Physiologie de la filtration glomérulaire

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1 21/02/2014 BRIS Pierre-Nicolas L3 Rein et voies urinaires Appareil génital masculin Pr. Burtey Relecteur pages Physiologie de la filtration glomérulaire Plan Introduction A. Les secteurs hydriques de l'organisme B. Les échanges entre les différents secteurs C. La vascularisation rénale D. La filtration glomérulaire I. La barrière glomérulaire II. Le débit de filtration glomérulaire III. L'autorégulation du rein 1/15

2 Schéma d'un néphron Le néphron est l'unité fonctionnelle du rein, il y en a à peu près 1 million par rein avec de grandes variabilités d'un individu à l'autre. On a tendance à imaginer le rein, avec ce genre de schéma, comme un néphron unique. Cela permet de raisonner plus facilement mais il faut garder en tête que le rein en contient 1 million et que l'architecture tridimensionnelle du rein est capitale pour son fonctionnement. Que contrôle le rein? Dans la culture occidentale, le rein est un organe peu valorisé par rapport au cerveau ou au cœur. On le considère comme faisant partie des abats alors que c'est un organe indispensable à la vie. Le rein contrôle le milieu intérieur. Le milieu intérieur est essentiel car il permet d'avoir des organismes multicellulaires et composés d'organe. Lorsque le milieu intérieur est perturbé, il y a un retentissement sur tous les autres organes. Les signes associés à la dysfonction rénale sont donc relativement pauvres et touchent souvent d'autres organes. Le milieu intérieur se compose de secteurs hydriques et d'électrolytes. Le rein a la capacité d'équilibrer ce milieu en éliminant l'eau en excès. Lorsqu'on mange très salé, on va avoir dans les heures qui suivent l'élimination de cette charge sodée. Inversement, si on a la diarrhée ou que l'on cesse de s'alimenter, on ne va plus uriner. A. Les secteurs hydriques : L'eau représente 60% du poids du corps. Le secteur hydrique total se décompose en compartiment intracellulaire (qui représente l'eau à l'intérieur des cellules) et en compartiment extracellulaire. Celui-ci est 2/15

3 divisé en secteur interstitiel et en secteur vasculaire. Ces secteurs hydriques sont soumis à des contraintes. La contrainte majeur du secteur hydrique est l'alimentation et la boisson. C'est le facteur essentiel de stress. Il y a aussi quelques éléments métaboliques en terme d'apports. On a aussi des systèmes qui nous font perdre de l'eau obligatoirement : la respiration (surtout chez le chien) la transpiration, qui peut être très variable en fonction de l'activité physique et de la température le tube digestif peut être une grande cause de perte hydrique avec la diarrhée, l'adaptation est difficile Le seul endroit qui s'adapte au stress des milieux extérieur et intérieur, c'est le rein par la production de l'urine adaptée à l'état du secteur hydrique. On peut donc récupérer très facilement ce que produit le rein d'une personne, il suffit d'avoir ses urines. On sait ainsi comment fonctionne son rein et si sa réponse est adaptée ou non au stress auquel ils sont confrontés. Le pourcentage d'eau dans la masse corporelle est une moyenne. Chez des jeunes adultes en bonne santé, c'est 60% mais cela varie avec l'âge, le sexe et la masse grasse. Chez le nourrisson, c'est à peu près 70% du poids du corps. Le bébé et le jeune enfant sont très sensibles aux pertes hydriques parce qu'il sont composés de beaucoup d'eau. Si on prend une femme petite et un peu replète, l'eau pourra ne représenter que 40% du poids du corps. Chez les sujet obèses, il y a peu d'eau. Ils ont moins d'eau si on les compare à des sujets de même poids mais moins gras. Il y a un peu moins d'eau chez les femmes car celles-ci ont un peu plus de gras que les hommes. L'osmolalité est identique dans tous les secteurs. Elle est à peu près de 300mOsm. Par contre, la composition en électrolytes entre les différents secteurs est variable. 3/15

4 Dans le compartiment intracellulaire, le cation majeur est le potassium. L'anion essentiel est le phosphore. Le sodium est peu présent. Dans le secteur interstitiel, le cation principal est le sodium, il y a beaucoup de bicarbonates et quasiment pas de protéine. Dans le secteur plasmatique, on a du sodium comme dans le milieu interstitiel, du chlore pour l'électroneutralité, beaucoup de calcium alors qu'il n'y en a pas dans le cytosol des cellules et des protéines à 70g. B. Les échanges entre les différents secteurs Il y a peu d'échanges d'eau car l'osmolalité est identique (en pratique, il y a des échanges en permanence mais dans les 2 sens). De façon passive, on a de la diffusion. Vu qu'il y a peu de sodium dans le milieu intracellulaire et beaucoup dans le milieu interstitiel, le sodium va avoir tendance à rentrer. Pour le potassium, c'est le contraire, il va avoir tendance à sortir. Pour éviter cela, il existe une machine qui est essentielle : la Na+/K+ ATPase qui va faire sortir le sodium et rentrer le potassium ce qui va permettre de maintenir le potentiel de membrane à -60 ou -70 mv selon le type cellulaire. Ceci est vrai pour toutes les cellules. On dépense donc de l'énergie pour maintenir la composition intracellulaire pauvre en sodium et riche en potassium. Des échanges se font aussi entre le secteur plasmatique et le secteur interstitiel. Ce qui joue essentiellement à ce niveau, c'est l'équation de Starling. 4/15

5 On considère que la membrane capillaire est une membrane semi-perméable. Il va y avoir un passage convectif d'eau, d'électrolytes et de petites substances alors que les macromolécules de grosse taille et les éléments figurés du sang ne vont pas passer et vont rester dans le secteur plasmatique. Pour que les leucocytes passent dans le secteur interstitiel, il y a des phénomènes comme la diapédèse qui n'ont rien à voir. Les globules rouges ne doivent pas passer dans les tissus. L'équation de Starling gère les échanges au niveau capillaire car c'est ici que se produisent les échanges entre milieu vasculaire et milieu interstitiel. On a, au niveau de l'artériole, une pression hydrostatique qui est entre 30 et 35mmHg. A la veinule, on a une perte de charge, la pression hydrostatique est à 14mmHg. On a aussi la pression oncotique, qui est le pouvoir des protéines à garder l'eau dans le vaisseau, qui est à 26mmHg. Dans le milieu interstitiel, on a aussi une pression hydrostatique qui va aller contre le phénomène de filtration et qui est faible (5mmHg). La pression oncotique du milieu interstitiel est négligeable. On a ainsi l'équation de Starling : Jv= Kj*(ΔPH-ΔP) ΔPH=PH-PHi : Différence de pression hydrostatique (35-5) ΔP=P-Pi : Différence de pression oncotique (26-0) Jv: Quantité transférée ou flux vasculaire, qui sort du vaisseau Kj : Coefficient de perméabilité de la paroi capillaire, qui est variable d'un tissu à l'autre On peut voir qu'au début du capillaire on aura une filtration mais qu'à la fin du capillaire, il y aura une réabsorption. Environ 90% de ce qui est filtré est réabsorbé au niveau du capillaire et 10% va être résorbé par les lymphatiques. Si on n'a pas de réabsorption, on a de l'accumulation de liquide dans le tissu interstitiel : c'est ce qu'on appelle un oedème. 5/15

6 Ce mécanisme de filtration a lieu dans tous les lits capillaires (sauf au niveau rénal): on a les 60 premiers pour-cents où on a de la filtration et le reste va réabsorber pour éviter l'accumulation et permettre les échanges. Le secteur vasculaire est vraiment capital car c'est lui qui va assurer tous les échanges (C'est comme les rues dans une ville : si elles ne sont pas là, il n'y a pas d'échange). Son maintien est donc prioritaire pour l'organisme. Le secteur vasculaire, c'est de l'eau salée (représentant 5% du poids du corps) et des éléments figurés (surtout les globules rouges mais aussi plaquettes et GB). Il a un rôle de transport très important, notamment l'oxygène grâce aux globules rouges mais aussi tous les nutriments, l'eau etc... La régulation du milieu vasculaire, c'est le contrôle du bilan sodé. Le rein est une machine à réabsorber du sel car nos ancêtres n'avaient pas une alimentation très riche en sel. Les apports sodés étaient donc minimes et il ne fallait pas gaspiller. C. La vascularisation rénale Le rein doit être vascularisé pour fonctionner, c'est même l'organe le plus vascularisé de l'organisme (par gramme). Les reins pèsent environ 100g chacun mais ils reçoivent à eux deux 1/5 du débit cardiaque soit 1L de sang par minute. Les seuls organes plus vascularisés que le rein sont les muscles pendant l'effort. Son débit plasmatique est donc de 600mL/mn. C'est un organe particulier car il possède 2 réseaux capillaires : un réseau qui va être le réseau glomérulaire et un réseau qui sera le réseau péritubulaire. Ce ne sont pas des vaisseaux qui servent essentiellement à nourrir l'organe, ils servent surtout à la fonction rénale. Après l'artère rénale, on va avoir l'artère interlobaire, puis l'artère arquée, l'artère interlobulaire, l'artériole afférente, le premier lit capillaire qui correspond aux capillaires glomérulaires, l'artériole efférente, le deuxième lit capillaire ou capillaires péritubulaires, les veinules puis les veines. La pression artérielle moyenne, qui est élevée dans l'artère rénale, va diminuer fortement au niveau de l'artériole afférente. La pression hydrostatique est alors, en moyenne, de 45mmHg. Il y a encore une perte de charge au niveau des capillaires pour arriver à une pression très faible en veineux. Il existe un phénomène important qui explique la perte de charge, c'est l'effet Bayliss. Le rein s'autocontrôle. 6/15

7 Si on prend une artériole avec sa paroi vasculaire et qu'on augmente la pression artérielle, le vaisseau va tout d'abord se dilater (comme lorsqu'on souffle dans un ballon) mais il y a un effet de vasoconstriction des cellules musculaires lisses qui va entraîner une diminution du diamètre. Cela va permettre d'éviter la destruction des capillaires par une augmentation de pression. Jusqu'à 180mmHg de pression artérielle systolique, on a ce phénomène. Il n'y a aucune relation au niveau du lit capillaire entre le débit et la pression. L'effet Bayliss n'est pas très bien compris, les mécanismes ne sont pas clairs. Si on prend le flux sanguin rénal et qu'on augmente la pression artérielle, on a une augmentation du flux sanguin rénal jusqu'à 80mmHg. Jusqu'à 180mmHg, on peut augmenter la pression mais le flux sanguin ne bougera pas. Dès que la pression artérielle dépasse les mmHg, on a une augmentation du flux sanguin rénal et de la quantité de sang qui va arriver dans les capillaires. Cela n'est pas bon pour les capillaires et cela augmente la filtration glomérulaire, ce qui peut entraîner le dépassement des capacités de réabsorption. Le contrôle de l'effet de Bayliss est réalisé essentiellement au niveau de l'artériole afférente. L'effet de Bayliss peut être néfaste sur des vaisseaux sténosés : la vasoconstriction d'un vaisseau avec un diamètre déjà diminué pourra entraîner une baisse de débit. 7/15

8 D. La filtration glomérulaire La filtration glomérulaire est un processus d'ultrafiltration qui est électro-physico-chimique. Il est unidirectionnel contrairement aux autres capillaires, il n'y a pas de réabsorption, et il est passif. La filtration glomérulaire est un système qui ne demande pas d'énergie supplémentaire à l'organisme car la filtration est permise grâce au cœur qui bat. Il est donc difficile de séparer le rein du cœur au niveau fonctionnel. Il s'agit d'un transfert d'eau et de substances dissoutes à travers une membrane semi-perméable le long d'un gradient de pression hydrostatique selon la loi de Starling. Cela va produire un ultrafiltrat qui est l'urine primitive. Cet ultrafiltrat est constitué d'eau plasmatique sans protéine avec la même composition électrolytique. I. La barrière glomérulaire Le filtre laisse passer tout ce qui est inférieur à Daltons (rayon de 1,8nm) mais il ne laisse rien passer au delà de Daltons (rayon de 4,4 nm). Entre 15 KDa et 80 Kda, cela va dépendre de la charge. En pratique, c'est une barrière électronégative qui va donc repousser les charges négatives (comme l'albumine même si elle fait 65 KDa). 8/15

9 (Ce qui suit est un peu faux mais pas trop donc ça va =) Cela permet de simplifier et ça fonctionne bien en pratique) Il y a 3 structures filtrantes : la cellule endothéliale : elle sert surtout à limiter le passage des éléments figurés du sang. Elle a de gros pores pour laisser passer de grandes quantités d'eau. La membrane basale glomérulaire : elle va servir de filtre un petit peu plus fin. Elle empêche obligatoirement les derniers globules rouges, qui auraient pu franchir la cellule endothéliale, de passer. La cellule endothéliale et la membrane basale sont des pré-filtres, toute la filtration fine avec la spécificité est dédiée à la cellule podocytaire et à ses fentes de filtration. Les cellules podocytaires et leurs fentes de filtration qui sont le filtre fin La cellule endothéliale permet donc d'éviter la thrombose du système, la membrane basale filtre un peu plus finement et le podocyte permet la filtration la plus fine avec ses charges négatives. On observe de grandes fenestrations sans diaphragme au niveau de la cellule endothéliale. Elle est capable d'ouvrir des trous dans son cytoplasme mais ce mécanisme n'est pour l'instant pas compris. La membrane basale glomérulaire est très particulière car c'est une des rares membranes basales à avoir 3 tuniques (Lamina rara interna, Lamina densa, Lamina rara externa). C'est une membrane assez épaisse avec une composition très particulière en collagène. Derrière, on a des fentes de filtrations que l'on trouve au niveau de ponts ou diaphragmes tendus entre les pieds des podocytes ou pédicelles. Ces fentes sont beaucoup plus petites que les fenestrations des cellules endothéliales. Ce sont des structures protéiques qui vont déterminer les fentes dont la taille est de l'ordre de la dizaine d'ångströms. Toute la filtration passe à travers ces fentes, c'est un système qui fonctionne bien et qui est très résistant. 9/15

10 La barrière glomérulaire est une barrière très fine, environ 0,0005 mm. Elle a une surface très importante et un poids <1g. Le diamètre des pores est estimé à 35 Å. 99% de l'albumine est retenu et le peu qui passe est réabsorbé après. Chez un patient atteint d'une maladie de la membrane basale, un globule rouge de 67μm de diamètre est capable de passer en s'écrasant complètement. II. Le débit de filtration glomérulaire Le débit de filtration glomérulaire est important à connaître car c'est comme ça qu'on estime la fonction rénale des patients en pratique clinique quotidienne. La normale est de 120mL/mn/1,73m² ce qui correspond à 180 L par jour pour les 2 reins. Ils vont filtrer en une journée 50 fois le volume plasmatique, 12 fois le volume extracellulaire. On a des volumes d'urine primitive filtrés très importants. Il y a ensuite une grosse réabsorption. Ce grand volume filtré est nécessaire pour éliminer certaines toxines qui sont à très faible concentration. Il y a ensuite un coût énergétique important lors de la réabsorption mais cela reste un système très économe en énergie. Ce système de filtration et de réabsorption fonctionne si bien qu'il existe chez tous les vertébrés. C'est différent chez les insectes, il n'y a pas de filtration. La fraction filtrée correspond à 20% du plasma, c'est à dire que seulement 20% du plasma traverse le filtre. Pour la calculer il faut prendre le débit de filtration glomérulaire sur le débit plasmatique rénal : 120/600 = 20% C'est une variable importante à connaître. Comment calculer le débit de filtration glomérulaire? On ne peut pas faire de clairance instantanée. Il faut se brancher sur l'artériole, se mettre juste à la sortie du glomérule et regarder ce qui se passe mais on ne sait pas le faire. On utilise des traceurs pour analyser de façon globale la filtration glomérulaire. Le traceur idéal est filtré sous forme libre, il n'est pas réabsorbé ni sécrété par la cellule tubulaire, il n'y a ni métabolisme ni production rénale de ce traceur, il n'a donc aucun effet sur la fonction rénale. Tous les calculs de clairance et de DFG (débit de filtration glomérulaire) ont été faits avec un seul traceur, l'inuline, qui possède toutes les caractéristiques citées avant. C'est le traceur historique mais on ne peut plus l'utiliser car il n'est plus produit. On peut utiliser du chrome 51 pour calculer le DFG, c'est un traceur exogène. De manière plus courante, on utilise des traceurs endogènes qui sont produits par le métabolisme 10/15

11 normal. Ceux qu'on utilise en routine, c'est surtout la créatinine et aussi la cystatine C. On estime que le DFG va correspondre à la clairance d'une substance. La clairance d'une substance, c'est le volume d'une solution complètement débarrassée du soluté par unité de temps. C'est une valeur artificielle, mathématique qui permet d'avoir une approximation. Clairance = U*V/P U: Concentration urinaire du soluté P: Concentration plasmatique du soluté V: Débit urinaire en ml/mn - Clairance en ml/mn/1,73m² Ex de calcul : Pour calculer le DFG, on fait une créatininémie et une créatininurie : Créatininémie: 75 μmol/l Créatininurie: 11,5 mmol/l Diurèse des 24 heures: 1,4 L On change les unités : créatininurie = μmol/l Débit urinaire : 1mL/mn Cela donne : DFG ou clairance = 11500*1/75 = 153mL/mn La valeur normale est de 120mL/mn + ou La créatinine est éliminée par les reins mais elle est produite par les muscles donc la valeur de la créatininémie va beaucoup dépendre de la masse musculaire mais son élimination aussi donc ça ne posera pas de problème. Le problème de ce calcul, c'est d'avoir le recueil des urines pendant 24h parce qu'il faut se trimballer ses urines toute la journée. C'est pour cela qu'on utilise aujourd'hui d'autres formules (Cockroft, MDRD,...) Il y a 3 déterminants du DFG : la surface totale de filtration disponible la perméabilité de la membrane de filtration : si c'est la membrane qui se met à moins filtrer, il y aura une baisse du DFG la pression, qui est le facteur le plus important et le seul pris en compte en physiologie. Lorsque la pression artérielle systolique diminuera en dessous de 80mmHg, le DFG va baisser. En dessous de 4560mmHg, il n'y a plus de filtration. On peut appliquer l'équation de Starling au glomérule. La pression hydrostatique dans le capillaire est de 45mmHg. La pression hydrostatique dans la chambre urinaire est à 10mmHg. La pression oncotique au début du capillaire est de 20mmHg et augmente jusqu'à 35mmHg à la fin. On peut donc maintenir de la filtration glomérulaire tout le long du capillaire, il n'y a pas de rétrofiltration. En appliquant l'équation de Starling, on a : ΔFG= Kf(ΔPH-ΔΠ) 11/15

12 Kf= Surface capillaire*perméabilité capillaire (contraction des cellules mésangiales) ΔPH= PH cap PH urine On peut considérer la pression oncotique de l urine nulle donc ΔΠ= Πcap 12/15

13 La pression hydrostatique des capillaires est contrôlée par le tonus vasoconstricteur des artérioles afférentes et efférentes. Si on vasoconstricte l'artériole afférente, qui amène le sang, on va avoir une diminution de la pression hydrostatique capillaire donc une diminution du DFG. Si on vasoconstricte l'artériole efférente, on augmentera la pression hydrostatique capillaire. Les modifications du Kf sont marginales, l'augmentation de la pression oncotique joue relativement peu. Au niveau des pressions, tout est adapté et un équilibre va se faire. Si on a une diminution de la tension artérielle, l'artériole afférente va avoir tendance à se vasodilater car l'effet Bayliss sera moindre. La pression hydrostatique capillaire va pouvoir se maintenir jusqu'à un certain niveau et le DFG se maintiendra. Si on augmente la pression artérielle, il va y avoir un effet Bayliss qui va induire une vasoconstriction qui va éviter que la pression hydrostatique capillaire n'augmente et le DFG va se maintenir entre 80 et 180mmHg. Les déterminants de la baisse du FDG : La diminution du coefficient de filtration dans les maladies rénales L'augmentation de la pression hydrostatique urinaire. S'il y a un obstacle sur les voies excrétrices, il va y avoir une augmentation de la pression hydrostatique urinaire qui ne va plus être à 10mmHg mais par exemple à 40 ou 50 mmhg et le DFG va être négativé. L'augmentation de la pression oncotique capillaire peut jouer mais c'est relativement rare. La diminution de la pression hydrostatique, c'est important. Il y a plusieurs raisons : il peut y avoir une diminution de la pression artérielle (perte de 40% de la volémie), une vasodilatation de l'artériole efférente (angiotensine 2), une vasoconstriction de l'artériole afférente (comme c'est un phénomène très dépendant des prostaglandines, il faut bannir les anti-inflammatoires non stéroïdiens) III. L'autorégulation du rein 13/15

14 L'autorégulation du DFG dépend de 2 mécanismes : l'effet Bayliss, qui est calcium dépendant le rétro-contrôle tubulo-glomérulaire : c'est un mécanisme qui va connecter l'effet de la filtration glomérulaire et de la réabsorption au niveau du tubule distal avec le tonus vasculaire. Il y a un contrôle qualité de la filtration en permanence pour un néphron. On intègre donc l'effet de la tension artérielle mais aussi l'effet de la filtration au niveau de l'urine finale. Cela a lieu grâce à la Macula densa, qui est une structure du tubule distal au contact des artérioles. Les cellules de la Macula sécrètent de la rénine qui a un rôle important dans ce mécanisme. Pour le fonctionnement de la vasoconstriction de l'artériole afférente, ce qui va surtout jouer, ce sont d'autres médiateurs. La Macula densa fonctionne en mesurant la concentration en chlore de l'urine. Chez des rats, on a cathéterisé le tubule proximal et on a injecté des solutés avec plus ou moins de sel. On s'aperçoit que quand on augmente la quantité en NaCl, on a une vasoconstriction de l'artériole afférente. Cela veut dire que si on a beaucoup de sel dans le tubule distal (ce qui veut dire qu'il y a eu beaucoup de filtration) il y a un message envoyé au rein qui lui dit qu'il filtre trop et cela entraîne la vasoconstriction de l'artériole afférente. Si je diminue la quantité en sel, le message envoyé sera que la filtration est diminuée et il y aura une vasodilatation. En permanence, il y a ce jeu-là. Les 2 médiateurs importants sont l'adénosine (plutôt vasoconstrictrice) et le NO (vasodilatateur). Si on augmente le NaCl au niveau de la Macula densa, on va avoir un feedback négatif avec une vasoconstriction. Ce sera l'inverse en cas de diminution du NaCl. Il y a en permanence un équilibre qui se fait en temps réel. Ces phénomènes d'autorégulation sont vraiment essentiels en physiologie. 14/15

15 Le système se complique car il va être capable, grâce à l'innervation, d'intégrer des signaux extrarénaux. Tout le système va donc être adapté à la volémie. Il va y avoir des signaux cardiaques et carotidiens qui vont informer le rein et lui dire de garder du sel en cas d'hypotension par exemple, ce qui va dépasser la seule autorégulation du rein. Il y a un jeu permanent entre une physiologie locale et une physiologie locale qui va s'intégrer dans l'organisme. La régulation intégrée va surtout faire appel à un système rénine-angiotensinealdostérone. Il y a d'autres systèmes comme les prostaglandines, le système nerveux sympathique... La filtration glomérulaire produit un grand volume de soluté à faible coût énergétique. Son moteur est le cœur. Dans les limites de la physiologie, tout va se faire sur de l'autorégulation et les phénomènes extraphysiologiques vont venir s'intégrer ensuite pour donner l'information sur l'organisme entier. On va alors dépasser l'autorégulation. 15/15