La réactivation virale B. Valérie CANVA, CHRU Lille XX èmes JRPI - 01/10/2013

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1 La réactivation virale B Valérie CANVA, CHRU Lille XX èmes JRPI - 01/10/2013

2 Les 3 phases de l infection chronique à VHB Gerlich, Virol J 2013

3 L infection par le VHB est dynamique 9 Charge virale élevée Tolérance immunitaire ADN du VHB Log UI/ml 7 4 Charge virale intermédiaire Charge virale faible Réactivation Clairance immunitaire Portage inactif Perte de tolérance Clairance virale spontanée Maturation de l immunité 1 Charge virale indétectable Récupération? > 1 Log ADN VHB ou réapparition AgHBs/ADN VHB Clairance virale spontanée Yim, Hepatol 2006

4 Réactivation virale B Spontanée Défaut de compliance Immunosupression Iatrogène - Chimiothérapie - Greffe d organes - Corticoïdes - Ac monoclonaux Pathologique - VIH - Déficit immunitaire primitif - Déficit immunitaire acquis Hoofnagle, Hepatol 2009

5 Réactivation Virale B et Immunosuppression Phase initiale - Augmentation de la réplication virale - Infection généralisée des hépatocytes Phase secondaire - Restauration de la réponse immunitaire - Destruction immuno-médiée des hépatocytes infectés Délai variable entre immunosuppression et induction réplication virale Roche, Liver Int 2011

6 Risques de la réactivation virale Liés à la reprise de la multiplication virale Hépatite aiguë sévère Hépatite fulminante Fibrose hépatique cholestatique Manifestations extra-hépatiques du VHB (GNEM ) Risque de décès Hépatite chronique

7 Facteurs de risque de réactivation au cours des chimiothérapies Hôte - Lymphomes/Hémopathies - Greffe moelle osseuse - ALT>N/Hépatopathie - Age jeune - Sexe masculin - IMC élevé Types de traitement - Anthracyclines - Chimiothérapie 2 ligne - Ac monoclonaux - Corticoïdes - Chimio-embolisation Maladie virale - Charge virale élevée - Ag HBe + - Ac HBc+ Toute modification du statut immunitaire justifie un traitement préemptif Torres, Nature Rev 2012

8 Risque de réactivation Ag HBs + ADN + Ag HBs + ADN - Ag HBs - Ac HBs - Ac HBc + Ag HBs - Ac HBs + Ac HBc + Risque de réactivation Réactivations 46% Hépatites 33% Décompensations 13% Décès 5% Réactivations 5% Loomba, 2008 Lok, 1991 Hui,2006

9 Fréquence des réactivations au-delà de l AgHBs+ 100 patients traités pour un lymphome non hodgkinien Patients AgHBs + (n = 27) AcHBc + (n = 18) AcHBs + (n = 33) Hépatite (%) 67 % 21 % 11 % Réactivation (%) 72 % 9 %* 5 %* * : Séro-réversion Lok, Gastroenterol 1991

10 Réactivation virale B chez patients AgHBs-/AcHBc+ traités pour lymphome par chimiothérapie + rituximab p = 0,014 Facteurs prédictifs - Sexe masculin - Absence AcHBs - Rituximab Yeo, J Clin Oncol 2009

11 Risque de réactivation chez les malades AgHBs-, AcHBc+ +/- AcHBs % Hématologie Néphrologie % Rhumatologie Oncologie AcHBs+ AcHBc+ AcHBs % AcHBc+ Inconnu 4 1 % Immunosuppresseurs : 127 Chimiothérapie : 155 ADN-VHB/mois jusque 1 an après arrêt du traitement Entécavir si ADN 2,1 log % % % % Prévalence réactivation 4,3 % (n = 12 ) Evolution favorable Pas d hépatite Le risque de réactivation chez ces malades peut survenir même avec une monothérapie (MTX ou corticoïdes) ou une chimiothérapie pour tumeur solide. Le traitement précoce par ETV a prévenu la survenue d'hépatites. Nakao M, Japon, AASLD 2012, Abs. 467 actualisé

12 Traitement pré-emptif Screening HBs et HBc avant chimiothérapie ou immunosuppresseur Rituximab AgHBs- AcHBs- AcHBc- Pas de risque de réactivation Vaccination (A1) EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012

13 Traitement pré-emptif Screening HBs et HBc avant chimiothérapie ou immunosuppresseur Rituximab AgHBs+ ADN VHB+ Traitement par NUCs pendant et 12 mois après (A1) ADN < 2000 UI/ml Courte durée de traitement ADN > 2000 UI/ml Longue durée/cycles de traitement Lamivudine (B1) Entécavir ou Ténofovir (C1) EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012

14 Traitement pré-emptif Screening HBs et HBc avant chimiothérapie ou immunosuppresseur Rituximab AgHBs-, AcHBc+ ADN VHB+ ADN VHB- Traitement par NUCs pendant et 12 mois après (A1) Ac HBs- Ac HBs+ ADN < 2000 UI/ml Courte durée de traitement ADN > 2000 UI/ml Longue durée/cycles de traitement Surveillance Lamivudine (C2) Lamivudine (B1) Entécavir ou Ténofovir (C1) EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012

15 Traitement de la réactivation virale B Spontanée Défaut de compliance Immunosupression Surveillance Traitement selon ALT et lésions histologiques Traitement préventif Dépistage avant IS et vaccination Traitement curatif par analogues Traitement pré-emptif par analogues EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012

16 Prévention de la réactivation VHB par Lamivudine 13 études ( ) 3.3% vs 35% - p< Lau GK, Hepatol Int 2008

17 Risque de réactivation virale après arrêt précoce de la lamivudine Dai 2004, Lalazar Br J Haematol 2007

18 Traitement réactivation spontanée par Ténofovir (Acute on Chronic Liver Failure) Garg, Hepatol 2011

19 Entécavir et prévention réactivation sous chimiothérapie Clinical outcomes, n (%) LAM, n=89 ETV, n=34 Incidence of hepatitis 24 (27.0) 2 (5.9) HBV reactivation 18 (20.2) 0 HBV-related hepatitis 11 (12.4) 0 Delayed hepatitis B 8 (9.0) 0 Chemotherapy disruption 18 (20.2) 2 (5.9) Premature termination 5 (5.6) 2 (5.9) Delay >8 days 17 (19.1) 2 (5.9) Mortality 1 (1.1) 0 Supériorité de l ETV sur la LAM en termes de réactivation et d hépatites à distance Li,J Viral Hep 2011

20 Take Home Messages AgHBs AcHBc AcHBs ADN VHB AgHBs AcHBc + AcHBs ± ADN VHB AgHBs AcHBc + ADN VHB + AgHBs + ADN VHB AgHBs + ADN VHB + Risque de réactivation Vaccination Surveillance ALT et ADN Si besoin, initiation traitement de recours Traitement pré-emptif par ANs pendant IS et 12 mois après Lamivudine ADN < 2000 UI/ml Traitement IS court Entécavir ou Ténofovir ADN > 2000 UI/ml Traitement IS long ou cycles