Insuffisance rénale Insuffisance hépatique

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1 Chapitre 10 : MEDICAMENTS ET PATHOLOGIES Insuffisance rénale Insuffisance hépatique Objectifs : Savoir décrire les modifications de la pharmacocinétique des médicaments chez l insuffisant rénal Savoir comment et où trouver l information nécessaire pour réaliser une adaptation de posologie à la fonction rénale. Etre capable d adapter la posologie des médicaments à la fonction rénale. Savoir décrire les modifications de la pharmacocinétique des médicaments chez l insuffisant hépatique. Pour atteindre les objectifs, il est nécessaire de connaître, comprendre et maîtriser les mots clés suivants : (mots clés soulignés dans le texte) Adaptation de la posologie Toxicité rénale Plan Introduction 1. Médicaments et insuffisance rénale (IR) 1.1 Toxicité rénale des médicaments 1.2. Conséquences de l IR sur la pharmacocinétique 1.3 Adaptation de la posologie 2. Médicaments et insuffisance hépatique 1

2 Introduction Par définition, la prescription d un médicament vise au traitement d un état pathologique donné. Celui-ci peut être à l origine de modifications importantes influençant le comportement pharmacocinétique du médicament. Le devenir du médicament est contrôlé par deux organes essentiels, le rein et le foie. Toute atteinte importante des fonctions rénales et hépatiques conduit donc à une modification des processus de biotransformation et d excrétion du médicament. Ce chapitre traitera des conséquences de l insuffisance rénale et de l insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique et le maniement des médicaments. D autres pathologies peuvent également affecter le devenir du médicament : par exemple : les maladies digestives (avec des modifications de résorption), l insuffisance cardiaque (avec une diminution des débits sanguins locaux). 1. Médicaments et Insuffisance rénale Deux aspects peuvent être envisagés : Le médicament peut avoir un effet toxique au niveau du rein et être responsable d une insuffisance rénale ou l aggraver si elle pré-existe ; Une insuffisance rénale établie diminue l élimination rénale des médicaments, conduisant à des modifications pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques Toxicité rénale des médicaments Le rein est un organe particulièrement sensible à un toxique en raison des facteurs suivants : Il reçoit un débit sanguin élevé (20 % du débit cardiaque) ; Son activité métabolique est élevée ; Il possède une grande surface d endothelium (sensibilité accrue au risque toxique et immunologique) ; Le mécanisme de contre-courant dans la medulla est susceptible d augmenter les concentrations intraparenchymateuses ; Il possède de nombreuses protéines de transport ; Il a la capacité d augmenter la fraction libre des médicaments en rompant les liaisons aux protéines plasmatiques. Les différents mécanismes de toxicité rénale des médicaments sont : - Diminution de la perfusion sanguine rénale : ex les produits de contrastes iodés, les AINS chez des patients à risque (hypovolémique, insuffisant cardiaque, cirrhose, personnes âgées ). L inhibition des prostaglandines vasodilatatrices rénales par les AINS peut entraîner chez ces patients à risque une diminution du débit sanguin rénal et un risque d hypoperfusion. - Interférence de la balance hydroélectrique avec survenue d hypokaliémie, hyponatrémie, hypovolémie : ex les diurétiques chez des personnes deshydratées (fièvre, diarrhée..) - Effet cytotoxique direct du médicament : ex aminosides - Réaction d hypersensibilité : ex pénicilline - Obstruction tubulaire par dépôts dans la lumière tubulaire : ex indinavir, 7-OH méthotrexate (métabolite du méthotrexate) 2

3 1.2. Conséquences de l insuffisance rénale sur la pharmacocinétique Toute atteinte sévère de la fonction rénale modifie prioritairement l élimination rénale du médicament ; néanmoins, d autres étapes de la pharmacocinétique peuvent être altérées : la résorption gastrique ex : l hypochlorhydrie qui accompagne fréquemment l insuffisance rénale chronique sévère ralentit la résorption des médicaments à pk A acide. l effet de premier passage hépatique il semble que pour les médicaments à effet de premier passage hépatique élevé, l insuffisance rénale diminue l ampleur de ce processus sans que le mécanisme de cette interférence soit compris. La fixation aux protéines plasmatiques Le syndrome néphrotique s accompagne d une hypo-albuminémie liée à la protéinurie. Cette baisse de la concentration des protéines plasmatiques augmente la fraction libre du médicament présent dans le plasma avec un risque de toxicité pour les médicaments fortement liés aux protéines tels que les sulfamides hypoglycémiants, les coumariniques. La distribution L augmentation du compartiment extracellulaire par la rétention œdémateuse accompagnant l insuffisance rénale est susceptible de modifier la distribution. L élimination urinaire Les conséquences d une insuffisance rénale concernent essentiellement les médicaments qui sont principalement éliminés sous leur forme active (ou de métabolite actif ou de métabolite toxique) par le rein. La figure ci-dessous décrit, en fonction de la filtration glomérulaire, l évolution des demi-vies plasmatiques de trois antibiotiques : La tétracycline et la gentamicine, presque exclusivement éliminées sous leur forme active par le rein ; La rifampicine : entièrement métabolisée au niveau hépatique. 3

4 Lorsque la filtration glomérulaire diminue environ de moitié, les demi-vies de la tétracycline et de la gentamicine augmentent, d autant plus que la part du médicament éliminé sous forme active par le rein est plus élevée. En revanche, pour la rifampicine, il n y a aucune conséquence de la diminution de la filtration glomérulaire. En clair, une insuffisance rénale entraînant une forte baisse de la filtration glomérulaire (clairance de la créatinine endogène inférieure à 30 ml/min) diminue de façon importante l élimination urinaire des médicaments qui sont éliminés sous leur forme active par le rein. Sans adaptation de la posologie de ces médicaments, la diminution de l élimination conduit à un allongement de la demi-vie d élimination et à une augmentation des concentrations plasmatiques. Chez un patient insuffisant rénal, et pour un médicament éliminé sous forme active par le rein, la concentration plasmatique à l équilibre Css sera égale à : t 1/2 IR. Css IR. = Css sujet sain X t 1/2 sujet sain où t 1/2 est la demi-vie plasmatique du médicament. En pratique, un doublement de la demi-vie plasmatique chez l insuffisant rénal entraîne un doublement de la concentration plasmatique à l équilibre d un tel médicament. 4

5 1.3. Adaptation de la posologie L adaptation posologique est nécessaire quand : - le médicament est majoritairement éliminé sous forme inchangée active par le rein (> 50 %) - des métabolites actifs ou toxiques sont éliminés par le rein. Remarque : Le degré d insuffisance rénale est évalué par la filtration glomérulaire. La filtration glomérulaire est estimée par la clairance de la créatinine endogène. La clairance de la créatinine endogène normale est d environ 120 ml/min pour un sujet masculin adulte de 70 kg. La clairance de la créatinine endogène peut être calculée à partir du taux de créatinine plasmatique par la formule de Cockroft : Formule de Cockroft : Chez l'homme : Cl créat. (ml/min)= (140 âge en années) x poids (kg) 0,814 x créatininémie (µmol/l) Chez la femme, corriger en multipliant le résultat par 0,85 : Cl créat. (ml/min)= (140 âge en années) x poids (kg) 0,814 x créatininémie (µmol/l) x 0,85 Lorsque la créatinine est exprimée en mg/ml, multiplier sa valeur par 8,8 Insuffisance rénale chronique modérée pour Cl créatinine : ml/min L adaptation de la posologie, rendue nécessaire par la relation qui existe entre t 1/2 et concentration plasmatique, peut se faire selon deux méthodes : augmentation de l intervalle de temps entre les prises avec conservation des doses, cette approche permet d obtenir les mêmes concentrations plasmatiques maximales ; diminution de la posologie en conservant le même intervalle. Evolution des concentrations plasmatiques selon la méthode d adaptation posologique chez le sujet normal (en pointillé) et chez le sujet insuffisant rénal (en trait plein) 5

6 Plus précisément, le calcul de l adaptation varie selon que le médicament est totalement éliminé sous forme active par le rein ou seulement partiellement. Si le médicament est à élimination rénale exclusive (exemple des amininosides), on peut réduire, de manière proportionnelle à l insuffisance rénale, la quantité administrée : par exemple, si l insuffisance rénale entraîne une réduction de 50% de la fonction rénale, il faut : soit réduire les doses de 50 % soit doubler les intervalles de prise. En cas d élimination rénale partielle on peut : soit trouver l information dans les monographies du Vidal, soit utiliser un nomogramme permettant d évaluer le pourcentage de diminution de l élimination rénale du médicament à partir d une évaluation de la fonction par la mesure de la clairance de la créatinine endogène : par exemple le nomogramme de Dettli (voir ci-dessous). Nomogramme de Dettli L adaptation de la posologie doit également tenir compte de la présence de métabolites actifs ou toxiques éliminés par le rein. Exemple de métabolite actif qui s accumule chez l insuffisant rénal : la n-acétylprocaïne, métabolite du procaïnamide, en s accumulant chez l insuffisant rénal est susceptible d entraîner des accidents cardiaques. Exemple de métabolite toxique : l oxypurinol, métabolite de l allopurinol a un effet toxique en cas d accumulation. 6

7 L adaptation de la posologie peut être contrôlée par des dosages des concentrations plasmatiques. Ils ne sont pas toujours possibles. Leur coût est élevé. Ils ne sont utiles que si : l effet thérapeutique est dû au médicament et non à un métabolite éliminé par d autres voies que le rein ; il y a équilibre entre les concentrations plasmatiques et tissulaires avec évolution parallèle entre les deux compartiments ; il n existe pas de paramètres cliniques ou biologiques permettant de quantifier l effet thérapeutique ; les taux thérapeutiques sont connus ; le dosage est spécifique ; l index thérapeutique est étroit, en particulier chez des patients à risque. 2. Médicaments et insuffisance hépatique L insuffisance hépatique pose de réels problèmes si elle est sévère : cirrhose décompensée éventuellement accompagnée d œdèmes (qui peuvent représenter un troisième compartiment de distribution), cytolyse hépatique grave. En cas d insuffisance hépatique, on observe d une part une diminution du métabolisme due à une diminution de la synthèse enzymatique et d autre part une diminution de la synthèse des protéines plasmatiques. Par conséquent, on observe généralement : une meilleure disponibilité du médicament liée à un effet de premier passage hépatique minoré pour les médicaments à extraction hépatique élevée (voir chapitre élimination ) ; une augmentation des concentrations maximales et de la concentration à l équilibre (voir chapitre éléments de pharmacocinétique ) ; une augmentation de la demi-vie d élimination (voir chapitre éléments de pharmacocinétique ). Dans certains cas, l augmentation des concentrations plasmatiques peut provoquer une toxicité (index thérapeutique étroit). Il n y a pas de paramètre biologique ou clinique évaluant le degré d insuffisance hépatique qui soit corrélé à la clairance hépatique des médicaments. Il n y a pas de règle générale pour l adaptation de la posologie en cas d insuffisance hépatique et il faut tenir compte de chaque cas particulier. Pour en savoir plus Influence de l état fonctionnel rénal sur le maniement des médicaments. J.L. Imbs et coll. In : Pharmacologie clinique - Bases de la thérapeutique Ed. Giroud 2 e édition, Expansion Scientifique Française, Paris 1988 Néphrotoxicité médicamenteuse. J. Diezi. In : Pharmacologie clinique - Bases de la thérapeutique. Ed. Giroud 2 e édition, Expansion Scientifique Française, Paris