COLLEGE DE MEDECINE D URGENCE DE BOURGOGNE

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1 COLLEGE DE MEDECINE D URGENCE DE BOURGOGNE Rédacteurs Dr Faddoul Minerva urgentiste CH Chalon/ Saone Date 21/11/2015 Validation Approbation Bibliographie Commission de protocoles Afssaps CNR La Pitié-Salpétrière Version 2 - décembre 2011 PUT ATU nominative MALACEF (artésunate) Conférence de consensus SPLIF 2007 HAS 02/2012 EURATESIM ( synthèse de la commission de transparence) Conférence de Consensus en thérapie anti-infectieuse de la société de Pathologie Infectieuse de Langue Française (Spilf), Med Mal Infect 1999 ; 29 :373-4 Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé. Commission mars avril P. Rosenthal, N Engl J Med 2008 : 358;17; P.U.T. Malacef - version 2 - ANSM Décembre 2011

2 Prise en charge du paludisme à Plasmodium falciparum -Une forme non compliqué de P.falciparum est un épisode aigue de paludisme sans signe de gravité. Cette définition exclut les formes viscérales sub aigues. Les paludismes survenant sur un terrain particulier (femme enceinte, jeune enfant, sujet âgé, maladie sous jacent, splénectomie) font partie des formes non compliquées s ils ne présentent pas des critères de gravités. -Il n y a pas lieu de reprendre une chimioprophylaxie après un traitement curatif, sauf en cas de nouveau séjour. Suspicion de paludisme Diagnostic parasitologique Frottis + goutte épaisse ± antigènes circulants P. vivax ou P.malariae ou P. ovale Traitement ambulatoire : chloroquine P. falciparum Recherche de signes de gravité Absence de signes de gravité Présence de signes de gravité Recherche de critères permettant une prise en charge ambulatoire Critères de prise en charge ambulatoire tous vérifiés. Traitement ambulatoire par voie orale : En 1 re intention, Atovaquone-proguanil Malarone ) ou Arténimol/pipéranuqine Eurartesim ) En 2 e intention, Méfloquine Lariam ) ou quinine Absence d au moins un critère de prise en charge en ambulatoire Traitement hospitalier - Par voie orale : En 1 e intention, Atovaquone-proguanil ou ou association arténimolpipéraquine 2 e intention, Méfloquine ou quinine ou halofantrine dans les situations particulières - Par voie parentérale : Quinine IV Hospitalisation en réanimation: ou unité de surveillance continue Traitement par -Artésunate IV :Posologie 2,4mg/kg àh 0, H12 et H24, puis toutes les 24 heures. Administration de9 doses au maximum, soit7jours de traitement complet. Relais par voie orale possible après 3doses. -Ou Quinimax en attente de Artesunate dose de charge 16mg/kg sur 4h dose d entretien à la fin de la dose de charge) dose24mg/kg/24h PSE Pas de dose de charge si traitement dans les 2jours précédents par Quinine.ou dans les 12 h précédant le Mefloquine Surveillance du traitement : - surveillance clinique systématique - si besoin, contrôle de la parasitémie à partir du 3 e jour, J7,J28 - si traitement par quinine IV, dosage de la quinine + contrôle de la glycémie

3 Conduite à tenir thérapeutique devant un paludisme d importation chez l adulte. P. falciparum* Recherche de signes de gravité - Troubles de la conscience (même minimes), convulsions - Choc, défaillance respiratoire - Syndrome hémorragique - Hémoglobinurie, ictère ou bilirubine totale > 50 µmol/l - Hb < 7 g/dl - Créatininémie > 265 mol/l - Glycémie < 2,2 µmol/l - Parasitémie > 4 % - Hyperlactatémie, acidose métabolique OUI - Hospitalisation en urgence - Quinine perfusion IV OUI NON Vomissements? Avis du réanimateur pour hospitalisation en urgence en : * réanimation * unité de surveillance continue * unités spécialisées Traitement artésunate IV NON Hospitalisation ou en ambulatoire? - Patient adulte, diagnostic parasitologique fiable - Absence de facteur de risque de mauvaise observance, bonne compréhension - Absence de facteur de risque associé (isolement, patient âgé, pathologie associée notamment cardiologique, splénectomie, ) - Proximité d un hôpital, contact médical identifié, n téléphone fourni - Disponibilité immédiate de l antipaludique prescrit (pharmacie ou service des Urgences) amélioration - Suivi possible à H72 et J7 - Plaquettes > /mm3, hémoglobine > 10 g/dl, créatininémie < 150 mol/l - Parasitémie < 2 % Si 1 seul critère présent Hospitalisation : Si tous les critères sont vérifiés en 1intention par voie orale : Traitement ambulatoire possible atovaquone-proguanil 1 intention ou artéméther-luméfantrine atovaquone-proguanil (Malarone ) en 2 intention ou artéméther-luméfantrine (Riamet ) quinine ou méfloquine ou 2 intention (halofantrine si pas de quinine(quinimax ou contre-indication) méfloquine(lariam par voie iv :quinine Dès que Suivi avec frottis-goutte épaisse à J3( la parsitémie doit être <25% de la valeur initiale) et J7 (parasitémie doit être négative) et J28

4 Critères de définition du paludisme grave d importation de l adulte Pronostic Critères cliniques ou biologique Fréquence Toute défaillance neurologique incluant : obnubilation, confusion, somnolence, prostration - coma avec score de Glasgow < 11 Convulsions répétées : au moins 2 par 24 h Toute défaillance respiratoire incluant : - si VM ou VNI : PaO2/FiO2 < 300 mmhg - si non ventilé PaO2 < 60 mmhg et/ou SpO2 < 90 % en air ambiant et/ou FR > 32/mn - signes radiologiques : images interstitielles et/ou alvéolaires Toute défaillance cardio-circulatoire incluant : ++ - pression artérielle systolique < 80 mmhg en présence de signes périphériques d insuffisance circulatoire - patient recevant des drogues vasoactives quel que soit le chiffre de pression artérielle - signes périphériques d insuffisance circulatoire sans hypotension + + Hémorragie : définition clinique + Ictère : clinique ou bilirubine totale > Hémoglobinurie macroscopique + + Anémie profonde : hémoglobine < 7 g/dl, hématocrite < 20 % + + Hypoglycémie : glycémie < 2,2 mmol/l Acidose : - bicarbonates plasmatiques < 15 mmol/l - ou acidémie avec ph < 7,35 (surveillance rapprochée dès que bicarbonates < 18 mmol/l) Toute hyperlactatémie : dès que la limite supérieure de la normale est dépassée - a fortiori si lactate plasmatique > 5 mmol/l + Hyperparasitémie : dès que parasitémie > 4 %, notamment chez le non +++ immun (selon les contextes les seuils de gravité varient de 4 à 20 %) + + Insuffisance rénale :+++ - créatininémie > 265 mol/l ou urée sanguine > 17mmol/l - et diurèse < 400 ml/24h malgré réhydratation VM : ventilation mécanique ; VNI : ventilation non invasive ; FR : fréquence respiratoire

5 Tableau 2 Principaux antipaludiques utilisables chez l adulte pour le traitement du paludisme non compliqué d importation à P. falciparum avec critères de choix(eurartesiem EN PREMIER INTENTION) Antipaludique Ligne de traitement Argument «pour» Argument «contre» Contre-indications Effets secondaires principaux Posologie Atovaquone + proguanil Malarone 1 er ligne Traitement court Tolérance générale Possible si et absence d alternative Vomissements Faible Biodisponibilité (Atovaquone) Aucune sauf allergie à l un des constituants Nausées et vomissements 4 CP en 1 prise à renouveler 2 fois à 24 h d intervalle au cours d un repas (soit 12 CP au total sur 48 h) À partir de 40 kg Arténimol/pipé raquine Euratesim 1 er ligne - Rapidité d efficacité Traitement court Tolérance générale - Faible biodisponibilité (Luméfantrine) - Non recommandé si et allaitement - Troubles de conduction intraventriculaires de haut degré - Céphalées, vertiges - Troubles digestifs Une prise à jeun pendant 3 jours Poids 36à 75 kilo 3cp Poids 75à> 100kilo 4cp Artémèther+ Luméfrantine Riamet Coartem 1 ligne Rapidité efficacité Tolérance générale Faible bio disponibilité -Non recommandé si allaitement. -Troubles de conduction Céphalée, vertige Non recommandé si allaitement. -Troubles de conduction Quinine - Quinimax cp à 500 et 125 mg - Quinine Lafran cp à 500 et 250 mg - Surquina cp à 250 mg 2 e ligne Possible si - Tolérance moyenne - Traitement long - Pratiquement pas sauf antécédent de fièvre bilieuse hémoglobinurique ou allergie (rare) - Troubles de conduction de haut degré - Cinchonisme* : Troubles digestifs, céphalées, acouphènes ++ ( J2) - Troubles du rythme (surdosage) - 8 mg/kg /8 heures pendant 7 jours (= 1 CP à 500 mg x3/j chez l adulte de poids moyen ; ne pas dépasser 2,5 g/j) - Perfusion IV si vomissements (même posologie)

6 Méfloquine Lariam cp à 250 mg 2 e ligne Traitement court -possible si et si contre indication à la quinine ou en cas de résistance à la quinine Mauvaise tolérance - ATCD neuropsychiques (dont convulsions), d intolérance à la méfloquine et de fièvre bilieuse Hémoglobinurique - Traitement par acide Valproïque - Insuffisance hépatique sévère - Relais d halofantrine - Non recommandé si - Troubles digestifs, - Céphalées, vertiges (fréquents) - Troubles neuropsychiques (dont convulsions) : rares mais potentiellement graves - 25 mg/kg en 3 prises espacées de 8 Heures - En pratique : 3 CP puis 2 CP (puis 1 Cp si > 60 kg) Halofantrine Halfan CP à 250 mg et suspension à 100 mg/5ml 3 e ligne (si situation particulière) uniquement en hospitalisation - Rapidité d action - Traitement court - Tolérance générale - Cardiotoxicité - Absorption faible et variable (rares échecs possibles) - ATCD de troubles du rythme et de fièvre bilieuse Hémoglobinurique - Hypokaliémie, - Médicaments allongeant QT - QTc allongé - Insuffisance cardiaque - Relais de méfloquinine*** - Grossesse - Cardiotoxicité : allongement QTc très fréquent ; troubles du rythme (rares/graves) - 25 mg/kg en 3 prises espacées de 6 heures, à jeun (en pratique 2 ccp x 3) + 2e cure à J7-J10 chez le non-immun (à dose réduite**) - En milieu hospitalier (surveillance ECG notamment entre 2e et 3e prise) Nous proposons le tableau d association suivant : Association Quinine IV + Clindamycine En cas de vomissements relayée dès que possible par anti paludique oral à dose curative 8mg/kg/8h sur 4h ou.24mh PSE + 10mg/kg/8h en perfusion d1 heure pendant3jours Association Atovaquone + Proguanil ( lariam ) Ou Artéméther + Luméfantrine (Riamet ) Ou Quinine( Quinimax ) ET Doxycycline Voyageur survenant des Zones de résistance à la Méfloquinine et à la Halofantrine Amazonie (dont la Guyane) ou zone frontalière entre la Thaïlande, le Myanmar, Laos, Cambodge Doxy 200mg une fois/jour pendant 3 jours ou Clindamycine 10mg/kg/8h pendant 3jours * la survenue d un cinchonisme et notamment d acouphènes n est pas un signe de surdosage mais un signe «d imprégnation» par quinine : elle ne doit pas entraîner une réduction de posologie ** posologie non validée, risque accru de cardiotoxicité à dose pleine *** potentialisation de la cardiotoxicité

7 Traitement de palustre Grave en Réanimation Au moins 1 des 13 critères de gravité suivants est requis pour l utilisation du MALACEF Critères de gravité (1 seul critère formel suffit) 1 Défaillance neurologique - obnubilation, confusion, somnolence, prostration - coma avec score de Glasgow < 11 2 Convulsions répétées : au moins 2 par 24h 3 Défaillance respiratoire - PaO 2 /FiO 2 <300mmHg, si VM ou VNI - PaO 2 < 60 mmhg et/ou SpO 2 < 90% en air ambiant et / ou FR > 32/mn si non ventilé - Signes radiologiques : images interstitielles et/ou alvéolaires 4 Défaillance cardio-respiratoire : - Pression artérielle systolique < 80 mmhg en présence de signes périphériques d insuffisance circuloire - Patient recevant des drogues vasoactives quel que soit le chiffre de pression artérielle - Signes périphériques d insuffisance circulatoire sans hypotension 5 Hémorragies : Définition clinique 6 Hémoglobinurie macroscopique Détail de l examen Confusion Convulsion Nombre depuis 24h :.. Score de Glasgow :../ 15 Saturation :.% FR : /mn PaO 2 :...mmhg O 2 nasal :..l/mn PCO 2 :..mmhg FiO 2 :.% Bruits surajoutés à l auscultation (préciser) :. TA : /.. Drogues vasopressives Pouls : /mn Saignement spontané Purpura 7 ictère : clinique ou bilirubine totale > 50µmol/l Ictère clinique Splénomégalie Splénectomie 10 Acidose : - Bicarbonates plasmatiques < 15 mmol/l - Acidose avec PH < 7,35 11 Insuffisance rénale : - Créatininémie > 265 µmol ou urée sanguine > 17 mmol/l - Diurèse < 400 ml/24h malgré hydratation Bilirubine T (micromol/l) :. PA :.. GGT :.. AST/ALT(UI/l) :. /.. 8 Anémie profonde : hémoglobine < 7g/dl, hématocrite < 20% Ht (%) : ;Taux d Hb (g/dl) : Plaquettes :.. giga/l GB :..giga/l 9 hypoglycémie : glycémie < 2,2 mmol/l Glycémie (avant traitement) :. (g/l ou µmol) ph :.. HC03- :..mmol/l Diurèse (ml/24h) : Créatininémie (micromol/l) :.. Urée sanguine (mmol/l) :.. Lactates (mmol/l) :.. 12 Toute hyperlactatémie 13 Hyperparasitémie : > 4% Parasitémie :..% d hématies parasités VM : Ventilation mécanique ; VNI : ventilation non invasive ; FR : fréquence respiratoire.

8 Traitement (en Urgence) : Supériorité Artésunate vs Quinine injectable (réduction de la mortalité 22 à 15 %, réduction des effets secondaires et rapidité diminution parasitémie) Artésunate : Mode d administration : 2,4 mg/kg H0 H12 H24 puis toutes les 24h. Pas d adaptation thérapeutique si Insuffisance rénale ou hépatique. Pas d interaction médicamenteuse connue ni toxicité sévère (ataxie, allergie cutanée et surdité décrites). Effets tératogènes insuffisamment documentés. Recommandations world Health Organisation : 1 trimestre : Artésunate ou quinine. Artésunate pour 2 et 3 trimestres. Après 3 jours de traitement par MALACEF IV, un relai par voie orale doit être envisagé. Les médicaments antipaludiques pouvant être utilisés pour ce relai sont de préférence des bithérapies comprenant un dérivé d Artémisinine : l Artéméther-luméfantrine (Riamet ) ou en cas de contreindication à l utilisation de la Luméfantrine, l Atovaquone-proguanil (Malarone ) ou la Méfloquine (Lariam ). En cas de voie orale impossible après les 3 premiers jours de traitement par MALACEF, il est recommandé : - soit de continuer MALACEF sans dépasser une durée totale de 7 jours de traitement, - soit d utiliser un autre antipaludique disponible par voie parentérale au choix du médecin prescripteur pour atteindre 7 jours de traitement (ex : quinine IV, sans dose de charge, pendant 4 jours, doxycycline IV, clindamycine). Dans tous les cas, le relais par voie orale doit être instauré dès que possible. Autre thérapeutique : Quinimax : (Gluconate de Quinine et Gluconate de Quinidine) : 25 mg/kg/j soit en 3 injections de 4 heures soit au PSE. Durée de traitement 3 jours. Relai (Artésunate ou Quinine) par Doxycycline 100 mg/12 h ou Atovaquone-Proguanil ou Mefloquine pour une durée de 7 jours Remarques : Attention aux infections bactériennes co-existantes. Traitement antibiotique préconisé si choc ou persistance de signe s infectieux malgré ttt antiparasitaire. Hémocultures systématiques. Monitorer glycémie (surtout si perfusion Quinine) Si délai dans l obtention de l Artésunate, la Quinine est à débuter en urgence. Durée de traitement supérieure à 3 jours peut être envisagée pour les patients très graves.