vers le déclin d endoprothèses pharmacoactives? G de Gevigney Hôpital cardiologique Lyon, France

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1 Après s l enthousiasme l initial, vers le déclin d des endoprothèses pharmacoactives? G de Gevigney Hôpital cardiologique Lyon, France

2 Grand progrès s technologique, mais 1. Aucun bénéfice b sur la mortalité et IDM 2. Surcoût t initial important 3. Faible taux resténose avec stents nus de dernière re générationg 4. Incertitudes liées aux thromboses tardives 5. Gestion très s difficile des AAP si chirurgie 6. Persistance d indications d stents nus 7. Grandes différences technologiques entre 2 types de stents

3 1. Aucun bénéfice b sur la mortalité et IDM quelles que soient les études quelle que soit la plateforme quelle que soit la molécule pharmacoactive

4 Ravel (3 ans) (sirolimus) Cypher % Contrôle % p Cypher % Contrôle % All MACE 16,7 34,5 0,002 Décès 7,9 4,4 ns Cardiaque 0,9 2,7 ns Non card. 7,0 1,8 ns IDM non fatal 3,5 5,3 ns Q 2,6 1,8 ns Non Q 0,9 3,5 ns All TLR 5,3 24,8 < 0,001 Pontage 1,8 0,9 ns ACT itérative 3,5 23,9 TLR sur clinique 4,4 14,2 * MACE = décès, d IDM ou TLR 23,9 < 0,001 14,2 0,012

5 TAXUS IV (paclitaxel): Freedom From MACE to 2 Years 9 mos. 12 mos. 24 mos. 100 P< % MACE-free (%) % 84.9% 89.4% 9.6% 4.1% 85.3% 10.2% TAXUS Control 79.8% 4.7% 75.1% TAXUS IV Clinical Trial- TAXUS Express Stent / Control- Express Stent Days

6 Year Adverse Cardiac Events TAXUS IV Clinical Trial: 2-Year Control TAXUS Stent 35 P=0.67 P=0.50 P< P< P< P< Event (%) ,2 1,8 5,4 17,4 4,6 5,6 21,1 10,6 24,0 24,9 14,0 14,7 Cardiac Death MI TLR TVR TVF MACE TAXUS IV Clinical Trial- TAXUS Express Stent / Control- Express Stent

7 TAXUS V : Binary Restenosis at 9 Months Control (n=579) TAXUS (n=577) p=0.29 p< p=0.38 p< Patients (%) /458 26/453 Proximal Edge 157/492 68/496 In-Stent 13/477 8/477 Distal Edge 167/492 94/497 Analysis Segment

8 TAXUS V : 9-Month9 MACE Control (n=579) TAXUS (n=577) p=0.73 p=0.37 p=0.78 p=0.018 p=0.008 Patients (%) /567 Cardiac Death 3/560 1/567 3/560 25/567 27/560 98/567 68/ /567 84/560 Q-Wave MI Non-Q Wave MI TVR MACE All Death: 1.4% (n=8) Control; 1.3% (n=7) TAXUS

9 Taxus V : 9-Month9 Safety Summary 2.25mm Stent Subgroup (n=203) Control (n=95) TAXUS (n=108) p=1.00 p=1.00 p=0.45 p=0.23 p=1.00 p=1.00 Patients (%) 1,1 1,9 0,0 0,9 2,2 4,7 26,9 18,9 2,1 1,9 1,1 1,0 1/93 2/106 0/93 1/106 2/93 5/106 25/93 20/106 Cardiac Death Q-Wave MI Non-Q Wave MI MACE 2/94 2/95 All Death 1/92 1/104 Stent Thrombosis

10 Taxus V : 9-Month9 Safety Summary Multiple Stent Subgroup (n=379) Control (n=184) TAXUS (n=195) p=1.00 p=0.50 p=0.18 p=0.01 p=0.68 p=1.00 Patients (%) 0,6 0,5 0,0 1,0 3,9 7,3 32,0 20,4 1,6 1,1 0,6 1,1 1/181 1/191 0/181 2/191 7/181 14/191 58/181 39/191 Cardiac Death Q-Wave MI Non-Q Wave MI MACE 3/182 2/190 All Death 1/180 2/190 Stent Thrombosis

11 Endeavor II à 6 mois (analogue sirolimus) Endeavor Driver p TVF 8,1% 15,4% s MACE 7,4% 14,7% s p * TVF = Target Vessel Failure = revasc. vaisseau cible + IDM avec ou sans Q + décès d s cardiaque (end point) * MACE = major cardiac events

12 Endeavor II à 6 mois Endeavor % Driver % p MACE 7,4 14,7 s Décès 1,2 0,5 ns Q-IDM 0,3 0,9 ns Non Q-IDMQ 2,4 3,1 ns Pontage 0 0 ns TLR 4,6 12,1 s Pontage 0,3 0,5 ns ATC 4,3 11,6 s

13 Jupiter II (tacrolimus) à 6 mois Janus % Technic % p All MACE 7,6 11,3 ns Death - - ns Cardiac death - - ns Stent related TLR 5,7 10,6 ns

14 BASKET Trial: MACE at 6 Months p = ,1 p = ,2 5,7 8,5 4,6 7,8 3 6 p = ,3 2,2 2,3 p = ,1 2,1 2,1 1,7 1,1 0 MACE TVR MI Cardiac Death DES BMS Cypher Taxus Presented at ESC 2005

15 1. Aucun bénéfice b sur la mortalité et IDM 2. Surcoût t initial important

16 Surcoût t initial Prix officiel en France du Cypher Actuellement 2110 A partir 01/ Prix actuel Hospices Civils Lyon Tsunami (Terumo) 340,15 TTC Taxus (Boston) 1507,50 TTC Baisse des prix peu envisageable Marché mondial DES = 5,5 milliards $ / an Partage marché entre 2 Sociétés (Cordis, Boston) Echec relatif Endeavor et Janus

17 BASKET Trial 826 undergoing primary PCI irrespective of indication for PCI mean follow-up 18 months; 6 months reported to date, mean age 64 years, 21% female Concomitant medications: clopidogrel for 6 months (irrespective of stent type), aspirin and statin therapy 19% Diabetic, 27% prior MI, 69% with triple vessel disease, 52% LAD lesions, 26% txd with glycoprotein IIb/IIa inhibitors Cypher Stent n = 264 Drug Eluting Stent Taxus Stent n = 281 Bare Metal Stent: Vision Stent n = 281 Primary Endpoint: Cost-effectiveness after 6 months, with effectiveness defined as reduction of major adverse cardiac events for the comparison of drug-eluting stent vs bare metal stent. Presented at ESC 2005

18 BASKET Trial: MACE at 6 Months p = ,1 p = ,2 5,7 8,5 4,6 7,8 3 6 p = ,3 2,2 2,3 p = ,1 2,1 2,1 1,7 1,1 0 MACE TVR MI Cardiac Death DES BMS Cypher Taxus Presented at ESC 2005

19 BASKET Trial: Cost-effectiveness p < p < Euros Procedural Overall (Index Hospitalization) Follow-up Total Through 6 mos. DES BMS Presented at ESC 2005

20 1. Aucun bénéfice b sur la mortalité et IDM 2. Surcoût t initial important 3. Faible taux resténose avec stents nus de dernière re générationg

21 Etudes avec stents pharmacoactifs In-segment binary restenosis TLR DES BMS DES BMS RAVEL 0% 26.6% 0% 23.7% Morice et al NEJM 2002 N=238 pts E-SIRIUS 5.9% 42.3% 7% 37% Schofer et al Lancet 2003 N=353 pts SIRIUS 8.9% 36.3% 4.1% 16.6% Moses et al NEJM 2002 N=1058 pts TAXUS IV 7.9% 26.6% 4.7% 12% Stones et al NEJM 2004 N=1313 pts TAXUS VI 12.4% 35.7% 6.8% 18.9% EuroPCR 2004 N=448 pts 7% 33%

22 In-segment binary restenosis TRENDS 12.3% ACC 2002 Multilink Vision Registry 15.7% TCT 2003 CERAMIC 17.0% TCT 2003 ISAR-STEREO 15.0% Circulation 2001 TESTER (Terumo Stent Registry) 13.8% Int J CV Interv 2003 JUPITER II (Tecnic de SORIN) 15,8% ESC ,9%

23 1. Aucun bénéfice b sur la mortalité et IDM 2. Surcoût t initial important 3. Faible taux resténose avec stents nus de dernière re générationg 4. Incertitudes liées aux thromboses tardives

24 TAXUS IV Clinical Trial: Stent Thrombosis In-Hospital 31 days 1 Year* Discharge 30 Days 1 2 Years TAXUS Stent 0,3 0,3 0,5 1.1% (n=7) CONTROL 0,3 0,3 0,2 0.8% (n=5) P=0.77 Stent Thrombosis, % * All within 1-6 months TAXUS IV Clinical Trial- TAXUS Express Stent / Control- Express Stent

25 TAXUS IV Clinical Trial: Stent Thromboses Between 1 and 2 Years Patient 1 ST day 519 Patient 2 ST day 500 Patient 3 ST day 711 TAXUS Stent N=3 Circumstances 59 yr old M; 3.5x32 mm stent mid-rca; fell off ladder; tibiofemoral surgery and lumbar laminectomy; stent thrombosis 10d later 55 yr old M; 2.5x16 mm stent proximal LAD 46 yr old M; 3.5x16 mm stent distal RCA ASA/Plavix status Plavix d/c before surg,, ASA uncertain No Plavix, ASA occasional Uncertain compliance Plavix is a trademark of Sanofi-Synthelabo Corp.

26 Thromboses de stents (1) Méta-analyse analyse Moreno (JACC 2005; 45: 954-9) 9) sous Tt AAP bien conduit stents nus: 0,54% stents au Paclitaxel: 0,57% stents au Sirolimus: 0,58% Etudes de cohorte ou registres(st. actifs) 1,3% thrombose aigüe à 9 mois 45% mortalité Description thromboses tardives stents actifs (maxi 26 mois) après s arrêt d au d moins 1 AAP

27 Thromboses de stents (2) Cohorte prospective (Ong JACC 2005; 45: 2088 (Ong JACC 2005; 45: ) 2006 pts sur 1 an : 1017 sirolimus, 989 paclitaxel 0,35% thromboses tardives > 30 J 8 thromboses tardives (25% décès) d 3 avec sirolimus ( mois) 5 avec paclitaxel ( mois) 3 après s arrêt tout AAP 2 après s arrêt clopidogrel (dans le mois avant) 3 chez pts stables sous aspirine 0 sous aspirine-clopidogrel

28 1. Aucun bénéfice b sur la mortalité et IDM 2. Surcoût t initial important 3. Faible taux resténose avec stents nus de dernière re générationg 4. Incertitudes liées aux thromboses tardives 5. Gestion très s difficile des AAP si chirurgie extracardiaque (risque de thrombose)

29 Gestion des AAP si chirurgie? Stent nu stent actif Stent actif. Arrêt possible clopidogrel 1 mois. Double Tt AAP 12 mois. Xgie possible mois. Pas de Xgie < 12 mois. Peu de thrombose tardive > 1 an. Thrombose tardive > 12mois Fréquence des Xgies > 70 ans 30% à 2 ans Cataracte, prostate, orthopédie, dents Fréquence des endoscopies ± biopsies ± exérèses > 70 ans (polypes ) Quid des Xgies en urgence sous double AAP??

30 1. Aucun bénéfice b sur la mortalité et IDM 2. Surcoût t initial important 3. Faible taux resténose avec stents nus de dernière re générationg 4. Incertitudes liées aux thromboses tardives 5. Gestion très s difficile des AAP si chirurgie 6. Persistance d indications d stents nus

31 Indications persistantes ballon ou stents nus (1) Intolérance aspirine, clopidogrel, métalm Chirurgie extracard. rapide programmée Cataracte, orthop., vasculaire Aspirine - clopidogrel pdt 1 mois Chirurgie possible entre mois 2 et 3 Femmes enceintes Diamètre important 4 mm Ex : coronaire droite moyenne Resténose < 10%

32 Taxus V : 9-Month9 Angiography 4.00 mm Stent Subgroup (n=202) Control (n=90) TAXUS (n=86) p< p< p=0.005 p= ± ± ± ± In-stent In-Segment Late Loss 13/90 3/86 13/90 2/86 In-stent In-Segment Binary Restenosis

33 Indications persistantes ballon ou stents nus (2) Tronc gauche (risque de thrombose aigüe) Infarctus myocardique aigu Pontages veineux Tortuosités s coronariennes majeures Calcifications coronariennes majeures

34 1. Aucun bénéfice b sur la mortalité et IDM 2. Surcoût t initial important 3. Faible taux resténose avec stents nus de dernière re générationg 4. Incertitudes liées aux thromboses tardives 5. Gestion très s difficile des AAP si chirurgie 6. Persistance d indications d stents nus 7. Grandes différences technologiques actuelles entre 2 types de stents

35 Plate-forme médiocre, m inconvénients nients Capacité progression + franchissement Défaut d apposition d tardive Hypersensibilité locale Retrait difficile du ballon Expansion non uniforme stent / coating Anévrisme coronaire Intolérance et / ou allergie

36 Profil de franchissement (mm) (Ø 3 mm) Modèle Modèle Profil Marque Société Forme Driver 1,05 Medtronic Motion 1,00 Biotronik Tsunami 0,94 Terumo Titan 0,87 Hexacath Cypher 1,24 Cordis Cypher Select 1,19 Cordis Taxus Express 1,19 Boston Taxus Liberté 1,05 Boston 3 hélices 4 hélices 3 hélices 2 hélices

37 Late Incomplete Apposition Sirolimus-eluting stent group Baseline Follow-up Serruys, PCR, 2004

38

39 Localized hypersentivity and late coronary thrombosis Secondary to a sirolimus-eluting stent Should we be cautious? Inflammation excessive et diffuse dans l intima et la média. Hypersensibilité retardée?? Virmani et al. Circulation 2004;109:

40 TAXUS Express 2 stent The coating is unstructured by the meshes sticking to one another Déstructuration du polymère

41

42 6 mo f/u drug - eluting S ; Angio/IVUS Hypersensibilité locale?

43 Conclusions : stents actifs (1) Surcoût t important sans bénéfice b sur décès d s / IDM bénéfice uniquement sur revascularisation itérative Plate-formes actuelles médiocresm (ballon + stent) Faible taux resténose avec stents nus récentsr Implantations dans indications non validées (TCG) Contre-indiqu indiqués s si Xgie programmée e < 12 mois

44 Conclusions : stents actifs (2) Stents encore à réserver aux situations à haut risque de resténose (AFSSAPS) Patients diabétiques Petits vaisseaux ( < 3 mm) Lésions longues ( > 15 mm) Sténose IVA proximale Resténose intrastent Avenir Stents résorbables r?? Stents réservoirs r?? 50% des indications totales