Les courbes traduisent les variations des taux plasmatiques des hormones observées au cours de l'expérience.

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1 PROCRÉATION SUJET 1 Chez la femelle de Mammifères, les gonadostimulines sont sécrétées de façon cyclique. On observe un taux très bas de gonadostimulines durant presque tout le cycle, excepté un pic de sécrétion qui déclenche l ovulation et qui a lieu 2 à 4 jours après un pic d œstradiol. En analysant les résultats expérimentaux relatés par le document, montrez l existence d interactions entre le complexe hypothalamo-hypophysaire et les ovaires, qui expliquent la sécrétion cyclique des gonadostimulines. DOCUMENT A - Chez la Guenon, l'ablation de l'hypophyse antérieure entraîne la régression des ovaires. Le taux plasmatique d'œstradiol est alors inférieur à la normale (il n'y a jamais de sécrétion de progestérone). B - On réalise sur deux femelles Macaques pubères une série d'expériences comportant plusieurs temps, au cours desquelles ont été mesurés les taux plasmatiques des hormones hypophysaires, FSH et LH. Première femelle temps 1 castration temps 2 perfusion lente de faibles doses d'œstradiol Deuxième femelle temps 3 injection par voie intraveineuse d'une forte dose d'œstradiol; temps 4 lésion sélective de la région postérieure de l'hypothalamus et injection de la même dose d'œstradiol; temps 5 : perfusion de GnRH (1 ng.min-1 pendant 6 minutes, chaque heure) pendant 110 jours. La GnRH est sécrétée par les neurones de l'hypothalamus. temps 6 : après arrêt de la perfusion de GnRH, injection d'une dose d'œstradiol identique à celle du temps 3. Les courbes traduisent les variations des taux plasmatiques des hormones observées au cours de l'expérience. SUJET 2 - OBLIGATOIRE Au cours de la vie, la fécondité de la femme évolue. Au-delà de 50 ans les ovulations cycliques et les menstruations disparaissent. On cherche à expliquer les mécanismes à l'origine de ces modifications. À partir de l'analyse des documents 1 à 3 et de vos connaissances: - expliquez la disparition des menstruations chez la femme ménopausée; - dégagez la cause de la baisse. de fertilité chez la femme de 50 ans et expliquez les modifications hormonales enregistrées. Document 1 : Dosages plasmatiques d'hormones ovariennes au cours d'un cycle menstruel chez une femme de 25 ans (doc 1A et une femme de 50 ans (doc1b).

2 Document 2 : Réserve de follicules au cours de la vie d'une femme Document 3 : Evolution du taux moyen de FSH au cours de la vie d'une femme (dosages plasmatiques) Age en années FSH en mg.l SUJET 3 - obligatoire La formation de l'appareil génital masculin se fait en plusieurs étapes : - masculinisation des gonades ; - développement des organes génitaux internes mâles ; - régression des canaux de Müller (ces derniers lorsqu'ils persistent sont à l'origine des voies génitales femelles, en particulier les trompes et l'utérus). On cherche à identifier les mécanismes qui contrôlent chacune de ces étapes en étudiant le phénotype d'individus dont la différenciation de l'appareil génital est anormale. À partir des documents proposés, précisez les différents mécanismes qui contrôlent la mise en place de l'appareil génital masculin.

3 Document 1 : Comparaison des caryotypes et phénotypes de trois sujets A, B et C Sujet A Sujet B Sujet C Caryotype 22 paires d'autosomes + XY 22 paires d'autosomes + XY 22 paires d'autosomes + XY Organes génitaux externes Organes génitaux internes Gonades Féminins Féminins Indifférenciées Féminins Féminins Testicules Masculins Masculins Testicules L'analyse de l'adn des individus A et B a révélé une anomalie : - Le sujet A présente une mutation ponctuelle du gène SRY ; - Le sujet B présente une mutation ponctuelle du gène récepteur à la testostérone. Document 2 : Quelques données cliniques et génétiques concernant le syndrome de persistance des canaux de Müller Le PMDS ("Persistent Müllerian Duct Syndrome") ou syndrome de la persistance des canaux de Müller est une anomalie rare de l'appareil génital présente chez certains hommes dont les organes génitaux externes sont normalement masculinisés. Document 2a : Comparaison de l'anatomie de différents individus. Seules les gonades et les voies génitales internes sont représentées. Document 2b : Mesure de la concentration de l'hormone "AMH" dans le sang. L'analyse de la concentration d'amh sanguine montre qu'il existe deux types de sujets atteints de PMDS. - Les sujets de type "PMDS 1" sont représentés par - Les sujets de type "PMDS 2" sont représentés par La zone hachurée représente l'étendue des valeurs de concentrations d'amh chez les sujets non atteints par le PMDS.

4 Document 2c : Analyse de l'adn de deux individus atteints de PMDS - individu de type "PMDS 1" : l'analyse de l'adn a révélé une mutation ponctuelle affectant le gène responsable de la synthèse de l'amh. En position 282 (nombre total de nucléotides : 1683), G a été remplacé par T ce qui entraîne l'apparition d'un codon stop. - individu de type "PMDS 2" : l'analyse de l'adn a révélé une mutation ponctuelle du gène codant le récepteur à l'amh ayant entraîné le remplacement de C par T au niveau du nucléotide 514 (nombre total de nucléotides : 1722). Cette mutation entraîne l'apparition d'un codon stop. SUJET 4 obligatoire L acquisition d un sexe phénotypique différencié et fonctionnel se fait en plusieurs étapes depuis la vie embryonnaire jusqu à la puberté. L étude porte sur le cas de Madame X qui possède un phénotype particulier : ses organes génitaux externes sont féminins mais les seins ne se sont pas développés et elle ne présente pas de menstruations (règles). A partir des trois documents et de vos connaissances, identifiez le sexe génétique de Madame X, puis expliquez la mise en place de ses gonades et de ses voies génitales. La mise en place des organes externes n est pas à considérer. Document 1 : les caractéristiques des gonades et voies génitales de Madame X Document 1a : à l échelle des organes L examen interne révèle une absence de gonades femelles (ovaires) et une absence de voies génitales femelles. En revanche, elle possède deux gonades mâles (testicules) en position interne, accompagnés de voies génitales mâles réduites. Document 1b : à l échelle tissulaire Rappel : Les cellules de Leydig sont les cellules sécrétrices de testostérone. On connaît chez le rat des caractéristiques comparables à celles de Madame X. Les observations microscopiques de coupes de testicules de rat permettent de préciser la structure des testicules de Madame X.

5 Document 2 : le caryotype d une cellule somatique de Madame X Document 3 : concentration de la testostérone plasmatique, avec ou sans stimulation Pour vérifier le fonctionnement des testicules, on mesure la concentration de testostérone puis on relève la variation de cette concentration à la suite d une stimulation hormonale des testicules, par injection d une forte dose d une hormone équivalente à la LH (hormone hypophysaire) : Concentration de testostérone dans le plasma (en nmol/l), sans stimulation artificielle Variation de la concentration de testostérone, suite à la stimulation hormonale des testicules Mesures chez Madame X Mesures standard chez un homme adulte 0,69 10 à 38 Faible augmentation de la concentration de testostérone Forte augmentation de la concentration de testostérone

6 ELÉMENTS DE CORRIGÉ SUJET 1 On cherche à définir les relations entre les ovaires et le CHH. - L'expérience A montre que l'hypophyse est indispensable pour stimuler la sécrétion ovarienne d'œstradiol. Exp. B 1 ère femelle. : - Après castration, on peut considérer que le taux d'œstradiol est nul. On observe une augmentation du taux de FSH et de LH, qui se stabilisent ensuite à une valeur au moins double du taux initial. Donc l activité de l hypophyse augmente en l absence d hormones ovariennes. - Au temps 2, la perfusion d'œstradiol fait baisser le taux de ces hormones. Donc, l'œstradiol freine l'activité de l'hypophyse. Par conséquent l'ovaire exerce un rétrocontrôle sur le CHH, il s'agit ici d'un rétrocontrôle négatif exercé par l'œstradiol sur la sécrétion des 2 hormones hypophysaires LH et FSH. Exp. B 2 ème femelle. : - Au temps 3, l'injection d'une forte dose d'œstradiol provoque une augmentation pic) de LH et de FSH.Un taux élevé d'œstradiol (pic) peut donc inverser le rétrocontrôle qui devient positif : stimulation du CHH. - Au temps 4, la même injection n'a pas d'effet après la lésion de l'hypothalamus. Donc l'hypothalamus contrôle l'antéhypophyse. - Au temps 5, la perfusion de pulses horaires de GnRH pendant 110 jours réussit à faire réapparaître des pics de LH et de FSH. On peut conclure que la GnRH sécrétée par pulses par les neurones de l'hypothalamus, agit sur l'hypophyse, et déclenche les sécrétions de FSH et LH. - Au temps 6, l'injection d'une forte dose d'œstradiol, après arrêt de la perfusion de GnRH est sans effet sur la sécrétion de FSH et LH, ce qui confirme la conclusion précédente, et montre que le rétrocontrôle exercé par l'œstradiol s'exerce sur l'hypothalamus. Résolution du problème Le CHH formé par l hypothalamus (centre nerveux) et l hypophyse (glande endocrine) contrôle l'activité ovarienne qui se traduit par la sécrétion d'œstradiol (exp.a). L'hypothalamus produit la GnRH qui en agissant sur l'anté-hypophyse provoque la sécrétion de LH et FSH (exp.4 et 5). L'hypophyse contrôle l'activité de l'ovaire (exp.a). Le taux sanguin d'œstradiol agit en retour sur le CHH, ce mode de contrôle s appelle une rétroaction ou un rétrocontrôle. Plus précisément, l'œstradiol agit sur l'hypothalamus (exp.6). Si le taux d hormones ovariennes stimulent (= déclenchent) les sécrétions de l hypothalamus et de l hypophyse, il s agit d une rétroaction positive. Si le taux d hormones ovariennes inhibent (= bloquent) les sécrétions de l hypothalamus et de l hypophyse, il s agit d une rétroaction négative. Un taux faible d œstradiol inhibe l hypophyse : rétrocontrôle négatif (exp.b1). Un taux élevé d œstradiol (pic d œstrogènes) stimule le CHH qui répond par un pic de LH : rétrocontrôle positif (exp.3). L'absence ou un taux très faible d'œstradiol ne provoque aucune inhibition du CHH (exp.2). SUJET 2 Doc.1 : Chez une jeune femme, il y a production cyclique d'hormones ovariennes oestradiol et progestérone, alors que chez une femme de 50 ans les taux d'hormones sont constants et minimaux. Sachant que le cycle utérin est la conséquence du cycle ovarien, on peut ainsi expliquer la disparition des cycles à la ménopause et donc des menstruations. En effet, l'endomètre sous l'action de l'augmentation du taux d'oestradiol se développe au cours du cycle puis se dentellise en phase post sous l'action de la prg. Les règles correspondent à la dégénérescence de l'endomètre provoquée en fin de cycle par l'arrêt de la sécrétion d'oestradiol et prg. Chez une femme ménopausée, l'endomètre ne se développe plus et donc les règles disparaissent. Doc.2 : On observe une diminution du nombre de follicules dès la naissance qui devient quasi nul à la ménopause.

7 Ce sont les follicules qui en se développant sont responsables de l'augmentation du taux d'oestradiol. Le non développement des follicules se traduit ainsi par la production très faible d'oestradiol observée dans le doc.1. Doc.3 : Le taux de FSH sécrétée par le CHH augmente avec l'âge de la femme. La FSH stimule le développement des follicules et ainsi provoque l'augmentation du taux d'oestradiol. Synthèse Le nombre quasi nul de follicules chez une femme proche de la ménopause explique la baisse de fertilité puisque l'ovocyte contenu dans le follicule n'est libéré qu'à l'ovulation. La stimulation du CHH par la FSH n'a pas d'effet. L'ovaire ne produit plus d'oestradiol, le non développement folliculaire entraîne l'absence de pic d'oestradiol => pas de pic de LH => pas d'ovulation => pas de prg et baisse de la fertilité. SUJET 3 Doc.1 : Le gène SRY situé sur Y est responsable de la différenciation des gonades en testicules puisque sa mutation (sujet A) n'entraîne pas la différenciation en testicule. La testostérone est responsable de la masculinisation des organes génitaux externes et internes puisque lorsqu'elle ne peut agir à la suite d'une mutation de son récepteur (sujet B) l'appareil génital est de type féminin. Doc.2 : Les individus atteints de PMDS présentent des testicules, des organes génitaux masculins et féminins. Doc.3 : Les individus PMDS1 produisent de l'amh contrairement aux PMDS2. Cependant, dans les 2 cas l'apparition d'un codon stop rend l'amh infonctionnelle (le sujet est mal posé, on ne dispose pas de précisions concernant l'amh normale ni les données de sa fixation à son récepteur) Ainsi, c'est l'amh qui fait normalement régresser les canaux de Müller empêchant la mise en place des organes génitaux féminins. SUJET 4 (sujet foireux!) Le sexe génétique de Mme X est déduit du doc.2, Mme X est (46,XY) son sexe génétique est donc masculin. La coupe de testicule (doc.1b) montre des tubes séminifères réduits et des cellules de Leydig peu actives (comment le voir sur la coupe?). [Doit-on conclure également sur l'absence de capillaires pas toujours visibles sur une coupe?] Le doc.3 montre que les cellules de Leydig sont très peu actives puisque même stimulées par la LH, elles ne produisent que très peu de testostérone. Synthèse : XY => SRY => testicules : sexe génétique mâle => sexe gonadique mâle cellules de Leydig peu actives => taux très faible de testostérone => développement très limité des canaux de W => voies génitales mâles réduites tubes séminifères réduits => cellules de Sertoli insuffisantes => pas assez d'amh => développement des canaux de Müller => organes génitaux externes féminins Absence d'ovaires => pas d'oestradiol => pas de caractères sexuels secondaires féminins (seins non développés) + pas de cycles utérins => pas de règles.