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Transcription

1 Motilité et domiciliation cellulaires I- Définitions Motilité cellulaire : aptitude à effectuer des mouvements spontanés ou réactionnels avec consommation d'énergie. Mobilité Vs Motilité : La mobilité : capacité d'un élément à être en mouvements La motilité : propriété biologique des cellules à produire des mouvements Lorsque le mouvement induit un déplacement, on parle de migration cellulaire. Deux types de déplacements cellulaires. Les cellules se déplacent dans un milieu extracellulaire (organismes unicellulaires) : les flagelles ou cils (bactéries, protozoaire, spz), ou les cellules se déplacent dans des milieux intracellulaires (org pluricellulaires) : «reptation» pour les macrophaages, les lymphocytes, les fibroblastes, les ostéoblastes... Les mécanismes sont différents en fonction des cellules, et sont dépendants dʼun apport énergétique. Les mécanismes sont cruciaux pour les cellules : - org unicellulaires cʼest pour échapper aux prédateurs, ou attraper des proies - org pluricellulaires ca commence au moment de lʼembryogenèse, pour les défenses immunitaire et les cancers (métastasiques). La clef de la formation et du maintien des fonctions des organismes pluricellulaires sont : - le dév embryonnaires - la cicatrisation - défense de lʼorganisme Les anomalies de migration cellulaires ont des conéquences embryologiques, des maladies vasculaires, des formations de tumeurs et de métastases. AB!"#?.*.+.-*4!C!D#*#2&%.+#4!,(-)"./-0(0"1("1234/.(5('*0"!"#$%&%'("()*($'("+" <.'2-(*@.2-**()(*+!!"#$%&%'("%'*($'("+! "#$%&'()(*+!&,+-*-)(! (*!).%.(,!%./,.0(! 1-23&*.4)(!,*.'(%%,%&.2(5!!"#$%&"'&(')*+*,%&(!"#$%&"'&(-)./*,%&( 67.).-+&8.(!14-%,9%(5! ",2-+&8.(!132&0.(*+!0(! #5! :&$+-+&8.(!14-%.0(;!<=65! <#'&*-+&8.(!1?-2'(4!0(!+(*4.-*!)#'&*./,(5! >#'2-+&8.(!1&$-$+-4(;!&++2&'+&*+!-,!2#$,%4.?5! <-%#',%(4!/,.!&++.2(*+!1'7.).-E.*(45;!2('-**&.44(*+!1.*+#32.*(4!C!! Nécessité pour la cellules de répondre par un déplacement. La chimiotaxie est un facteur soluble, haptotaxie facteurs solide, et la nécrotaxie induit lʼapoptose et dc une migration cellulaire. (Voir diapo). Les molécules qui vont attirer les c seront essentiellement les chimiotkines mais aussi celles qui permettent la reconnaissance (intégrines et sélectines) et celles dʼadhérences qui collent la c à son environnement.

2 9:,;<=414'4(15,>,-<1<$&.4'<5,!"#$%%$&'$%&($))*)$%&$+&,-*.$,$+#&!"#$%&'()(*+#,!"#$%%$&/0,1%2& 3456& 3453& 3& 34& 343& 346& -.(/0.#,/.&12, 34/$(/.&5'#, 6#0$(1#, 72$(455&12#8, II- Roles physiologiques!"#$%&'(#)*+(,-&-.,/0'(#!"#$%&''$($)*+$(,-.&))/0-$+ # 12-&,34256,-7 8)49,5&,(56,-7 :76'2596,-7 ;,.256,-7 4 grandes catégories pour former un nouvel organismes : - Augmentation de la taille par multiplication cellulaire - Spécialisation cad une différenciation cellulaire <&='26(#!>?># - Ces c qui vont proliférer et se spécialiser vont interagir entre elles, émission de signaux de contact ou à distance : cʼest lʼinteraction - Et enfin cette interaction proche peut se compléter des migrations des cellules spécialisées en raison de lʼinteraction. Ces 4 étapes sont indispensables.,a(;b"$'(cde'fg"ghfi1$'(!"#$%&''$($)*+$(,-.&))/0-$+.%/01%'$1%'( 2$("3(0%4&$( 5$1%3"$( 6%4&$( 5$1%3"$( 71#$( 5$1%3"( 89:;!79<=(!:;>:!79<=(?9@@>;>=69!79<=( Au cours du développement embryonnaire on a un grand nombre de cellules en!"#$%&'()*+,-( mouvement, qui migrent, par exemple les cellules de la crête neurale. On a le tube neural, et partir d'un certain stade des cellules se différencient à partir du tube neural et qui vont former les cellules de la crête neurale, elles se sont individualisées au niveau de leur spécificité et elles on proliféré autour du tube neural, et une fois qu'elles ont atteint un nombre définis elles vont commencer à migrer pour produire certains tissus ou certaines

3 cellules comme les mélanocytes. Elles migrent, elles finiront par se poser et se différencier. 78*9:'/0*"%;0#,',5#<(/0*!"#$%&"'$%"()*+*,-.$&$%"()*%"''/0$"&1*+*,-2-)-&$%"()*!"#$%&'#()*+,-).'*.(*-/",0* 1-,2(3$#,+*4*)#5-.$#,+* 2/*+,(6/''/0*3/''('/0* ZĠƉĂƌĂƚŝŽŶ Ě ƵŶĞ ƉůĂŝĞ* Il y a pls types cellulaires dans lʼépithélium avec des c souches plus ou moins =.$(-/*>?7@?7>* différenciées. Une blesure introduit une brèche qui va mettre en contact le milieu (intra ou extra) et lʼépithélium. Lʼorganisme grace aux c souches va combler la brèche en proliférant et migrant pour la combler. Prolifération, migration, différenciation.!"#$%&'(#)*+(,-&-.,/0'(#!"#$%&&%'()"* +'',-..///01( $%5535.6()5.6()5788.$32'1935#8:%&.("#$%&&%'()"87%0;,<* Lʼapplication de la migration à une inflammation (par ex dans le cadre dʼune blessure). Cette lésion du tissu sʼaccompagne dʼune infection (noir : bactéries) cela entraine une inflammation, les bactéries libèrent des molécules dʼattraction ou des Ag qui vont faire migrer un certain nombre de catégories cellulaires (c bleues qui sont les macrophages par ex). Des c répondent à cet influx bactérien, elle sert dʼintermédiaire, elle signale aux polynucléaire dans les vaisseaux sanguin, quʼil faut coloniser la lésion pour phagocyter les bactéries, ils vont a leur tour libérer dʼautres cytokines pour appeler dʼautres mécanismes.

4 !"#$%&'(#)*+(,-&-.,/0'(#!"#$%&'(')*+,'+&-+./0123&3%2'+4+*5(3#2%')$1'+6+("*-1*-1' '#56!76!5#8#9:;<#!==>7!6# On a un ex du tumorigénèse sur une blessure à gauche, celui peut entrainer des mutations et un dérèglement de cellules qui prolifèrent et une c qui devient cancereuse, clone qui se multiplie. Ces c en perdant des caractères différenciés va acquérir des caractères qui la rendre instable dans son environnement et capable de migrer. On aura un envahissement préférentiel des lymphatiques ou des vaisseaux, en fonction des capacités migratoires et dʼadhérences de la cellule et de la tumeur initiale, le dérèglement de migration conditionnera le type de métastases quʼon pourra avoir. III- Mécanismes moléculaires 12!3./%(#*&'*!&-$./4$%#,'*!!"#$%&"'()*+$)+()*+,,'$&)*'-"./) "#$%&'()*!#()',&.0#%#,'*!! "#$%&'()*! +,-).#('*! %**-/#.'*! 5-#,!/-4,*!62!7%++'$$'(! Une c qui se déplace va déplacer sa mp mais aussi tous les organites intracellulaires ce qui va faire jouer le squelette avec tous les filaments, les env nucléaires, à partir des points dʼancrages reliés au squelette. En effet toutes les c vont avoir à se déplacer dans un milieu solide (gel), elles vont déformer leur corps cellulaire, leur cytosquelette.

5 ./(012345'6$'(67"128"35%$'(!"#$%&"'()*+$)+()*+,,'$&)*'-"./)!2&54$ 936$""5:7;$ <8#'&%3& )(D%7&%8'574 0=7'54$ DŽƵǀĞŵĞŶƚ Ě ĂĐƚŝŶĞ ĚĠƉŽůLJŵĠƌŝƐĠĞ >74&%32&574 La c se déplace de G à D. La cellule émet des prolongement, ce sera un lamellipode (prolongement plat, cʼest une lamelle de c) quʼelle va étendre sur le substrats. Ce lamellipode sʼaccroche au susbtrat avec des p dʼadhérences. Il va continuer à avancer progressivement. Dans le cytoplasme lʼactine se repositionne et le noyau va etre tirer vers lʼavt ce qui va aboutir à une fixation des lamellipode, la c se rétracte. La c va tirer son corps cellulaire a partir des contact focaux, vers lʼavant en sʼaggripant. >+!?7.-#$(&'(!&)*7./*-$8'(! &ŽƌĐĞƐ ĞŶŐĞŶĚƌĠĞƐ ƉĂƌ ůă ƉŽůLJŵĠƌŝƐĂƚŝŽŶ Ě ĂĐƚŝŶĞ!!"#$%$&'() "#$%$&'#($)##'*(+!,-$(.'-/0!%'! 1$*-&'#2(!1$#(!'2! %3#-&$4/'(! *+,'##"%$&'() 5$%$&'#($)##'*(!'#! 1'/$**'2(+! 67('-/!%'!1$*-&'#2(!.8)$(7(!)829):)#-*'&'#2!! %)#2!*'!;*-#!'(2!;-8-**<*'! -/!(/;;)82! -('.&$%$&'() =8$%$&'#($)##'*(+! WƌŽũĞĐƚŝŽŶ Ě ƵŶ ŐĞů Ě ĂĐƚŝŶĞ! Toutes ces forces, de mvts sont engendrés par la polymérisation des filaments dʼactine. Les filopodes sont très minces, unidimentionnels. Une extension très fine de la membrane dans lequel on a des filaments dʼactine et des élément du cytosqu, dynamiques impo. Lamellipode : fragment plat, avec un réseau organisés qui se croise, cʼest plus solide ce qui permet à la c de sʼaccrocher. Pseudopodes : organisation tridimensionnelle : gélification de lʼespace "0&*#$*+#(%412%"&.$*+!"#$%%&'()$*++)$+,&-.(-%"*/$*+ $0+12%/2.$+!$*+1$%%2%$*+")34.$0/$*+ $5$.1$0/+)$*+,(.1$*+)$+/."1/&(0+ *2.+%$+*2-*/."/+

6 On a des lamellipodes étalés sur le support. A D les c sont posées sur une surface qui se déforme, ces c font des rides radiaires : elles attirent tout le support à elle. Force importante qui déforme le support, les c ne migrent donc pas correctement.?@(=10253'6$'(64"10/"23%$'( A184"B61%3'2&345(7$("C20&35$+!A:( 82%(04D3"35$( )( E%25'84%&(7$("C20&35$+!E:( F( 82%(8%4D3"35$( (./0"12&345(61731$(82%(!9:(;!0&35+9$"2&$7(:%4&$35<(84/''25&("2(=#($5(2>25&(!"#$%&'()*+,-( A D : autour des filaments dʼactine on a la c qui va se déplacer vers le bas. Pr que la c se déplace, en arrière du front de progression, il y aura dépolymérisation de lʼactine stockée sous forme dʼactine ADP lié à la cofiline, tous les monomères vont etre acheminés vers lʼavant de la cellule. A G : au niveau du front de progression on aura le transport de lʼactine, transformé en Actine ATP avec la profiline, lʼactine va etre polymériser avec lʼarp qui va intier la polymérisation, poussée la membrane pour que le fillopode puisse progresser. Puis recyclage des monomères dʼactines. 45'67"1%$80&8'0,.7"9.1$+&8'!"#$%&'(' )'*+,-$.$%&'!..,%/&0&%#'+12$3&'!"#$%&'('!..,%/&0&%#'$%A$:7'!"#$%&'(' )'@AB0,8$%&'!.:&+#8';<=>?' Dans la polymérisation, on va avoir lʼactine G monomérique qui sʼassocie avec la profilline pr un allongement rapide des fibres. Elle va favoriser la polym. Sur le front il nʼy aura pas de thymosine, elle freine la polym, elle sera à lʼactine pour que lʼactine ne se repolym derrière, car il faut dépolymérisation à lʼarrière.

7 01*2345('&$)&*$%.346.5',)&* +,%-'.'()* /%-'.'()*!"#$%&'()* La cofiline va favoriser la dépolymérisation. -.(/01234'5$'(56"017"24%$'( /2&%41$($9&%2:( ;3&0<%43$'(!1&43$( 84317"43$(!1&4343$=( &2"43$( >4"2543$(!1&43$( 84317"43$( Ceci doit se faire en relation des structures qui accrochent la c. Le filament dʼactine va sʼaccrocher grace a de nombreuses protéines aux intégrines accrochées à la matrice, sinon la cellule ne tiendrait pas sur son support.!"#$%&'()*+),( On a un fragment de c, au M à fluroescence, ce qui correspond à une région ou la cellule va intégrer à la cellule par les intégrines au substrat. Fixation du réseau dʼactine au support sur lequel la c sʼaccroche pour bouger..>)?5172:'8$')80"51@"7:%$') /0%1$')$23$24%5$')67%)"7)890':2$);;)!<72&)?90':2$)$2)%0@3$)A) )%5&%71&:02)7%%:=%$)!%%:=%$)!"#$%&'()*+,-.) Lʼactine est souvent associée à la myosine. La myosine va tirer la cellule vers lʼavant. Cʼest une c applatie sur un support, elle se déplace vers lʼavant (vert) et vers lʼarrière un marquage rouge celui de lʼactine qui est sur la queue de la c qui va tirer le corps cellulaire et le noyau de la c vers lʼavant. On aura une combinaison de plusieurs forces : actine qui

8 va accrocher la c au support et la myosine qui va tirer la c vers lʼavant. Pr tirer vers lʼavnt la c doit se décrocher à lʼarrière des points focaux. Cʼest la traction. 45'6701-$%89%'8":702:1$;9%'!"#$%&'()*(+$(' ',"$-.%'/"0123'!"#$%&'()*(+' Plsieurs composantes sont impliquées dans la migration. 4 récepteurs possibles qui vont activés 4 voies possibles dans la cellule. Voir diapo pour les mécanismes induits par les protéines. Renouv des filaments dʼactine grace aux filopodes et aux lamellipodes. 12$3%/(-+4.04$.,5%/65(+'04$ (')*+%,-*+".$'/' 0%&'1.$$2'3'45.6*.&7+8',8+' '%,-*+"98+:'1.;4*6"6".$'<=):',";"$26".$',8'&%' 5"#","6*';8;>5%$%"58:'#*$*5%6".$',8'?.518+',8',*6%1-8;8$6' RGD!"#$%&'!"#$ Dégradation de lʼenvironnement des cellules et relachement grace a des protéines, pour avoir plus de faciliter pour se déplacer : cʼest la désadhésion. Elle peut impliquer une protéolyse des structures extra cellulaires par exocytose dʼenzymes par ex, libération de peptides RGD, qui rend plus probable la dissociation de lʼintégrine avec la matrice (compétition liaisons matrices/intégrines), perte de la rigidité membranaire et génération de forces de détachement (car remaniement du cytosquelette). Ce qui favorise la rupture des adhésions de la c avec son envrionnemnt.

9 DE-F91&43.%#.-%(091/0&3$#.-!"#"$"%&"'()*+(,-*./--/(!"#$%&'()(*+#,-.#/0#-1#00/0#-2/%&34#-1#00/0#-%(530#--"&$-60&7#00#- - 8'303.&'3(4-+#-.'$/1'/$#.-."913&03.9#.-:%31$('/5/0#.-#'-+;4934#<-=- %(/>#%#4'-(4+/0&'(3$#- -- Déplacement par flagelle pour les spz, cʼest très différent des autres déplacements. La c est très spécialisée, elle consacre toute son énergie à faire ondulé un flagelle avec des structures très spéciales. Cʼest le mm spz qui se déplace. 34(5678$9-&'-(&#)67:)89+'-(!"#"$"%&"'()*+(#&,-(".(/,*01,,1-(!"#$%&'( ;<$69$'('",4( >8<#$(?,:9(( 7'$,+8)( 597+#1(,:*:)'-( ='"9$'( ='"9$'( 5'&*+8$'( ;<$69$'(9$,4( 597+#,:*:)'-(!)*'+,-.(/0122( La structure du flagelle est organisée autour de dynéines (ext et internes) et des micotubules, le tout lié avec des protéines pour solidariser lʼensemble. Sous lʼeffet dʼatp la dynéine modifie sa cellule et se tord de manière rythmique pour le mvt du flagelle. IV- Chimiotaxie/domiciliation CD)E;/4/:&6B/$)$&)0:4/7/"/6&/:5) Chimiotactisme <376%1:&$')6''$=)>%:''$')7$""3"$'?) 08."67$4$5&)$5)@:57&/:5)0$)"6).$%7$.&/:5)03)>%60/$5&)03)@67&$3%) 7;/4/:&67&/23$).6%)0$')%87$.&$3%') 0$)'3%@67$) ) ) A")$B/'&$)0$')%87$.&$3%')'.87/@/23$').:3%)"$')7;/4/:6&&%67&/@')$&)"$') 7;/4/:%8.3"'/@') ) 9$3&%:.;/"$) ;346/5).$.&/0$) &1./23$4$5&) #67&8%/$5)!"#$%&'()*+,-+) La taille de la c permet de discerner un gradient de molécules dʼun coté à lʼautre de la c. La c percoit un gradient de facteurs chimiotactiques. Le neutrophile émet un pseudopodes qui se fait en direction du produit bactérien et ensuite étalement total du neutrophile qui

10 essaie dʼenglober le produit bactérien : cʼest une chimio attraction (attiré par le produit bactérien). Il existe des chimio répulsifs (il fuit une zone). 89':;*.*0#"<*&'&#'=0.*>*1*"#*0/'?' 7' 4'?''(0$1&.&/#' 7''@=;A,*0/' 4''B<#%")","#*0/' 8''C0.*>*1*"#*0/' D&,'E013/$>1A"*%&,'F'%0$1&/#'G';"H*#$&11&.&/#',$%'1"'E"%0*' =$'>"E*11"*%&'I,A1&>#*/&,J9' 8' K0$,'1L&MM&#'=&,'M">#&$%,'>;*.*0#">#*N$&,O'*1'&<E%*.&/#'=&,'.01A>$1&,'"=;A%&/>&'I*/#A2%*/&,J' N$*'1L*..0H*1*,&/#'&#'1$*'E&%.&##&/#'=&'M%"/>;*%'1"'E"%0*' '!"#$%&'(&)*&+,'-..$/01023'45677' On a dans le vaisseaux des PN qui sont sur des parois des capillaires, ils roulent sur les #/*&>#(+(*+2/)#%#'#&*#/$+ parois. On a la moitié des PN qui ne sont pas dans le flux sanguin. Le flux sanguin les poussent et expriment des sélectines qui les accrochent peu mais ce qui suffit pr les faire rouler dans la paroi et pas flotter dans le capillaires. Ils ont des récepteurs pour des chimiokines, la fixation de cette chimiokine sur son récepteur. Le peptide bactérien ou un %#!&'()($*+,-%"-*-(,+!&"+'(,+'(.%/%0*(,+ signal de défense va activer ce PN, on aura lʼactiviation de lʼintégrine que porte le PN entre le point 1 et 2 ici. Le pep accroche plus solidement le PN que la sélectine, il sʼarrete *#"($*+2(,+%(''.'(,+%#3'(,+($+4/$%*#/$+2(+'(."+%/$%($*"&*#/$+ dès sur la paroi vasculaire et migre vers lʼintérieur quand il voit la chimiokine. #)#/7#$(,+#$4'&))&*/#"(,+8+%6#)#/7#$(,+'0)!6/92(,+ 5;+/.+55; :?5+ Les chimiokines (environ 40) sont des petites cellules sécrétées par les cellules de lʼorganisme (les leucocytes) qui vont attirer les cellules cibles en fonction de leur concentration. (Chimiokines inflammatoires/chimiokines lymphoides). Ces pep sont spécifiques des c qui les sécrètent et des c cibles. De lʼautre coté, on a des récepteurs (environ 17) aux chimiokines à 7 domaines membranaires couplés aux protéines G. Un récepteur peut lier plusieurs chimiokines et vice et versa. Ces récepteurs induisent un remodelage du cytosquelette de la cellule cible.

11 :;'6+"5"%,#<")'),'(%5"8"3"#,"%&'!"#"$%&'()'*+%$*+%"&%$","()$' 2.*%345.1"$#,"%&' *+,-.#$%&%'() -./0)$,1#,"%&'!"#$%&%'() 6%"77)' /(&0#&%'() 61%"$$#&8)'()$'7"3#5)&,$'(9#8,"&)' Les phosphoinisitides altèrent les éléments de polymérisation, cela modifie la coiffe de lʼactine, modifie la dépolym, la séquestration. Tout cela favorise la croissance des filaments dʼactine.!"#$%&'&()*+&,#,)#-('&.&/&*)&(0# 7&0030&)5%2"#'() 1"%2%'&)$3)4#*(&3") *-%5%+(#*(%63&)!"#$%&'()$&)*+'*&'("#(%+') $&),-+.,-#(%$/0)%'+.%(+0) Gelsoline : p dans la cellule qui se coiffent sur les filaments dʼactine avec lʼaugmentation de calcium intracellulaire ce qui participe stabilisation des actines dépolymériser en arrière du front. La cellule avec ses récepteurs aux chimiokines qui sont libérés à lʼorigine par les bactéries et les c de défenses avancés. La c baigne dans un gradient de diffusion de ces chimiokines. La c va produire des 2nd messagers préférentiellement : asymétrie due à lʼasymétrie de la répartition des récepteurs et des ligands => asymétrie de la polymérisation de lʼactine.

12 !"#$%&'&()*+&,#,)#-('&.&/&*)&(0# 12(3&/&0,# 6%7'(8&0,# 1415# 9.)&0,# A Gauche : m cellulaire vue par lʼintérieur : pas de liaisons L/R, la profiline est fixée sous la m, la thyrosine et lʼactine sous lié, la thyrosine séquestre lʼactine. On aura hydrolyse du PIP2, libération de la profiline qui entre en compétition de la thyrosine pour lʼactine. La profiline se lie à lʼactine et induit la polymérisation. Conclusion : La migration cellulaire fait partie intégrante de la vie tissulaire. À la formation de lʼembryon elle a un role principal, elle forme des organes. Comprendre permet de faire le lien entre anomalies de formation (homéogènes ou anomalies de migration). A lʼage adulte, son role principal est la défense de lʼorganisme et la cicatrisation. Comprendre permet dʼoptimiser la défense et la réparation des blessures et des infections. En pathologie, inversement, bloquer la migration anormale des cellules tumorales est un facteur de gravité des cancers (métastases). Comprendre permet dʼenvisager de rechercher des marqueurs de mobilité potentielle et/ou de lutter contre cette mobilité.