Société Algérienne de Dermatologie Pédiatrique 12èmes Journées Nationales Alger, 3-4 mars Symposium PFIZER

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1 Société Algérienne de Dermatologie Pédiatrique 12èmes Journées Nationales Alger, 3-4 mars 2011 Symposium PFIZER Psoriasis de l enfant et traitement biologique B. Bouadjar, Alger

2 Traitement du psoriasis Actuellement bien codifié Psoriasis limité ( -10% surface corporelle ) TTT topiques +++ ( corticoides, Tazarotène, Calcipotriol, préparations à base d anthraline ) seuls ou associés )

3 Psoriasis étendu ou dans certaines localisations ( cuir chevelu, plis,paumes plantes ) : TTT topiques inefficaces photothérapie, méthotrexate, ciclosporine, rétinoides

4 Susan Bard, Am J Clin Dermatol 2010; 11 Suppl. 1: 15-17

5 Mais de plus en plus, besoin d un TTT en même temps efficace, pratique et bien toléré, particulièrement chez l enfant, en raison de la chronicité de la maladie et de la nécessité d un TTT au long cours.

6

7 Anti TNF

8 Un rappel Il existe des cellules T et de cellules dendritiques activées au niveau des plaques de psoriasis Ces cellules libèrent des cytokines proinflammatoires ( tumor necrosis factor (TNF)-alpha, interleukin (IL)- 17, IL-23, et interferon gamma ) qui entraînent une cascade d autres cytokines ( IL-1, IL-6, IL-8, nuclear factor kb activation, adhesion molecules et vascular endothelial growth factor ) hyperproliferation des kératinocytes

9 Taux de TNF-alpha augmenté au niveau des lésions de psoriasis / aux zones de peau non lésée et de la peau chez le sujet sain. Taux de TNF lésionnel et sérique diminuent après TTT du psoriasis et sont corrélés avec une amélioration clinique. ces observations ont suggéré qu une action sur les effets pro inflammatoires du TNF pourrait réduire l inflammation observée dans les lésions du psoriasis.

10 Et ce d autant plus que quelques agents biologiques, commercialisés pour le traitement de l arthrite rhumatoide, se sont déjà montrés efficaces dans le psoriasis.

11 Récemment, avancées dans l utilisation des TTT biologiques dans les maladies autoimmunes en pédiatrie et dans le psoriasis de l enfant nouvelle alternative aux TTT systémiques actuels. Nous nous proposons donc de résumer les données actuelles sur les TTT biologiques dans le psoriasis pédiatrique.

12 Les Anti TNF alpha

13 1/ Etanercept

14 Etanercept Proteine de fusion Inhibe de façon compétitive le transport du tumor necrosis factor (TNF) endogène sur son récepteur. Administré en injections s/c, 1 à 2x/semaine.

15 Etanercept Janvier 2009, Etanercept approuvé en Europe dans le traitement du psoriasis en plaque sévère de l enfant à partir de l âge de 8 ans. EPARs for authorised medicinal products for human use. Enbrel. Available from: htm

16 Etude randomisée en double aveugle contre placebo, de phase 3 pour évaluer l efficacité et la tolérance de l Etanercept chez 106 enfants et adolescents porteurs de psoriasis en plaque sévère. AS Paller and al. Etanercept Treatment for Children and Adolescents with Plaque Psoriasis N Engl J Med 2008;358:241-51

17 Critères d inclusion: age 4-17 ans psoriasis intéressant au moins 10% de la surface corporelle ATCD de psoriasis d une durée > 6 mois Résistance à un traitement topique et/ou systémique ( photothérapie, méthoterexate, cyclosporine, rétinoides ) AS Paller and al. Etanercept Treatment for Children and Adolescents with Plaque Psoriasis N Engl J Med 2008;358:241-51

18 Etude sur 48 semaines. 106 enfants et adolescents 42 services aux USA et au Canada 3 phases: Phase initiale, 12 semaines, en double aveugle contre placebo but : établir l efficacité - 2è phase, 24 semaines, en ouvert : but : évaluer l efficacité de l Etanercept chez tous les patients - 3è phase, 12 semaines, randomisée, en double aveugle, avec arrêt puis reprise du traitement but : examiner les effets de l arrêt et de la reprise du traitement Contrôle des patients :1er jour, semaine 2 et 4, puis toutes les 4 semaines AS Paller and al. Etanercept Treatment for Children and Adolescents with Plaque Psoriasis N Engl J Med 2008;358:241-51

19 Parameter Etanercept (n = 106) Placebo (n = 105) PASI 75a 57%* 11% PASI 90 27%* 7% PASI 50 75%* 23% PGA of >1 53%* 13% CDLQIb 52%* 18% All results are at week 12. a Primary endpoint. b Mean improvement in children s dermatology life quality index (CDLQI). PASI = psoriasis area and severity index; PGA= physician s global assessment; * p < versus placebo. Paller AS, Siegfried EC, Langley RG, et al. Etanercept treatment for children and adolescents with plaque psoriasis. N Engl J Med 2008; 358:

20 Patient 1, 6 ans at baseline et à la 4è semaine

21 Patient 2,10 ans, at baseline et à la 12è semaine

22 Efficacité 57% des patients sous Etanercept ont atteint une amélioration du PASI de 75% dés la semaine 12 Après l arrêt de l Etanercept, chez plus de la moitié des patients, ce pourcentage d amélioration s était maintenu jusqu à la fin de l étude. AS Paller and al. Etanercept Treatment for Children and Adolescents with Plaque Psoriasis N Engl J Med 2008;358:241-51

23 Chez 80% de 69 patients sous Etanercept, efficacité ( PASI 75) maintenue à la fin de la12è semaine de la période d arrêt et de reprise du TTT EC. Siegfried and al. Intermittent etanercept therapy in pediatric patients with psoriasis J Am Acad Dermatol 2010;63:769-74

24 Tolérance Gastroentérite : 1 patient Pneumonie : 1 patient Infections : 3 patients AS Paller and al. Etanercept Treatment for Children and Adolescents with Plaque Psoriasis N Engl J Med 2008;358:241-51

25 Cette étude démontre : l amélioration du psoriasis dés la 2è semaine de traitement avec Etanercept à la dose de 0,8 mg/kg / semaine ( pour un maximum de 50 mg) chez les enfants et adolescents porteurs de psoriasis en plaque sévère La bonne tolérance du produit AS Paller and al. Etanercept Treatment for Children and Adolescents with Plaque Psoriasis N Engl J Med 2008;358:241-51

26 Etanercept au long cours dans le psoriasis pédiatrique?

27 Etude sur 96 semaines de TTT avec Etanercept = la plus longue période de suivi du psoriasis pédiatrique avec un anti TNF Etanercept utilisé à la dose de 0.8 mg/kg 1x/semaine ( dose maximum 50 mg ) chez plus de 180 enfants avec un psoriasis en plaque sévère. Amy S. Paller and al. Long-term etanercept in pediatric patients with plaque Psoriasis J Am Acad Dermatol 2010;63:762-8.

28 N=180 patients Durée = 96 semaines Amy S. Paller and al. Long-term etanercept in pediatric patients with plaque Psoriasis J Am Acad Dermatol 2010;63:762-8.

29 N=180 patients Durée = 96 semaines Amy S. Paller and al. Long-term etanercept in pediatric patients with plaque Psoriasis J Am Acad Dermatol 2010;63:762-8.

30 Conclusions de l étude Bone tolérance en général Efficacité maintenue jusqu au terme de 96 semaines Réponse thérapeutique dés la reprise d Etanercept chez les patients ayant interrompu leur TTT Une étude sur 264 semaines sur l utilisation d Etanercept au long cours dans le psoriasis pédiatrique est actuellement en cours Amy S. Paller and al. Long-term etanercept in pediatric patients with plaque Psoriasis J Am Acad Dermatol 2010;63:762-8.

31 Etanercept et Qualité de vie des enfants porteurs de psoriasis

32 1 ère étude Effets de l Etanercept sur la qualité de vie évalués chez les enfants et adolescents porteurs de psoriasis sévère. 211 patients agés de 4 à 12 ans et de 13 à 17 ans sont traités de façon randomisée par Etanercept ou placebo. RG Langley et al. Patient-reported outcomes in pediatric patients with psoriasis undergoing etanercept treatment: 12-weekresults from a phase III randomized controlled trial J Am Acad Dermatol, Vol. 64, 1, Jan 2011

33 Index de Qualité de Vie et Etanercept et placebo RG Langley et al. Patient-reported outcomes in pediatric patients with psoriasis undergoing etanercept treatment: 12-weekresults from a phase III randomized controlled trial J Am Acad Dermatol, Vol. 64, 1, Jan 2011

34 Index de Qualité de Vie en fonction du PASI75 RG Langley et al. Patient-reported outcomes in pediatric patients with psoriasis undergoing etanercept treatment: 12-weekresults from a phase III randomized controlled trial J Am Acad Dermatol, Vol. 64, 1, Jan 2011

35 Conclusion de l étude Amélioration de l Index de Qualité de Vie ( IQV) similaire dans les deux groupes d âge. Chez les patients de 4-12 ans, % moyen de l IQV 55.7% (median, 66.7%) chez les patients sous Etanercept et 17.5% (median, 0%) chez ceux traités par placebo. - Chez les patients de ans, % moyen de l IQV 49.7% (median, 66.7%) chez patients traités par Etanercept et 17.6% (median, 23.5%) chez ceux traités par placebo RG Langley et al. Patient-reported outcomes in pediatric patients with psoriasis undergoing etanercept treatment: 12-weekresults from a phase III randomized controlled trial J Am Acad Dermatol, Vol. 64, 1, Jan 2011

36 2 ème étude Comme chez l adulte, amélioration précoce du score de qualité de vie chez l enfant ( DLCQI) dés le 2è semaine de traitement par Etanercept. Feldman SR and al. Etanercept improves the health related quality of life of patients with psoriasis: results of a phase III randomized clinical trial. J Am Acad Dermatol 2005;53:887-9

37 2/ Infliximab

38 Anticorps monoclonal, cible le TNF alpha et fonctionne comme un antagoniste Approuvé par la FDA dans le psoriasis de l adulte, le psoriasis arthropatique, l arthrite rhumatoide, la SPA, la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn de l adulte et de l enfant > 6 ans. Administré uniquement en perfusion IV.

39 Infliximab et psoriasis de l enfant 3 cas rapportés en er cas : fille de 8 ans, psoriasis en plaque sévère résistant à photothérapie, méthotrexate, mycophénolate mophetil, acitrétine et cyclosporine. 200 mg d Infliximab à la semaine 0, 2, 6 et maintien de ces doses toutes les 8 semaines. amélioration nette après la 6ème perfusion. Pas d effets secondaires rapportés Menter MA, Cush JM: Successful treatment of pediatric psoriasis with infliximab. Pediatr Dermatol 21:87-88, 2004

40 Infliximab et psoriasis de l enfant 2 ème cas : Garçon de 14 ans Psoriasis recalcitrant Etanercept durant 8 mois : échec. Infliximab, 5mg/kg 2x/mois : amélioration nette Pas d effets secondaires Farnsworth NN, George SJ, Hsu S: Successful use of infliximab following a failed course of etanercept in a pediatric patient. Dermatol Online J 11:11, 2005

41 Infliximab et psoriasis de l enfant 3ème cas : Fille de 3 ans avec psoriasis pustuleux résistant à cyclosporine et acitrétine. 2 semaines après Infliximab, amélioration importante. Après 1 an d Infliximab, aggravation lésionnelle et infection pulmonaire. L Infliximab était arrêté et reprise de cyclosporine, prednisone et acitretine sans amélioration. Etanercept est alors débuté avec une amélioration progressive après 6 mois. Pereira TM, Vieira AP, Fernandes JC, et al. Anti-TNF-alpha therapy in childhood pustular psoriasis. Dermatology 2006; 213: 350-2

42 3/ Adalimumab

43 Anticorps monoclonal qui bloque l interaction TNF alpha récepteurs de surface cellulaires Administré en s/c, 40 mg/15jours Approuvé par la FDA chez l enfant dans l arthrite juvénile idiopathique ( AJI), la colite inflammatoire et l uvéite. Effets II : infections, réactions au site d injection

44 Adalimumab Efficacité dans l arthrite juvénile idiopathique de l enfant et dans le psoriasis de l adulte Seulement quelques cas de psoriasis pédiatrique rapportés de façon anecdotique. F. Bachmann and al. Safety and Efficacy of the Tumor Necrosis Factor AntagonistsSemin Cutan Med Surg 29:35-47, 2010 Susan Bard and al. Managing Pediatric Patients with Psoriasis Am J Clin Dermatol 2010; 11 Suppl. 1: 15-17

45 Autres agents biologiques

46 La plupart des études ont surtout concerné les anti TNF alpha chez l enfant. Mais d autres agents sont actuellement en cours d évaluation mais dans le psoriasis de l adulte Alefacept Ustekinumab Efalizumab Biakimumab Golimumab Certolizumab

47 Effets secondaires et Tolérance

48 Place à part pour la tuberculose

49 Il est admis actuellement que les anti TNF alpha peuvent réactiver une tuberculose ( TBC ) nécessité de rechercher une TBC latente avant d initier tout TTT par anti TNF Winthrop KL: Risk and prevention of tuberculosis and other serious opportunistic infections associated with the inhibition of tumor necrosis factor. Nat Clin Pract Rheumatol 2: , 2006

50 Incidence de la TBC : 0.5 / 1000 patients / an avec ETA 0.9 / 1000 patients / an avec ADA 1.5 / 1000 patients / an avec IFX TBC : 4.9 x plus fréquente avec IFX comparée avec ETA 3.5 x plus fréquente avec ADA comparée avec ETA Dixon WG, Watson K, Lunt M, et al: Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: Results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 54: , 2006

51 Début de la TBC : 12 semaines après initiation de IFX 30 semaines après ADA et 46 semaines après ETA Ellerin T, Rubin RH, Weinblatt ME: Infections and Anti-tumor Necrosis Factor alpha therapy. Arthritis Rheum 48: , % des cas de TBC rapportés sont extra pulmonaires ou des formes disséminées Dinarello CA: Differences between Anti-tumor Necrosis Factor-alpha monoclonal antibodies and soluble TNF receptors in host defense impairment. J Rheumatol Suppl 74:40-47, 2005

52 Conduite pratique Si TBC latente suspectée, pretraitment avec 300 mg d isoniazide et pyridoxine pendant 1 mois minimum avant d initier tout TTT biologique Ce TTT sera poursuivi durant 6 à 9 mois si possible. La présence d une TBC active reste une contrindication absolue à tout TTT biologique. F. Bachmann, Safety and Efficacy of thetumor Necrosis Factor Antagonists Semin Cutan Med Surg 29:35-47, 2010

53 Effets secondaires et Tolérance chez l enfant

54 Evaluation de la tolérance des agents biologiques chez les enfants et les adolescents difficile en raison du nombre limité des études sur l utilisation à long terme de ces agents. Anti TNF alpha infections ( sepsis, infections opportunistes, réactivation d une TBC latente )

55 Vaccination : risque de dissémination potentielle dans ce contexte Recommendations actuelles : pas de vaccination chez les patients sous anti TNF. Si vaccination necessaire, anti TNF doivent être stoppés 3 6 mois avant la vaccination et ne seront réintroduits que 3 4 semaines après la vaccination Duchet-Niedziolka P, Coutsinos Z, Hanslik T, Launay O. Anti-TNF-alpha therapy and vaccination of adults. Joint Bone Spine 2007: 74 (6):

56 Malignité Aucune donnée concernant une augmentation du risque de cancer avec Alefacept. Mais la majeure partie des analyses sont limitées à un effet à court terme. Brimhall AK, King LN, Licciardone JC, Jacobe H, Menter A. Safety and efficacy of alefacept, efalizumab, etanercept and infliximab in treating moderate to severe plaque psoriasis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Br J Dermatol 2008;159: Idem pour Efalizumab. Papp KA, Bressinck R, Fretzin S, et al. Safety of efalizumab in adults with chronic moderate to severe plaque psoriasis: a phase IIIb randomized controlled trial. Int J Dermatol 2006;45:

57 Malignité Plus de données sont disponibles pour les anti TNF alpha : etanercept, infliximab et adalimumab Dans une étude sur 618 patients psoriasiques adultes recrutés dans un essai randomisé contre placebo avec Etanercept pendant 12 semaines 23 cas de cancers rapportés dont 14 cancers cutanés Tyring S, Gordon KB, Poulin Y, et al. Long-term safety and efficacy of 50 mg of etanercept twice weekly in patients with psoriasis. Arch Dermatol 2007;143:719-26

58 Malignité En 2005, une revue systématique de 9 études randomisées portant sur plus de 3496 patients adultes avec arthrite rhumatoide sous Infliximab et Adalimumab, souligne l augmentation du risque de malignité et d infections. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006;295:

59 Malignité Cependant, ce risque de malignité chez les adultes sous anti-tnf reste encore controversé quand on sait que les patients avec arthrite rhumatoide et psoriasis sont à risque de développer des cancers en raison de l imunodépression role des anti TNF dans la survenue de néoplasies reste encore inconnu.

60 Association anti TNF et développement de lymphomes et d autres cancers chez les enfants et adolescents : actuellement à l étude par la FDA Les cancers se développant parfois sur des années, des études à long terme sont nécessaires pour déterminer si les anti TNF augmentent l occurrence de cancers chez les enfants Smita V. Sukhatme Pediatric psoriasis: updates in biologic therapies Dermatologic Therapy, Vol. 22, 2009, 34 39

61 Bien que le nombre d études de tolérance et d efficacité des agents biologiques dans le psoriasis de l enfant soit limité, les données disponibles actuellement autorisent un réel espoir Conclusion Etanercept et Infliximab augurent de l émergence d une nouvelle classe thérapeutique dans le psoriasis de l enfant

62 Ces TTT biologiques chez l enfant restent cependant à réserver uniquement aux psoriasis sévères ( en plaque, pustuleux, arthropatique) ou réfractaires aux traitements conventionnels Conclusion

63 Conclusion Risques et bénéfices doivent être considérer dans la décision d un TTT biologique par les parents et les médecins traitants Nécessité encore de plus d études contrôlées randomisés pour évaluer l efficacité et la tolérance de ces TTT dans le psoriasis de l enfant. Jackleen S. Margi and al. Use of biologics agents in pediatric psoriasis Journal of Drugs in Dermatology vol 9 issue 8 August 2010