1 à 3 mois et strictement surveiller. 3. Le méthotrexate doit être prescrit en première intention. 4. Leflunomide, salazopyrine, sels d or doivent être utilisés en première intention en cas de contre-indication ou d intolérance au méthotrexate pour des PR actives. 5. Chez les patients n ayant pas eu de traitements de fond et indépendamment de l'utilisation de corticoïdes, il est préférable de proposer une monothérapie synthétique plutôt qu une combinaison de traitements de fond synthétique. 6. Les corticoïdes ajoutés à doses faibles à modérément élevées au traitement de fond synthétique en monothérapie (ou en combinaisons de traitements de fond synthétique) apportent un bénéfice à court terme pour un traitement initial, mais devraient être diminués aussi rapidement que possible sur le plan clinique. 7. Si l objectif du traitement n'est pas atteint avec la stratégie de traitement de fond de première intention, l addition d un traitement de fond biologique devrait être considérée si des facteurs de mauvais pronostic sont présents; en l'absence de facteurs de mauvais pronostic, le passage à une autre stratégie de traitement de fond synthétique devrait être considéré. 8. Chez les patients répondant insuffisamment au méthotrexate et/ou d'autres traitements de fond synthétique avec ou sans corticoïdes, un traitement de fond biologique devrait être mis en place ; la pratique actuelle serait de démarrer un inhibiteur du TNF (adalimumab, certolizumab, l'étanercept, golimumab, infliximab) qui devrait être combiné avec le méthotrexate.

14 9. Les patients atteints de PR pour lesquels un premier inhibiteur du TNF a échoué, devraient recevoir un autre inhibiteur du TNF, l'abatacept, le rituximab ou le tocilizumab. 10. En cas de PR sévère et réfractaire ou de contre-indication à des agents biologiques ou aux traitements de fond synthétique mentionnés précédemment, les traitements de fond synthétique suivants pourraient être aussi considérés, en monothérapie ou en combinaison avec certains mentionnés plus haut : l'azathioprine, ciclosporine A (ou, exceptionnellement, cyclophosphamide) Des stratégies médicamenteuses intensives devraient être considérées pour tous les patients, bien que les patients avec des facteurs de mauvais pronostic aient plus à gagner. 12. Si un patient est en rémission persistante, après avoir diminué les corticoïdes, on peut considérer la diminution du traitement de fond biologique, en particulier si ce traitement est combiné avec un traitement de fond de synthèse. 13. Dans le cas d un maintien en rémission à long terme, le titrage précis de la dose de traitement de fond synthétique pourrait être considéré comme une décision partagée entre le patient et le médecin. 14. Les patients n ayant pas eu de traitement de fond et présentant des marqueurs de mauvais pronostic pourraient être considérés pour une thérapie qui combine le méthotrexate et un agent biologique. 15. Lors de l'ajustement du traitement, les facteurs tels que la progression du dommage structurel, les comorbidités et les préoccupations de sécurité devraient être pris en compte à l exception de l activité de la maladie. Un schéma (annexe 1) présentant l algorithme de stratégie thérapeutique proposée par l EULAR en 2010 [36] et qui résume les 15 recommandations présentées ci-dessus est disponible en annexe. Malgré le fait que les recommandations internationales de l EULAR soient considérées comme une référence par les rhumatologues français, les recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS) ne traduisent pas ces nouvelles considérations qui proviennent d un consensus international basé sur l étude de l ensemble de la littérature scientifique disponible dans le monde. Ni l algorithme de stratégie thérapeutique découlant de celles-ci, ni les recommandations ne sont actuellement repris par les autorités françaises compétentes. En effet, les dernières recommandations faites par la HAS dans ce domaine datent de 2007 et sont d ailleurs actuellement suspendues pour révision [17, 36].

15 II. Les données pharmaco-économiques i. Les coûts directs et indirects liés à la PR Afin d évaluer les conséquences en termes de coûts engendrés par la PR en France, l étude observationnelle réalisée pour l ANDAR (Association nationale de défense contre l'arthrite rhumatoïde) à l aide de questionnaires envoyés à patients par le biais de l association de patients, a permis de mettre en évidence une estimation des coûts directs et indirects de la PR (1 547 questionnaires complétés par les patients) [1, 13]. 15 Les coûts considérés dans cette étude sont les suivants : Coûts directs médicaux : hospitalisation, consultations, analyses, médicaments, rééducation. Coûts directs non médicaux : aides, appareils, investissements, services sociaux, transport, aide familiale. Coûts indirects : perte de productivité. L étude a permis de montrer que le coût moyen par patient est de par an et que la répartition des dépenses est comme suit : 30% Dépenses liées à la polyarthrite rhumatoïde 25% 24% 20% 19% 19% 15% 14% 10% 5% 6% 5% 4% 3% 2% 2% 2% 0% Figure 1 : Répartition des dépenses liées à la polyarthrite rhumatoïde [1, 13] Dans cette étude, les principales dépenses liées à la PR sont l invalidité 24 %, l hospitalisation 19 %, les médicaments 19 % et l assistance familiale 14 %(Figure 2). Un peu plus de la moitié des coûts liés à la polyarthrite rhumatoïde, 12400, sont pris en charge par l Assurance Maladie. L autre moitié, perte de productivité et aide

16 familiale, est à la charge du patient et/ou de sa famille. L étude montre également que l ensemble des coûts augmente en fonction de la sévérité de la maladie. Cependant, ce sont les coûts directs non médicaux, essentiellement à la charge du patient, qui enregistrent la plus forte augmentation. En 2004, Guillemin et al. [16], apportent des informations, dans une étude transversale nationale sur les coûts de la maladie, sur les coûts médicaux directs et les coûts indirects liés à la PR entre novembre et décembre 2000 chez des patients hospitalisés. L objectif était d évaluer l impact économique de la PR en France. 16 Les coûts considérés dans cette étude sont les suivants : les coûts médicaux directs (consultations, explorations, appareillage, hospitalisation, médicaments, examens biologiques) et les coûts indirects (arrêts de travail, pensions d invalidité, aides à domicile). Les résultats de cette étude conclut à des coûts médicaux directs de (médiane, écart , moyenne ), des coûts médicaux indirects de (médiane, , moyenne ). Le coût direct annuel moyen par patient était proche de 4 000, ce qui correspond aux estimations internationales précédemment publiées. Concernant les coûts indirects, ils n intègrent que les indemnités et/ou pensions versées aux patients par les organismes sociaux et ne constituent donc qu une estimation. Il est important de signaler que la part des anti-tnf alpha était encore très réduite à l époque de l étude. La variabilité inter individuelle était importante avec un quart de patients qui réalisent près des deux tiers des dépenses. Dans cette étude, les hospitalisations représentaient 60 % des coûts, les médicaments 13 % et les consultations médicales 7 %. Les coûts liés à la perte d un emploi ou à la perte de productivité (changement de métier, conditions de travail ou allégement des horaires de travail) entrainent des coûts indirects également imputables à la maladie. Si l impact du handicap mesuré à l aide du HAQ est corrélé à la sévérité de la PR [1], il est également intéressant de noter que plusieurs études réalisées à l étranger montrent une forte corrélation entre le HAQ et les coûts totaux (directs et indirects) de la PR [21, 43]. D ailleurs, une étude canadienne [6] réalisée sur une cohorte de 858 patients suivis pendant 12 ans a montré que l augmentation d un point du score HAQ entrainait une augmentation des coûts de 41 % dans les six mois suivants. Parmi les paramètres à intégrer dans la balance efficacité-coûts, les effets secondaires des médicaments sont également à prendre en compte dans l analyse pharmacoéconomique. Maravic et al., 2004 [22], estimait, dans une enquête déclarative de pratique ayant ciblé l ensemble des rhumatologues français en 2001, les coûts chez des patients atteints d une PR débutante.

17 Sont évalués dans cette étude les coûts médicaux directs (examens de laboratoire, consultations, traitements, radiographie, rééducation) et le coût du 1er mois de prise en charge (exclues les consultations). Ainsi, parmi les médecins ayant répondu aux questionnaires, dès le début de la maladie, 88 % recommandent l utilisation d antiinflammatoires, 76 % d analgésiques, 74 % de traitements de fond de la PR (part des anti-tnf 0,4 %), 21 % de corticoïdes. Le coût médian du 1er mois de prise en charge est de 273 ( , moyenne 301 ) dont les explorations (tests de laboratoire et radiologie) : constituent 81 % du coût total moyen (78 % du coût médian), les traitements 17 % du coût total moyen (19 % du coût médian) et dont moins de 2 % pour les traitements de fond. 17 Dans les PR débutantes, le poids du coût des explorations est majeur. Maravic et al. [22] s intéresse également aux coûts des PR anciennes évolutives (phase aigüe). Les coûts évalués sont des coûts médicaux directs (examens de laboratoire, consultations, traitements, radiographie, rééducation, chirurgie) et le coût du 1er mois de prise en charge (exclus les consultations). Parmi les médecins ayant répondu aux questionnaires, 99 % recommandent l utilisation d un traitement de fond de la PR (part des anti-tnf 24 %), 99 % de corticoïdes, 65 % d analgésiques, 41 % d anti-inflammatoires. Le coût mensuel médian est de 500 ( , moyenne ) partagés entre le coût de explorations (tests de laboratoire + radiologie) pour 32 % du coût total moyen (65 % du coût médian) et le coût des traitements pour 68 % du coût total moyen (29 % du coût médian) dont < 2 % de traitements de fond. Dans les PR anciennes, le poids du coût des traitements de fond biologiques est majeur. En 2006, Vallier et al. [27], estime les coûts moyens des affections de longue durée (ALD) et donne des éléments concernant la répartition selon les postes de dépense ainsi que le coût moyen par patient en ALD par an entre 2003 et Les coûts directs étudiés comportent les honoraires médicaux, médicaments, biologie, dispositifs médicaux, soins infirmiers, kinésithérapie, transport, hospitalisations pour les patients sous ALD (n 22 : Polyarthrite Rhumatoïde évolutive grave). Le montant remboursé par l assurance maladie entre novembre 2003 et octobre 2004 pour l ensemble des patients sous ALD est de 894 millions d euros. Cela correspond à un coût par patient de (et de plus de en 2009 [29]). Les principaux coûts pris en charge par la sécurité sociale pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde en France sont liés aux hospitalisations 42.5 % et aux coûts des médicaments 31.9 % (Figure 3).

18 45,0% 40,0% 35,0% 30,0% 25,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0% Répartition des dépenses remboursées par l'assurance maladie pour l'ald n 22 42,5% 31,9% 7,6% 4,2% 3,6% 3,1% 2,8% 2,6% 1,8% 18 Figure 2 : Répartition des dépenses remboursées par l'assurance maladie pour l'ald n 22 (PR sévère) [27] L étude ECO-PR réalisé par Kobelt G. et al. (2008)[20] montre que du point de vue de la société, la perte de productivité représentait un coût majeur (23,4%), puis l hospitalisation (21 %), les médicaments (20 %) et les soins informels (16%). Du point de vue des services publics, le coût le plus important était l hospitalisation (34%), suivi par la médication (26 %) et les indemnités (20 %). Le coût moyen par patient était estimé à et représentait environ 54 % des coûts totaux à la société de Une utilisation plus importante des biothérapies (27 %) a été observée chez les patients atteints de PR, ce qui participe à augmenter l impact du coût des médicaments. Les médicaments sont donc le deuxième poste de dépense du point de vue des services publics. Cependant du point de vue de la société, en prenant en compte les coûts indirects tels que la perte de productivité, l impact économique des médicaments est réduit (20%). Ainsi, malgré le coût important des médicaments, l hospitalisation et la chirurgie constituent les principaux coûts directs. Bruno Fautrel et al,, montre en 2005 [14] que les pratiques médicales influencent également beaucoup l impact financier des anti-tnf alpha. L étude qui portait sur la comparaison des coûts de deux anti-tnf alpha, l infliximab et l etanercept chez 58 patients a conclu à une hétérogénéité des coûts très importante en fonction des établissements de santé où les patients étaient suivis. En effet, le coût de l administration de l infliximab variait de à (p < ) et de à (p < ) pour l etanercept au sein des trois établissements. Ces variations étaient

19 principalement imputables à l hospitalisation de nuit pour l infliximab et aux visites médicales de suivi plus nombreuses dans l un des hôpitaux pour l étanercept. Le coût de transport participait aussi à l augmentation des coûts directs calculés [14]. ii. Les données de qualité de vie 19 Les données de qualité de vie sont importantes pour évaluer les conséquences de la polyarthrite rhumatoïde sur l autonomie et sur l état de santé global des patients atteints. L enquête ANDAR (Association nationale de défense contre l'arthrite rhumatoïde) 2006 [1] a apporté des données sur l impact de la PR sur l autonomie des personnes malades. L étude était observationnelle sur une année et a été réalisée à l aide de questionnaires envoyés à patients par le biais d une association de patients. La sévérité de la maladie a été mesurée à l aide de l HAQ (Questionnaire d évaluation de la santé ou Health Assessment Questionnaire) côté de 0 à 3 et la qualité de vie à l aide d une échelle Utility côté de 0 (mort) à 1 (bonne santé). La perception des patients pour leur douleur, fatigue et activité de la maladie a été mesurée à l aide d une échelle visuelle cotée de 0 à 10 et évaluait les dernières 48 heures. Plus de 48 % de patients ont répondu. La population étudiée avait un âge moyen de 62.7 ans et un âge moyen au diagnostic de la maladie de 44.6 ans. La durée moyenne de la maladie était de 18 ans et 83,5 % des répondants était des femmes (16,5 % des hommes). Au cours des 3 mois précédant la participation à l enquête, les patients ont eu recours aux soins suivants : 95 % des patients ont consulté un médecin : 58 % un médecin généraliste ; 80 % un rhumatologue. 31 % des patients ont consulté d autres professionnels de santé : 21 % un podologue ; 2.3 % un psychologue ; 1.5 % un ergothérapeute ; 5 % un acupuncteur ; 8 % un homéopathe. 99 % des patients prenaient un traitement médicamenteux : 96 % des antalgiques ; 58 % des, AINS ; 56 % des corticoïdes ; 27 % une biothérapie. 16 % des patients ont été hospitalisés plusieurs jours et 8 % en hôpital de jour. 8 % ont subi une intervention chirurgicale : 21 % pour la main ou les doigts et 33 % pour le pied ou la cheville. Concernant l impact sur la vie professionnelle, l étude ANDAR 2006 a montré qu un tiers des personnes atteintes de PR de moins de 65 ans ont une activité, mais que 62 %

20 d entre eux ont dû réduire leurs horaires ou changer d activité à cause de la maladie. De plus, 35 % des patients de moins de 65 ans sont en invalidité. Il existe une corrélation entre la sévérité de la maladie et l impact du handicap mesuré par le HAQ (Health Assessment Questionnaire). Plus la PR est active, plus le HAQ est élevé. La qualité de vie est également quasi linéaire en fonction de l augmentation de la sévérité de la maladie. 20 L enquête a également montré que plus la sévérité de la maladie est élevée, plus la douleur, la fatigue et l activité de maladie adie ressenties sont fortes. Chez ces patients, le niveau moyen de sévérité de la maladie (score HAQ ; 0-3) est assez élevé : Seul le HAQ était significativement corrélé avec les coûts médicaux directs (p < 0,001) dans cette étude (Figure 4). Coût moyen annuel par patient (point de vue de la société) Coût moyen annuel par patients (exprimé en, en 2005) <0,5 0,5<1,0 1,0<1,5 1,5<2,0 2,0<2,5 >=2,5 Sévérité (HAQ) indirect non médical direct médical direct Figure 3 : Coût moyen annuel par patient selon la sévérité de la maladie (point de vue de la société) [1] Il existe donc une corrélation significative entre le HAQ et la qualité de vie, la sévérité de la PR ainsi que les coûts médicaux directs. En 2008, Kobelt et al. [20] ont également étudié le niveau de fatigue à différents stades de la PR et les corrélations avec d autres symptômes ainsi que l impact de la fatigue sur la qualité de vie des patients. L étude a mesuré la qualité de vie également appelée l utilité. Un questionnaire communément utilisé, l Euroqol-5D (EQ-5D), a permis de mesurer la qualité de vie dans