Pharmacocinétique. Définition. Méthodologie. But de la PK. PK = Etude descriptive et quantitative du devenir des médicaments dans l organisme

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1 Pharmacocinétique Définition PK = Etude descriptive et quantitative du devenir des médicaments dans l organisme Dr. Stéphane BOUCHET Laboratoire de Pharmacologie CHU Bordeaux Absorption (A) Distribution (D) Métabolisme (M) Elimination (E) 1 2 But de la PK Méthodologie Répondre aux questions : Que dois- je administrer? Avec quelle fréquence? Quelle est la durée du traitement Etablissement et adaptation de la posologie (dose + rythme) Recueil biologique : sang le plus souvent Détermination des concentrations plasmatiques à différents après l administration par une voie donnée Méthode d analyse fiable et spécifique du dosage du PA ou de ses métabolites (actifs) Données expérimentales 3 4 1

2 Evolution des concentrations plasmatiques en fonction du Trouver la fonction qui relie les concentrations au C=f(t) Choisir le modèle mathématique le plus adapté Permet de calculer les différents paramètres PK Demi-vie T 1/2 : posologie, éviter les accumulations Volume de distribution Vd : répartition dans l organisme Clairance Cl : capacité d épuration de l organisme 5 6 Principe Paramètres PK sont calculés à partir d un modèle mathématique composé de compartiments dans lesquels le médicament se distribue et diffuse de l un à l autre. Administration Q dose Qt Ct V k Constante de transfert ou d élimination Q dose = Qt (IV) Q dose > Qt (per os, IM, sc) Qt = Ct X V Modèle monocompartimental : Modèles à 2 compartiments 7 - A chaque instant Qt évolue (élimination, échange avec d autres compartiments) : dq/dt - En PK, on suit à chaque instant dq/dt 8 2

3 Chaque compartiment est caractérisé par un V et une constante d échange avec l extérieur ou un autre compartiment selon les vitesses de transferts ou d élimination k K K 2-1 La diffusion du médicament à travers une membrane biologique répond à une équation de type exponentielle Equations qui décrivent la PK des médicaments dans l organisme sont des sommes d exponentielles dans lesquelles les constantes représentent et quantifient les vitesses de résorption, de transfert entre compartiment et d élimination du médicament. k e 9 Nombre d exponentielles = nombre de compartiments Adminisration à dose unique Modèle ouvert à un compartiment Modèle monocompartimental : état d équilibre entre le plasma et les tissus atteint quasi instantanément. Seule la phase d élimination est visible. Temps de distribution très rapide considéré comme nul. Evolution conc en fonction du : C = C 0 e -kt Par voie IV : C 0 = Dose / Vd 11 Q 0 C 0 Ct V ke C = C 0 e -ket Evolution des concentrations en fonction du : dc/dt = -kc dc/c = -k dt! " 0 dc/c =! " 0 -k dt log n C = - kt + cste À t 0, cste = C 0 lnc = -kt + ln C 0 équation d une droite log 10 C = - k/2,3 t + log 10 C0 C = C 0 e -kt 12 3

4 Bolus Ex. Voie IV Bolus Papier décimal difficile à exploiter C Log C Graphique semi-log 13 K e = pente élimination 14 Cinétiques d ordre 1 et d ordre 0 Modèle ouvert à 2 compartiments Cinétique d ordre 1 Cinétique linéaire La variation de concentration est proportionnelle à la quantité restante La plus part des médicaments Cinétique d ordre 0 Variation de concentration non proportionelle à la quantité restante Phénomène de saturation (métabolisme, fixation protéique) Modèles plus complexes Q 0 K V 2 K 2-1 k e C = A e -αt + B e -βt 1 : compartiment central = sang 2 : compartiment où se fait la distribution Aux doses usuelles : ordre 1 (linéaire) Intoxication, surdosage : ordre 0 (non linéaire) 15 2 exponentielles : distribution A et α élimination B et β 16 4

5 Extravasculaire Sang Distribution Log C Distribution très rapide Passage de 1 vers 2 l emporte sur l élimination qui a lieu dès la distribution élimination On est à l équilibre de distribution : autant distribué qu éliminé distribution élimination Extravasculaire Sang Modèle tricompartimental cerveau Sang graisse distribution redistribution élimination 19 Log C Distribution dans le compartiment 2 Distribution dans le compartiment 3 Elimination Cas des anesthésiques généraux : distribution rapide vers les SNC puis redistribution du SNC vers autres tissus plus profonds 20 5

6 2- Détermination des Paramètres PK Biodisponibilité F Quantité de principe actif qui atteint la circulation générale (F) et la vitesse à laquelle elle l atteint (Cmax et Tmax) 2 types Biodisponibilité absolue Biodisponibilité relative F = Dose IV x AUC orale Dose orale x AUC IV AUC (area under curve) ou ASC (aire sous la courbe) Voie IV: F=100% Varie de 0 à 1 ou 0 à 100 % Biodisponibilté ABSOLUE : comparaison d une forme extravasculaire à la voie IV Biodisponibilté relative : comparaison de la biodisponibilité d un même principe actif sous deux formes différentes ou du même principe actif commercialisé par un autre laboratoire (ex.: génériques: bioéquivalence, forme de référence au dénominateur) Ex IV AUC = exposition du patient au médicament

7 Ex. voie orale C AUC C max absorption élimination T max C augmente jusqu à un C max (pic de concentration) qui a lieu à T max Tmax donne une idée de la vitesse d absorption Dans les formes «retard», «LP», le T max est important : absorption étalée dans le AUC proportionnelle à la Q de médicament qui a circulé dans l organisme si PK linéaire. Ex voie orale AUC 200 mg : AUC X2 100 mg F = biodisponibilité = 1 pour voie IV (pas d étape d absorption) < 1 per os : effet de premier passage hépatique Volume de distribution Volume théorique dans lequel le médicament devrait se répartir pour être à la même concentration que celle du plasma Vd = Dose Co x F V d petit le plus petit 0,04 l/kg 27 V d grand concentration tissulaires élevée/plasma fixation tissulaire importante distribution non homogène l : Vd le plus grand 28 7

8 Clairance corporelle totale Somme des clairances rénales, hépatiques Capacité de l organisme à s auto-épurer Volume de plasma ou de sang totalement épuré du médicament par unité de (ml/min, l/h) Clairance totale Cl = somme des clairances = (dose/auc) x F Clairance rénale = fraction de clairance totale = f e x clairance totale (f e =quantité cumulative dans les urines/quantité administrée) Clairance hépatique = clairance biliaire + clairance métabolique Demi-vie T 1/2 Phénomène de décroissance exponentielle Peut être déterminée pour chaque phase : T 1/2 d élimination, T 1/2 de distribution Intervalle de dans lequel la concentration a diminuée de moitié T 1/2 d élimination la plus utilisée Ex. voie IV Log C C C/2 T 1/2 Sur pente terminale ou sur pente unique (modèle à 1 compartiment) = de séjour dans l organisme Détermination du rythme d administration pour éviter les accumulations

9 Ex. voie orale ou autres voies avec une phase d absorption (IM, SC ) Le produit peut être considéré comme virtuellement éliminé après 5 demi-vies C C max T max élimination C augmente jusqu à un C max (pic de concentration) qui a lieu à T max Absorption est aussi une exponentielle mais croissante : On peut définir une T 1/2 d absorption Temps pour que C double k a : constante de vitesse d absorption t fraction éliminée t=t 1/2 0,5 t=2t 1/2 0,75 t=3t 1/2 0,87 t=4t 1/2 0,94 t=5t 1/2 0,97 t=6t 1/2 0,98 t=7t 1/2 0,99 t=8t 1/2 0,996 t=9t 1/2 0,998 t= 1, Formule reliant les 3 paramètres PK Cas des PK non linéaire Cl = K e x Vd = (ln 2/ T 1/2 ) x Vd La Demi-vie dépend de VD et de la clairance totale : T 1/2 = 0,693xVd/Cl Quand Cl (ex. IR), T 1/2 Si elle fortement, T 1/2 de façon importante et si on ne change pas le rythme d administration : risque d accumulation et de toxicité T 1/2 augmente avec la dose Clairance totale diminue avec la dose Le mis à atteindre le plateau augmente avec la dose Ex/ activité enzymatique saturable : alcool (au delà de 0,5 g/l) phénytoine toxicocinétique

10 3- Adminisration continue (perfusion) Perfusion continue et modification de la vitesse Perfusion continue Perfusion continue Css 5 x T 1/2 Ve = Vp Css = Vp Cl Le niveau de Css est déterminé par la vitesse de perfusion Vp Vp/2 5 x T 1/2 5 x T 1/2 - Les concentrations augmentent progressivement jusqu à un plateau. Le débit d entrée (V p : vitesse de perfusion) est > à la vitesse d élimination - Plateau : v perfusion (V p )= v élimination (Q ss xk e = VxC ss xk e =ClxC ss ) Dose de charge + Perfusion continue Dose de charge D =Vd.Css + Perfusion continue Niveau du plateau fonction du débit et de la clairance : Sang Css Extravasculaire Sang Css Perfusion C SS = D /V d = D x K e /Cl C ss : si D ou si Cl (ex IR) - Dose de charge D = V d xc ss : administration d un bolus IV qui arrive d emblée à C ss, relayée par une perfusion qui compense les pertes - Évite l attente et la progression des concentration jusqu à C ss - Atteinte des concentrations efficaces rapidement 39 Temps pour atteindre le plateau = 5 T 1/2 - A C ss : concentration dans la zone thérapeutique - Avant C ss on est sous les concentrations efficaces - Si T 1/2 longue : très long avant efficacité 40 10

11 Concentration mg/l 4- Adminisration répétée (discontinue) Seuil toxicité Seuil d efficacité! = intervalle entre deux injections Cmax Cmoy Cmin D D D D D D D D D D Heures -Si posologie bien adaptée C moy dans la zone thérapeutique - Choix d une dose avec la bonne fréquence pour éviter de dépasser le seuil toxique Temps nécessaire pour atteindre le plateau : C moy = 5 T 1/2 dose d entretien + ou- dose de charge : D = (V d xc ss )/F Rythme d administration D / τ τ = intervalle D = Dose A l équilibre entrées = sorties (D/ τ )xf = Cl.Cmoy Schéma idéal τ = T 1/ Concentration mg/l Influence de la dose D= 2mg D=1 mg D D D D D D D D D D Heures Concentrations plasmatiques Influence de la demi vie T 1/2 =17h T 1/2 = 8h J1 J2 J3 J4 J5 J6 Jours La diminution de la dose diminue : la concentration moyenne, l amplitude de variation des concentrations mais pas le pour atteindre le plateau Le délai pour atteindre le plateau et le niveau du plateau augmente avec la demi-vie

12 Influence du rythme d administration Objectifs de la PK Concentrations plasmatiques 3 mg une fois/jour 1 mg matin midi soir T 1/2 =17h J1 J2 J3 J4 J5 J6 Jours Optimiser le schéma thérapeutique en fonction du mode d administration : Dose/rythme Calculer dose de charge, d entretien correcte en fonction de la zone thérapeutique à atteindre Passage voie IV à la voie orale : calcul de la dose. La diminution de fréquence augmente Cmax et diminue Cmin, ne modifie pas Cmoy Attention si marge thérapeutique étroite Optimiser ce schéma en fonction de l individu (des caractéristiques PK du médicament chez cet individu) STP : suivi thérapeutique pharmacologique Vérification que l objectif est atteint Recherche des causes d un échec thérapeutiques Recherche des causes d une toxicité Adaptation posologique PK Connaître les modalités de prélèvement pour effectuer un STP : - A quel moment après le début du traitement : 5 T 1/2 - Avant ou après la prise du médicament?. Voir ED «Suivi thérapeutique/adaptation posologique»! 47 12