Pharmacologie cutanée-action des agents physiques en thérapeutique - Rétinoïdes

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1 24/04/2015 GOBBI Amandine L2 CR: Victor Chabbert Revêtement cutané Pr Philippe Berbis 6 pages Plan : Pharmacologie cutanée-action des agents physiques en thérapeutique - Rétinoïdes A. Introduction B. Le mécanisme d'action des rétinoïdes I. Mécanisme d'action cellulaire des rétinoïdes II. Récepteurs nucléaires aux rétinoïdes III. Gènes modulés IV. Récepteurs nucléaires : ligands agonistes V. Dégradation intra-cellulaire des rétinoïdes A. Introduction «Rétinoïde» est un terme qui dérive du mot rétinol qui est le terme chimique de la vitamine A. La vitamine A est une vitamine essentielle à la vie, elle intervient dans de nombreux processus importants et physiologiques: La croissance et différentiation des tissus épithéliaux La vision La reproduction Les fonctions immunitaires Sur ce schéma la structure de la vitamine A, c'est une molécule assez simple avec un noyau benzénique, une chaîne latérale simple. Les rétinoïdes naturels (vita) sont présents dans l'alimentation (carottes, œufs, tomates, laitage, viande, lait, foie). Le produit alimentaire naturel est le carotène. Au niveau de l'intestin, le carotène est transformé par hydroxylation en rétinol qui est ensuite absorbé par la muqueuse intestinale et circule dans le sang en direction de cellules cibles. Les rétinoïdes sont des dérivés de synthèse de la vitamine A. Historique pharmacologique : Les rétinoïdes sont utilisés en dermatologie depuis les années 60. Pendant une vingtaine d'années seules les formes topiques des rétinoïdes (ex: les crèmes, pommades) sont utilisées notamment dans le traitement de l'acné juvénile de l'adolescent. Le grand tournant se situe dans les années 80, on commence alors à utiliser des rétinoïdes par voie orale. 1/6

2 Un deuxième tournant majeur est l'année 1987, avec la découverte du mécanisme d'action des rétinoïdes par la découverte de l existence de récepteurs nucléaires dans le noyau des cellules. Depuis une quinzaine d'année il y a de plus en plus de molécules appelées les rétinoïdes, étudiées par des tests réguliers de molécules chimiques afin de savoir s'ils sont ligand de ces récepteurs. Le champs d'action de ces molécules dépasse la dermatologie car on les retrouve dans de nombreuses autres disciplines tel que la cancérologie, l'oncologie, la diabétologie. B. Le mécanisme d'action des rétinoïdes Le mécanisme d'action des rétinoïdes naturels abordé dans la suite du cours peut également être transposé au mécanisme d'action des rétinoïdes de synthèse. I. Mécanisme d'action cellulaire des rétinoïdes Mécanisme d'action des rétinoïdes naturels : La vitamine A est absorbée dans l'intestin, elle circule dans le sang liée à une protéine qui est un vecteur la RBP (retinol biding protein). Le rétinol n'est donc pas transporté de manière libre mais lié à une molécule. Le complexe rétinol-rbp va arriver au niveau de la cellule cible et va se fixer au niveau de son récepteur nucléaire. Une fois fixé, il y a séparation et le rétinol pénètre dans le cytoplasme de la cellule cible. Il subit ensuite des transformations biochimiques conduisant à la synthèse de 2 métabolites principaux +++ : Acide tout trans rétinoïque ou trétinoïne (All-trans-rétinaldéhyde) Acide 9 cis rétinoïque (9-cis-rétinaldéhyde) Ces 2 métabolites sont des métabolites actifs du rétinol. La vitamine naturelle n'est pas active, pour exercer son mécanisme d'action physiologique elle doit donc être transformée par le cytoplasme en 2 métabolites principaux. Ces derniers sont ensuite transportés au sein du noyau de la cellule, le lieu d'action des rétinoïdes n'étant pas le cytoplasme. Pour cela ils doivent être pris en charge par des protéines vectrices ou des récepteurs cytoplasmiques, ce sont les CRABP (cellular retinoic acid Biding proteins) qui les dirigent vers le noyau, lieu d'action spécifique. 2/6

3 Le point majeur de ces mécanismes d'action est l'existence dans l'adn des cellules de récepteurs nucléaires aux rétinoïdes qui par fixation du ligand vont engendrer toute une machinerie cellulaire modifiant le mécanisme de la cellule: on obtient l'effet biologique de la vitamine naturelle et l'effet pharmacologique pour les molécules de synthèse. II. Récepteurs nucléaires aux rétinoïdes Il y a énormément de recherches montrant que ces récepteurs sont exprimés dans tous les tissus de l organisme et plus particulièrement dans les tissus de la peau. La répartition est inégale on constate par exemple dans la peau une spécificité d'expression des récepteurs, l'action des médicaments sera donc différente. Ces récepteurs nucléaires appartiennent à une super famille de récepteurs nucléaires comprenant : Les récepteurs nucléaires aux stéroïdes (ex : la cortisone) Les récepteurs nucléaires aux hormones thyroïdiennes Les récepteurs nucléaires à la vitamine D (croissance et trophicité des os) Les PPAR (peroxisome proliferator activated receptor) interviennent dans la régulation du sucre Ces récepteurs sont présents en permanence sous la forme non activée, et c'est la fixation du ligand qui va déclencher leur activation. Il a deux types de récepteurs nucléaires aux rétinoïdes : Les récepteurs à l'acide rétinoïque: RAR Les récepteurs à l'acide 9 cis rétinoïque : RXR (X car lors de la découverte des récepteurs nucléaires on a retrouvé des récepteurs qui ne fixaient pas l'acide rétinoïde et on ne connaissait pas encore le métabolite de ce récepteur) Chaque famille de ces récepteurs à des sous types : alpha, béta, gamma. Chacun de ces isoformes a une influence particulière et spécifique sur la modification de la machinerie cellulaire. Ces récepteurs sont codés par des gènes connus, car même s'ils sont au sein de l'adn se sont avant tout des protéines qui iront dans un deuxième temps se fixer à l'adn. Structure des récepteurs nucléaires : 6 régions identifiées pour chaque récepteur. 3 régions très importantes : La région de liaison du récepteur à L'ADN, ce récepteur est une protéine qui est fixée à l'adn ou région C La région de fixation du ligand ou région E au niveau de laquelle vient se fixer la molécule de rétinol La région d'activation de la transcription ou région A qui constitue l'opérateur cellulaire à travers la modification de la synthèse protéique Ces récepteurs nucléaires ne sont pas fixés isolément à l'adn mais sous forme de dimère. Il y a des couples homo (RXR-RXR) ou hétéro (RXR-RAR ou encore RXR- associé à un récepteur de la superfamille des hormones thyroïdiennes, stéroïdes, PPAR) fixé à l'adn. Les RXR sont obligatoirement constitutifs des hétéro -dimères. Ces hétéro ou homo dimères existent en permanence à l'état fixé sur l'adn, et attendent leur 3/6

4 activation par le ligand, pour activer et modifier la synthèse protéique en modulant la transcription des gènes présents à proximité. On a ainsi un effet physiologique avec la molécule naturelle ou un effet thérapeutique avec la molécule de synthèse. Par exemple l'embryogenèse est en grande partie modulée par la vitamine A. Ainsi les rétinoïdes qui ont transformé le traitement de nombreuses dermatoses dont l'acné sévère, le psoriasis ou encore les ichtyoses, sont formellement contre indiqués chez la femme enceinte car provoquant des malformations majeures. III. Gènes modulés Les gènes modulés sont extrêmement nombreux on en connaît aujourd'hui plus de 500 qui sont considérés comme des gènes cibles de la régulation et la plupart de ces gènes sont très impliqués dans la synthèse de protéines qui elles même sont très impliquées dans le phénomène de la différenciation et de la prolifération de la cellule: protéines de transport, proto-oncogènes, protéines impliquées dans l'apoptose, facteurs de croissance. Au cours du psoriasis, génétiquement l'épiderme dysfonctionne, prolifère trop, ne se différencie pas assez plaque de psoriasis. Lorsque les malades prennent des rétinoïdes cette action sur les récepteurs nucléaires va inverser l'anomalie, favoriser la différenciation, freiner la prolifération Effet thérapeutique. En résumé : Le complexe rétinol-rbp arrive dans le sang il se fixe à la membrane de la cellule, le rétinol entre dans le cytoplasme de la cellule transformation du rétinol en acide tout trans rétinoïque et acide 9 cis rétinoïque pris en charge par les CRABP, direction le noyau chaque métabolite aura alors ses récepteurs qui vont modifier la transcription des gènes et modifier le fonctionnement de la cellule. IV. Récepteurs nucléaires : ligands agonistes On a des différents types de récepteurs nucléaires : Les récepteurs agonistes ++ majoritaires de nos jours : leur fixation active le récepteur Les récepteurs antagonistes bloquent le fonctionnement du récepteur. 4/6

5 Perspectives thérapeutiques : Ces récepteurs nucléaires sont à la fois des récepteurs pour la vitamine A naturelle mais également pour les rétinoïdes c'est à dire les molécules thérapeutiques de synthèse, dérivées de la vitamine A. On a 4 molécules agonistes de synthèse des RAR utilisées quotidiennement (important à retenir++) L'acide rétinoïque sous forme thérapeutique utilisé en dermatologie (traitement de l acné, pommade, gel, crème) et en hématologie (traitement des leucémies) L'isotrétinoïde : il s'agit du Roacutane, traitement des formes majeures d'acné qui a transformé la prise en charge des acnés sévères. L'acitrétine : c'est le traitement du psoriasis, mais aussi des ichtyoses (pathologie génétique avec des patients présentant une peau de poisson ne desquamant plus) L'acide 9 cis rétinoïque : eczéma sévère des mains, utilisé depuis peu. /!\ Exception de l'acide 9 cis rétinoïque qui est un ligand des RAR et des RXR, c'est un récepteur panagoniste (agoniste de l'ensemble des récepteurs nucléaires) et c'est le seul à posséder cette propriété! On connaît aujourd'hui 2 molécules qui sont des agonistes de synthèse des RXR : L'acide 9 cis rétinoïque, commercialisé sous le nom de Toctino, pour traiter des eczémas chroniques sévères des mains. Le bexarotène, agoniste uniquement des RXR, commercialisé sous le nom de Targretin, utilisé pour traiter des lymphomes cutanés. V. Dégradation intra-cellulaire des rétinoïdes Les enzymes présentent sous forme de cytochromes P450 vont permettre de dégrader les rétinoïdes non fixés au noyau et présents dans le cytoplasme. Elles évitent ainsi une accumulation des acides rétinoïques (peut avoir des effets toxiques) dans la cellule en transformant ces derniers en dérivés polaires qui seront par la suite dégradés. L'utilisation de molécules azolées provoque une inhibition des cytochromes P450, et freine la dégradation de l'acide rétinoïque, on aura ainsi un effet rétinoïque avec des molécules non rétinoïde. 5/6

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