ESSAIS ADAPTATIFS. Raphaël Porcher. Université Paris Diderot, UMR-S717, Hôpital Saint-Louis Paris

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1 ESSAIS ADAPTATIFS Point de vue «académique» Raphaël Porcher Université Paris Diderot, UMR-S717, Hôpital Saint-Louis Paris 18 èmes Journées des Statisticiens des CLCC Lille, 16 juin 2011

2 Définition* Méthode adaptative pour un essai clinique Utilise les données accumulées dans l essai pour éventuellement en modifier certains aspects Sans compromettre la validitéet l intégritéde l essai Validité Inférence statistique correcte (test et estimation) Garantir la cohérence entre les différentes phases de l essai Minimiser les biais opérationnels Intégrité Acceptabilité des résultats par la communauté scientifique Prévoir autant que possible les adaptations à l avance Maintien de la confidentialité des données * V. Dragalin, PhRMAAdaptive Designs WorkingGroup,

3 Principaux types de schémas Type d essai adaptatif Essai séquentiel par groupe Réévaluation du nombre de sujets (en aveugle variance, autres paramètres de nuisance...) Phase 1 escalade de doses CRM (Continual ReassmentMethod) Phase 1-2 intégrés Phase 2 recherche de dose adaptative Réévaluation du nombre de sujets (unblinded à partir de l efficacité observée) Enrichissement de la population Essais combinés phases 2-3 (ex -seamless) Adaptations Arrêt précoce de l étude Augmentation de la taille d échantillon Choix de la prochaine dose Choix de la prochaine dose Changement du ratio de randomisation Augmentation de la taille d échantillon Modification des critères d inclusion, de la population d analyse sous-groupe Sélection de la dose

4 Perception des méthodes Perception par les agences de régulation Objectifs Essai confirmatoire (contrôle stricte du risque de 1 ère espèce) Essai exploratoire Méthodes Méthodes bien connues / maîtrisées (well understood) Autres méthodes (less well understood) Par les industriels Méthode reconnue ou pas Rapport bénéfice / risque pour l essai Par les chercheurs (monde académique) Méthode connue (du chercheur) ou pas

5 (Less) Wellundestood Type d essai adaptatif Essai séquentiel par groupe Réévaluation du nombre de sujets (en aveugle variance, autres paramètres de nuisance...) Phase 1 escalade de doses CRM (Continual ReassmentMethod) Phase 1-2 intégrés Phase 2 recherche de dose adaptative Réévaluation du nombre de sujets (unblinded à partir de l efficacité observée) Enrichissement de la population Essais combinés phases 2-3 (ex -seamless) Adaptations Arrêt précoce de l étude Augmentation de la taille d échantillon Choix de la prochaine dose Choix de la prochaine dose Changement du ratio de randomisation Augmentation de la taille d échantillon Modification des critères d inclusion, de la population d analyse sous-groupe Sélection de la dose

6 Choisir un schéma adaptatif Pourquoi?* Obtenir la même information qu un essai «classique», avec une meilleure efficacité Augmenter la probabilité d atteindre l objectif de l essai Améliorer la connaissance d un traitement Avantages / inconvénients + - Raccourcit les délais de développement Nécessité d un statisticien expert Attractivité Logistique (sauf phase 1) Autres avantages / inconvénients spécifiques selon les objectifs et le type d essai * Draft Guidance for Industry; Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics, FDA,

7 Phase 1 Méthode :(modified) CRM vs 3+3 (standard) Avantages Meilleure estimation de la dose maximale tolérée Attribution plus rapide de la bonne dose Moins de patients exposés à des doses toxiques (ou inefficaces) Limites, difficultés Sensibilité plus grande aux erreurs de mesure de la toxicité (ex: cancéro) Sensibilité à toxicité observée à la 1 ère dose Recommendation (Giens) +++ 7

8 Phase 1-2 Avantages Evaluation tolérance et efficacité Moins de risque d éliminer des doses intéressantes Limites Recul insuffisant si toxicités tardives Recommendation (Giens) Risqué pour une molécule peu connue Plutôt pour une monothérapie 8

9 Phase 2 Essai d efficacité précoce et exploratoire Recherche de dose Essais de priorisation: traditionnellement traités dans des essais séparés Avantages Moins de patients OU exploration possible d un plus grand nombre de doses (mm nb de patients) Plus de patients traités à la bonne dose Limites Logistique importante Complexité Non applicable quand le critère de réponse est tardif Recommendation (Giens): ++ Pas de risque majeur identifié 9

10 Phase 3: SSR Ré-évaluation du nombre de sujets nécessaire Deux «paradigmes» En aveugle (des résultats d efficacité) Au vu des résultats d efficacité Objectifs différents Premier cas: ré-évaluer des paramètres de nuisance Deuxième cas: plus compliqué

11 Exemple* Essai multicentique, randomisé en double aveugle, évaluant l effet de A vs B sur la baisse de la PAS des 24h à 4 semaines Population: Ostéoarthrite, age 50 ans, HTA Planification α = (unilatéral), puissance 80%, différence cliniquement pertinente = 2 mmhg Ecart-type σ =??? mmhg White et al (2002): 9 mmhg observé (mais population légèrement différente) Sowers et al (2005): essai planifié avec 7.5 mmhg, mais valeur observée 12 mmhg (à 6 semaines) Autre études avec le même critère dans des populations différentes: jusqu à 14 mmhg σ N * MacDonald et al. (2008) J Hypertension 26, pp 1695 Remerciements à Karine Lheritier, Marianne Notter, et Tim Friede

12 Exemple (suite) Essai fixe: 1020 patients Réévaluation en aveugle du nb de sujets planifiée après inclusion de 600 patients Estimation en aveugle de l écart-type: 8.33 mmhg Nombre de sujets recalculé: 550 patients 787 patients déjà inclus Décision d arrêt des inclusions Analyse finale: démonstration de l effet Puissance post-hoc 91% (vs 80% planifiée au départ) Pas d inflation du risque d erreur de type I Pas d autre impact sur la conduite de l essai et le maintien de l aveugle

13 SSR sans aveugle Incertitude sur Si optimiste: risque de passer à côté d un effet qui reste intéressant Si plus pessimiste: n trop grand pour pouvoir faire l essai Solution: prendre un assez optimiste, avec une clause pour étendre l étude si les résultats sont prometteurs Bien spécifier dans le protocole jusqu où on est prêt à aller Comité indépendant qui donne les instructions au promoteur qui reste en aveugle des données Alternative ++: essai séquentiel par groupes Dimensionné plus grand au départ Avec la possibilité de s arrêter plus tôt

14 Phases 2(b)-3 combinées Un seul essai, deux «phases» traditionnelles Etape 1: phase 2 (p. ex. dose ranging) Etape 2: phase 3 Essai voulu comme confirmatoire Distinguer Essais opérationnellement 2-3 Essais inférentiellement 2-3 seamless phase 2-3 Dans ce dernier cas: analyse finale sur l ensemble des sujets inclus

15 Schéma Traditional drug development Dose 1 Dose 2 Dose 3 Placebo Phase II trial Seamless phase II/III Dose 1 Dose 2 Dose 3 Placebo First stage (phase II) white space Phase III trial Second stage (phase III) time

16 Méthodologie générale Hypothèses nulles H 01 (pas de différence sur le critère précoce) et H 02 (pas de différence sur le critère clinique) Etape 1: n 1 patients Z 1, p 1 p 1 0 α 1 α 0 1 Rejet de H 01 Poursuite pour tester {H Acceptation de H H 02,H 01, H 02 } Poursuite pour tester H 02 Arrêt Adaptation possible (H 02 ou n2, ou critère ) Etape 2: n 2 patients, Z 2, p 2 Combiner les résultats (Z1 et Z2, ou p1 et p2) Rejet c α Acceptation de H 01,H 02 et/ou H=H 01 H 02 But: contrôler l erreur de type I α sous H=H 01 H 02

17 Test de combinaison Combiner les résultats des différentes étapes A partir de statistiques de test A partir de degrés de signification (usage ++) De nombreuses fonctions de combinaison possibles Test produit de Fisher Méthode normale inverse pondérée Conditions Règle de combinaison fixée à l avance Degrés de signification «p-clud» (en pratique indépendants et uniformément distribués)

18 Fonction d erreur conditionnelle Autre concept Approche précédente: rejeter si C(p 1,p 2 ) c De façon équivalente: rejeter si p 2 A(p 1 ) Où A est la fonction d erreur conditionnelle Exemples: Test produit de Fisher Méthode normale inverse pondérée

19 Tests multiples Essais de phase 2-3 précédent: plusieurs hypothèses testées Notons ces hypothèses nulles H 1,, H k Contrôle strict de α Familywise error rate (FWER) Probamaximale de rejeter au moins une H i vraie Procédure de test fermée pour contrôler α

20 Procédure de test fermée Pour un H i donné Définir toutes les sous-hypothèses H S = S H j incluant H i Tester chacun des H S avec un test de niveau α Rejet de H i si tous les H S sont rejetés Niveau global α strictement contrôlé Les tests de chaque hypothèse peuvent être différents, c est α qui compte Cas des essais adaptatifs en deux étapes Test de combinaison pour chaque hypothèse Si une dose est abandonnée, p 2 n utilise que les données des bras poursuivis

21 Exemple: essai de ph 2-3* 3 doses et un placebo; 1 dose à sélectionner pour la suite Critère d évaluation normal, d écart-type σ=6 n=142 / groupe, AI à n 1 =71 H i : µ i µ 0 pour i=1,2,3 (µ 0 pour le placebo) Test de combinaison = méthode normale inverse pondérée, avec poids 1/2 (n 1 =n 2 ) OBF: α 0 = 0.1, α 1 = , α = et c= Essai confirmatoire: on teste d abord l hypothèse nulle globale H {1,2,3} avec une correction de Bonferroni * Bretz et al. Statistics in Medicine, 2009

22 Exemple: AI Résultats: p 1,1 =0.2135, p 1,2 =0.0682, p 1,3 = Correction de Bonferroni p 1,{i,j} =2min(p 1,i,p 1,j ) et p 1,{1,2,3} =3min(p 1,1,p 1,2,p 1,3 ) Interprétation p 1,{1,2,3} > α 1 pas de rejet précoce p 1,{1,2,3} < α 0 on continue p 1,{1,2} > α 0 accepter H {1,2}, H 1 et H 2 On ne continue que la dose 3

23 Exemple: analyse finale On obtient p 2,3 = (autres doses arrêtées) p 2,3 est le degré de signification à la 2 e étape pour H {1,2,3}, H {1,3}, H {2,3}, et H 3 Test de combinaison C(p 1,{1,2,3},p 2,3 ) < c C(p 1,{1,3},p 2,3 ) < c C(p 1,{2,3},p 2,3 ) < c C(p 1,3,p 2,3 ) < c On peut donc rejeter H 3 On conclut alors à la supériorité de la dose 3 sur le placebo

24 Phase 3: enrichissement Essai qui débute avec une population «large» Et se poursuit potentiellement dans une sous-population «ciblée» si efficacité dans ce sous groupe Méthodologie reconnue quand Les sous-groupes sont définis à l avance L essai est planifié comme cela dès le départ Méthodes pour garantir le contrôle de l erreur α

25 Enrichissement «post-hoc» Analyse non prévue au départ Voire essai non prévu comme adaptatif au départ Analyse dite post-hoc Rationnel «propre»: découverte d un nouveau marqueur, non prévu au départ Autres rationnels, hum

26 Contraintes Planification Nombreux scénarios simulations numériques intensives Pré-planification: prévoir les adaptations pour chaque scénario Logistique Produits Forme galénique «flexible», forme commerciale Approvisionnement, stocks, Données Disponibilité rapide de données valides (gel de base) Flux sécurisés +++ Risques Essai / réglementaire Moyens Patients Plutôt moindres, mais possible manque de recul (ph1-2, ph 2-3) 26

27 Utilisation Difficile à quantifier En augmentation Assez souvent en cancérologie (phase 1?) Monde industriel Certains groupes ont une bonne expérience Position des agences cruciale Evaluer les risques «réglementaires» et justifier le choix: grille Monde académique Assez rare pour les phases tardives Rapport bénéfice / contraintes (+coût) à évaluer Risques et bénéfices différents de l industrie 27

28 Conclusion Méthodologie séduisante Mesurer les contraintes avant de se lancer Importance de la pré-planification Taxonomie / classification Normatif = réducteur Tous les schémas n entrent pas dans le cadre présenté Langage commun facilite la diffusion et l acceptation Recherche Domaine récent, en évolution Adaptatif: possibilités étendues vs complexité des schémas Méthodes centrées sur les tests : progrès à faire sur l estimation 28

29 Remerciements Participants à la Table ronde n 2 Journées de Pharmacologie de Giens 2010 Les méthodes adaptatives: quand et comment les utiliser dans les essais cliniques? B. Lecocq, M. Vray, A. d Andon, F. Bassompierre, C. Belorgey, J.Bénichou, G. Berdeaux, L.Bergougnoux, P. Bilbault, J.M. Béhier, O.Chassany, C. FunckBrentano, M. Gersberg, C. Labreveux, C. Lassale, C. Lebbé, V. Lévy, F. Montestruc, C. Morgan, G. Nachbaur, B. Palestro, X.Paoletti, A. Raison, L. Spiess, N. Strub, C. Vitzling

30 Intervenants Promoteur Délégation de la décision? Résultats Charte Données via statisticien indépendant IDMC Charte Autorités Non recommandé A été prévu en pratique Risque de requalification de l essai Pas de jurisprudence Recommandation Rôle accru Recommandations: Résultats/charte (scénarios) + sécurité + autres 30

31 (Less) Wellundestood Type d essai adaptatif Essai séquentiel par groupe Réévaluation du nombre de sujets (en aveugle variance, autres paramètres de nuisance...) Phase 1 escalade de doses CRM (Continual ReassmentMethod) Phase 1-2 intégrés Phase 2 recherche de dose adaptative Réévaluation du nombre de sujets (unblinded à partir de l efficacité observée) Enrichissement de la population Essais combinés phases 2-3 (ex -seamless) Adaptations Arrêt précoce de l étude Augmentation de la taille d échantillon Choix de la prochaine dose Choix de la prochaine dose Changement du ratio de randomisation Augmentation de la taille d échantillon Modification des critères d inclusion, de la population d analyse sous-groupe Sélection de la dose