Traitements anti-thrombosants Docteur Gilles PERNOD Décembre 2002 (Mise à jour Janvier 2005)

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1 Traitements anti-thrombosants Docteur Gilles PERNOD Décembre 2002 (Mise à jour Janvier 2005) Pré-Requis : Mécanisme normal de l hémostase primaire et coagulation (DCEM1) Mécanismes d action des antiagrégants plaquettaires, des héparines et antivitamines K Résumé : Les traitements anti-thrombosant comprennent les antiagrégant plaquettaires et les anticoagulants, de type héparine, hirudine ou antivitamine K. Leurs indications doivent être strictement respectées et leur surveillance adaptée. Mots-clés : Antiagrégant, héparine, antivitamine K, hirudine, danaparoïde. Références : Leroy J, Potron, Samama M, Guillin MC, Tobelem G, Gruel Y : «Les thérapeutiques de l hémostase» in Hémostase et Thrombose (4ème ed), Jouéles-Tours, Ed La Simarre. 1994, Recommandations du GEHT sur l utilisation des traitements antithrombotiques en pratique médicale courante. STV 1996, 8 (suppl.) : Liens : AFSSAPS : Exercices : 1. Antiagrégants plaquettaires Les antiagrégants plaquettaires empêchent l agrégation des plaquettes et leur fixation sur les lésions endothéliales ou les thrombi déjà formés Mécanisme d action Acide acétyl salicylique (AAS) L AAS (Aspirine, Aspégic, Kardégic...) bloque irréversiblement les fonctions plaquettaires par inhibition de la cyclooxygénase. L effet antiagrégant sur le pool plaquettaire est immédiat et persiste le temps nécessaire à son renouvellement. Après arrêt de l aspirine, 10% de plaquettes fonctionnelles sont produite par jour, et 5-6j sont nécessaires pour obtenir 50% de plaquettes normales nécessaires à une hémostase chirurgicale notamment. L effet antithrombotique de l aspirine est démontré pour des doses allant de 30 à 1300mg/j. Dans cet intervalle de doses, l effet antiagrégant n est pas dose-dépendant, au contraire de la toxicité gastrique. L utilisation de faibles doses (75-320mg/j) est de ce fait justifiée et permet un effet thérapeutique optimal Le dipyridamole

2 Le dipyridamole entraîne une augmentation de la concentration intra-plaquettaire d AMPc, second messager intracellulaire inhibiteur de la plupart des voies d activation plaquettaire. Il est actuellement associé à l aspirine (Asassantine ) Le Flurbipofène (Cebutid ) C est un antiinflammatoire possédant une activité antiagrégante réversible en 24h. La posologie est de 100 mg/j Les thiénopyridines (Ticlopidine, Ticlid et clopidogrel, Plavix ) Ces deux drogues inhibent spécifiquement l agrégation plaquettaires induite par l ADP, en s opposant à la liaison de ce dernier à son récepteur. L effet antiagrégant est retardé (2 à 3j), complet au 4-6ème j et persiste 3 à 4 j après l arrêt du traitement. La posologie classique du Ticlid est de 500mg /j en 2 prises, celle du Plavix de 75 mg/j Les antagonistes de la GPIIbIIIa : (Abciximab, Réopro ; Eptifibatide, Integrilin ; Tirofiban, Agrastat ) Ces drogues sont des antagonistes peptidiques ou non dirigés contre la glycoprotéine (GP) IIbIIIa. Cette GP fixe le fibrinogène sur les plaquettes activés et permet l agrégation des plaquettes Indications, contre-indications et effets indésirables Les antiagrégants plaquettaires sont essentiellement utilisés au cours des pathologies artérielles. L aspirine est efficace en prévention secondaire et permet une réduction de mortalité de cause cardio-vasculaire d environ 15%, et une réduction des événements cardio-vasculaires non létaux d environ 30%. L aspirine est donc indiquée après un premier accident d infarctus du myocarde ou cérébral, et pour diminuer le risque d occlusion de pontage coronaire. La place de l aspirine en prévention primaire est par contre très limitée. Les effets secondaires de l aspirine sont dominés par des manifestations digestives (douleurs épigastriques, saignements..). L association aspirine-dipyridamole (Asassantine ) est actuellement indiquée dans la prévention secondaire de l accident vasculaire cérébral (AVC) après un premier AIT ou AVC. Son intérêt et sa tolérance par rapport à l aspirine seul sont encore discutés. Le flurbiprofène est rarement utilisé, essentiellement en relais d antiagrégants classiques dans les circonstances chirurgicales notamment. Le clopidogrel est indiqué dans la prévention secondaire des complications thrombotiques après infarctus du myocarde, AVC ou artériopathie périphérique. Son efficacité par rapport à l aspirine sur le risque global est modeste. Par contre, il semble démontré un intérêt plus prononcé dans le sous groupe des artériopathies périphériques, situation dans laquelle l intérêt de l aspirine est moins bien établie. La meilleure tolérance du Plavix le font actuellement préférer au Ticlid comme alternative à l aspirine.

3 La ticlopidine est en effet responsable de manifestations digestives (nausées, diarrhées...), cutanées, hémorragiques mais surtout hématologiques à type de leuconeutropénie. Cette complication justifie la surveillance de l hémogramme tous les 15j pendant 3 mois et devant tout syndrome infectieux quelque soit l ancienneté du traitement. La ticlopidine est de ce fait réservé à la prévention des thromboses itératives des fistules artério-veineuses, ainsi que de la thrombose subaiguë sur endoprothèse coronaire, en association avec l aspirine Les antagonistes de la GPIIbIIIa sont indiqués dans la prévention de l infarctus du myocarde (IDM) précoce en cas d angor instable ou IDM sans onde Q, ou dans la prévention des complications ischémiques aiguës au cours des angioplasties et stents coronaires (abciximab). Les contre-indications générales sont représentées par les maladies hémorragiques constitutionnelles, l insuffisance hépatocellulaire, les antécédents d ulcère gastro-duodénal et les traitements anticoagulants. 2. Les héparines Les héparines sont des glycosaminoglycanes sulfatés. Elles constituent un groupe hétérogène par la coexistence de molécules de différents poids moléculaires et d affinité différente pour l antithrombine III (ATIII). Les héparines de bas poids moléculaires (HBPM) sont obtenues par différents procédés de dépolymérisation des héparines non fractionnées (HNF) 2.1. Mode d action et rappels pharmacocinétiques Les héparines sont actives après liaison à l ATIII et inhibent toutes les serines protéases de la coagulation excepté le VIIa. La neutralisation de la thrombine (IIa) nécessite la formation d un complexe ternaire héparine-atiii-iia que seules les chaînes de haut PM (> 5 KDa) peuvent former. La formation d un tel complexe trimoléculaire n est pas nécessaire à l inhibition du facteur Xa, et donc sans rapport avec la longueur des chaînes. L activité des HNF dirigée contre le Xa et IIa est donc la même (rapport d activité = 1). Les HBPM exercent une activité plus marquée vis à vis du Xa que de la IIa (rapport d activité entre 2 et 5) Indications, modalités d utilisation et surveillance Les HNF sont utilisées dans le traitement curatif des embolies pulmonaires, les oblitérations artérielles aiguës et infarctus du myocarde. L HNF est utilisable au cours de la grossesse. Dans le traitement curatif et préventif de la thrombose veineuse profonde (TVP), l HNF tend à être supplantée par les HBPM. TCA et numération plaquettaire sont nécessaires avant l instauration du traitement. Le traitement préventif par HNF se fait par voie sous-cutanée (SC), 5000 UI toutes les 8 à 12h, et ne nécessite pas de surveillance biologique de l anticoagulation. Le traitement curatif s effectue, après un bolus IV de 50 UI/kg, par voie IV continue (préférentiellement), IV discontinue (toutes les 2h) ou SC. La dose moyenne est de 400 à 800 UI/kg/j. Le TCA de contrôle doit permettre un ratio malade/témoin (M/T) entre 2 et 3 (héparinémie UI/ml) pour un prélèvement réalisé à mi-chemin entre 2 injections, ou indifféremment en cas de perfusion IV continue. Un ration M/T = 1.5 (héparinémie 0.15 UI/ml) doit être atteint lorsque le prélèvement est effectué juste avant l injection suivante.

4 L administration des HBPM se fait toujours par voie SC. Dans la prévention des risques modérées de TVP en chirurgie, la dose est fonction de l HBPM utilisée, en moyenne de 2000 à 3000 UI anti-xa /j. La posologie est doublée dans la prévention des risques importants (ex chirurgie orthopédique). Au cours des traitements curatifs de TVP, la dose est de 100 UI anti- Xa/kg/12h, ou pour certaines, d environ 175 UI anti-xa/kg en une injection. L efficacité et tolérance des différentes HBPM est identique. La tinzaparine (Innohep ) est également indiquée dans le traitement curatif de l embolie pulmonaire. Certaines de ces HBPM (Fragmine, Fraxiparine, Lovenox ) sont utilisées dans l angor instable ou l IDM sans onde Q. L enoxaparine (Lovenox ) peut également être utilisée dans la prévention de TVP lors de certaines affections médicales aigües, et son utilisation préventive peut être envisagée au cours des 2ème et 3ème trimestre de la grossesse. Les complications sont dominées par les hémorragies et les thrombopénies graves induites par l héparine (TIH) qui justifie le contrôle de la numération plaquettaire 2 fois par semaine. Le risque hémorragique est surtout le fait des sujets âgés, insuffisants rénaux et poids < 40kg Le contrôle de l héparinémie est facultatif, compris entre 0.5 et 1UI anti-xa /ml pour un prélèvement réalisé impérativement 3 à 4h après l injection, mais doit s adresser aux sujets à risque hémorragique. Une attention particulière doit être portée aux sujets âgés chez lesquels une estimation de la fonction rénale par la formule de Cockroft est recommandée. 3. Le danaparoïde (Orgaran ) Le danaparoïde est un héparan-sulfate de BPM, à activité anti-xa quasi exclusive. Il présente le grand intérêt d avoir peu de réaction croisée avec les héparines. Administré en IV ou SC, il est indiqué essentiellement dans le traitement préventif et curatif des manifestations thrombotiques en cas de thrombopénie ou antécédents de thrombopénie à l héparine. Son utilisation est envisageable au cours de la grossesse. 4. Les hirudines (Lepirudine, Refludan ; Desirudine, Revasc ) Les hirudines sont des inhibiteurs spécifiques et directs de la thrombine dont elles bloquent le site actif. Elle ne présente aucune réaction croisée avec les héparines. Le Refludan, administré en IV, est utilisé dans le traitement curatif des manifestations thrombotiques des TIH. La surveillance est effectué par le TCA. Le Revasc, administré en SC, est utilisé dans la prévention des TVP en chirurgie orthopédique, prothèse de hanche et genou. La surveillance par le TCA est facultative. 5. Les antivitamines K Les antivitamines K (AVK) sont des anticoagulants oraux inhibant l action de la vitamine K au niveau de l hépatocyte Mode d action La vitamine K intervient comme cofacteur d une réaction de carboxylation conférant aux précurseurs des facteurs II, VII, IX X, protéines C et S leur activité biologique. Les AVK entraînent une diminution de la concentration plasmatique des formes biologiquement actives de ces facteurs.

5 Le délai d obtention de l hypocoagulabilité est fonction de la vitesse de catabolisme de ces facteurs et du délai d action du médicament, en moyenne de 24 à 120h. Les AVK sont classés en fonction de leur demi-vie biologique, en AVK d action brève et intermédiaire (24 à 48h) et d action lente (48-120h). Ce critère doit être pris en compte pour assurer le rythme des administrations Mode d administration et surveillance La dose initiale, en 1 prise quotidienne, est variable en fonction du médicament choisi, et représente habituellement la dose quotidienne moyenne nécessaire à l équilibre soit 4 mg pour le Sintrom ou l Apegmone (1 comprimé), 20 mg (1 comprimé) pour le Préviscan, 5 mg pour la Coumadine. Les doses de charge en début de traitement sont inutiles voire dangereuses. La surveillance est effectuée par le temps de Quick plasmatique (TQP) exprimé en INR. Les zones thérapeutique de l INR varient en fonction des indications. Dans le cadre de la prévention primaire des TVP, du traitement des TVP et EP, de la prévention des embolies systémiques au cours des fibrillations auriculaires, infarctus du myocarde, cardiopathie ou prothèse valvulaire biologique, l INR doit être compris entre 2 et 3. En cas de prothèse valvulaire mécanique et embolies systémiques récidivantes, l INR doit être compris entre 3 et 4.5. Il existe des abaques d aide à la prescription permettant d ajuster les doses en fonction de la valeur de l INR. Les AVK sont contre indiqués en cas d HTA sévères, de lésions digestives hémorragiques, d insuffisance hépatique et AVC récent. Leur utilisation nécessite des précautions en cas de grossesse et allaitement. Les complications sont dominées par les hémorragies. Leur incidence augmente avec l âge, la valeur de l INR, les antécédents hémorragiques sous AVK. Ces hémorragies peuvent être traitées par injection IV lente de vitamine K (1 à 5 mg) ou transfusion de fraction PPSB (Kaskadil ) en cas de menace vitale. De nombreux médicaments interfèrent avec le métabolisme ou l action anticoagulante des AVK, imposant des précautions d emploi et une surveillance accrue lors de modifications des thérapeutiques associées. Les éventuelles résistances aux AVK requièrent un avis spécialisé.