Docteur Pascal Melin Hôpital de Saint Dizier

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1 Docteur Pascal Melin Hôpital de Saint Dizier

2 Traitement de l Hépatite Chronique C Qui traiter? Comment traiter? Comment prédire la réponse?

3 Décision de traiter : Fibrose SYMPTOMES GENOTYPE MOTIVATION FIBROSE 2-4 POUR EFFETS SECONDAIRES TOLERANCE COÛT FIBROSE 0-1 CONTRE

4 Différents types de réponse : On peut guérir de l hépatite C Type de Réponse ARN-VHC fin de traitement ARN VHC 24s après la fin du traitement Réponse prolongée - - Réponse avec Rechute - + Non réponse + +

5 Trithérapie : un nouveau vocabulaire RGT : durée de traitement adaptée à la réponse La durée du traitement peut être de moins de 48 semaines s il existe une ervr. PIB : phase initiale de bithérapie (lead-in phase) Traitement de 4 semaines par bithérapie avant de débuter le bocéprévir ervr, réponse virologique rapide c est-à-dire ARN du VHC négatif : à S4 et S12 de trithérapie avec le télaprévir à S4 et S24 de trithérapie avec le bocéprévir (soit S8 et S28 du traitement)

6 IFN 6 m IFN 12 m IFN + Riba 1998 PEG IFN + Riba Résultats du Traitement (RVP) 55% 40% 6% 16%

7 Schémas thérapeutiques AMM : Bocéprévir S0 S4 S8 S12* S24* S28 S36 S48 ARN-VHC indétectable à S8 VICTRELIS Victrelis + PegIFN/RBV Patient naïf (sauf patient cirrhotique) PegIFN/ RBV ARN-VHC détectable à S8 Victrelis + PegIFN/RBV PegIFN/RBV S0 S4 S12* S24* S36 S48 VICTRELIS Patient en échec à un précédent traitement (sauf répondeur nul ou cirrhotique) PegIFN RBV Victrelis + PegIFN/RBV PegIFN/RBV S0 S4 S12* S24* S48 VICTRELIS Patient cirrhotique ou répondeur nul PegIFN RBV Victrelis + PegIFN/RBV * Règles d arrêt de la trithérapie en fonction du taux d ARN-VHC Si ARN-VHC 100 UI/ml à S12 Si ARN-VHC détectable à S24

8 Modalités d administration PegInterferon a 1 injection sous-cutanée par semaine + Ribavirine Petit-déjeuner Dîner (en fonction du poids) 1 ère prise 2 ème prise + VICTRELIS Exemple d horaires de prise à heure fixe 7 h h h 00 Petit-déjeuner En cas Dîner Moment de prise souple par rapport à la nourriture Avec un repas : - 5 min avant de manger - ou pendant le repas - ou immédiatement après ou avec un encas VICTRELIS 800 mg en 3 prises/jour en association à une bithérapie standard Si oubli d une prise de VICTRELIS Si 2 H / dose suivante on saute la prise Si > 2 H / dose suivante on le prend prise suivante à l heure initialement prévue

9 Pourquoi la phase initiale de bithérapie (lead-in phase)? Les 4 semaines de la Phase Initiale de la Bithérapie (PIB) en réduisant la charge virale du VHC, pourraient réduire le potentiel de résistance chez les patients répondeurs à peginterferon + ribavirine. Les 4 semaines de PIB permettraient l évaluation de l adhérence et la tolérance au traitement avant l ajout de l inhibiteur de la protéase. Les 4 semaines de PIB permettraient une évaluation en temps réel de la sensibilité à l interféron et ainsi : la détermination de la probabilité de survenue de variants résistants sous trithérapie, de sélectionner les patients candidats à une bithérapie.

10 Schémas thérapeutiques AMM* : Télaprévir S0 S4** S12** S24** S48 RVR : ARN-VHC indétectable à S4 et S12 Patient naïf et rechuteur (sauf cirrhotique) Télaprévir 12 semaines + PegIFN α2b + RBV PegIFN α-2b + RBV Non-RVR : ARN-VHC détectable à S4 et/ou S12 PegIFN α-2b + RBV S0 S4** S12** S24** S48 Patient répondeur nul et non répondeur Télaprévir 12 semaines + PegIFN α2b + RBV PegIFN α-2b + RBV S0 S4** S12** S24** S48 Patient naïf cirrhotique Télaprévir 12 semaines + PegIFN α2b + RBV PegIFN α-2b + RBV * Selon l AMM délivrée aux USA ** Règles d arrêt de la trithérapie en fonction du taux d ARN-VHC (selon l AMM des USA) Si ARN-VHC 1000 UI/ml à S4 Si ARN-VHC > 1000 UI/ml à S12 Si ARN-VHC détectable à S24

11 Schéma thérapeutique Bocéprévir : 1 phase : bithérapie 4 semaines 2 phase : trithérapie 3 phase : variable bithérapie ou trithérapie durée adaptée : patient naïf/non, cirrhose/non et rapidité de la réponse virologique Schéma complexe mais personnalisé Télaprévir : 1 phase : trithérapie 3 mois 2 phase : bithérapie de durée variable (AMM) Schéma plus simple

12 Effets secondaires de l IFN et de l IFN-PEG Fréquents et habituellement peu sévères Syndrôme pseudogrippal céphalée asthenie Myalgie, arthralgie Fièvre Nausée Anorexie Diarrhée Symptômes psychiatriques Insomnie Alopecie Réaction site injection Leucopenie Thrombocytopenie

13 Effets secondaires de l IFN et de l IFN-PEG Rares et potentiellement graves Symptômes psychiatriques Dépression Insomnie Thyroidite Autoimmunité

14 Effets secondaires de la RBV Anemie hémolytique Teratogenicité Rash et prurit Toux

15 Effets secondaires (% patients) Symptômes psychiatriques dépression insomnie irritabilité Syndrome pseudo-grippal fatigue fièvre maux de tête frissons arthralgies douleurs musculaires Symptômes gastro-intestinaux anorexie nausées Symptômes dermatologiques alopécie prurit rash cutané réaction aux site d injection 22 % 37 % 24 % 54 % 56 % 52 % 35 % 25 % 50 % 21 % 33 % 28 % 22 % 21 % 12%

16 Facteurs prédictifs de RVS disponibles avant traitement P/R : le meilleur est le polymorphisme de l IL28B Glycémie à jeun < 5,6 mmol/l P < Hispaniques vs Noirs P= P < Caucasiens vs Noirs P < P < P < Covariants rs (niveau 2), origine ethnique (niveau 4), âge ( 40), genre, IMC (< 30), VL ( 600,000), ALT ( ULN), glycémie à jeun (< 5.6), stéatose hépatique (N/O [>0%]), fibrose (METAVIR F012), RBV (>13 mg/kg/d) Thompson AJ, et al. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus. Gastroenterology 2010;139:120-9.

17 Position du problème : bi vs. trithérapie Efficacité virologique COUT+++ Toxicité Induction de résistances Contrainte pour le patient

18 Quand peut-on envisager une bithérapie chez les G1 naïfs? Facteurs prédictifs de SVR Avant le début du traitement RVR A S4

19 Prise médicamenteuse Bocéprévir : 4 gélules matin, après midi et soir (dont 2 des prises peuvent coïncider avec celles de la ribavirine) avec une collation Prise possible jusqu à 2h avant l horaire de la prise suivante Télaprévir : 2 gélules toutes les 8h avec un repas gras Prise possible «seulement» dans les 4h après la dose oubliée (1/2 vie de 4h) La posologie plus simple du Télaprévir impose cependant plus de contraintes.

20 Quelles règles d arrêt de traitement? Bocéprévir : Arrêt définitif à S12 si CV>100UI/mL Arrêt à S24 si CV détectable Télaprévir : Arrêt définitif à S4 ou S12 si CV>1000UI/mL Arrêt à S24 ou S36 si CV détectable

21 Prise médicamenteuse Bocéprévir : 4 gélules matin, après midi et soir (dont 2 des prises peuvent coïncider avec celles de la ribavirine) avec une collation Prise possible jusqu à 2h avant l horaire de la prise suivante Télaprévir : 2 gélules toutes les 8h avec un repas gras Prise possible «seulement» dans les 4h après la dose oubliée (1/2 vie de 4h) La posologie plus simple du Télaprévir impose cependant plus de contraintes.

22 Tolérance de l antiprotéase Anémie fréquente avec les deux anti-protéases Bocéprévir : études comparatives avec bithérapie (49% vs 29%) Télaprévir : (37% vs 18%) Autres effets indésirables fréquents : Bocéprévir : dysgueusie sans conséquence hormis son désagrément Télaprévir : rashs cutanés (50% des patients) le plus souvent bénins (90%) mais ces lésions peuvent s aggraver rapidement (nécessité d une bonne connaissance de ces lésions cutanées et d un correspondant dermatologue)

23 Management des effets indésirables Bocéprévir et Télaprévir : co-prescription possible d EPO (PTT avec le néorecormon ) ; au delà de 3 mois, il semble possible de réduire la dose de ribavirine sans conséquence sur la réponse virologique Télaprévir : les manifestations cutanées sont imprévisibles, d où la nécessité d un suivi strict L utilisation d EPO s est banalisée et les futurs prescripteurs de trithérapie en connaissent le plus souvent déjà le maniement.

24 Interactions médicamenteuses Nombreuses, diversement étudiées : - Grande prudence pour les deux trithérapies! - Vigilance avant de mettre en route l anti-protéase, en cours de traitement - Bien connaître les co-prescriptions Pour tout renseignement, se référer à la rubrique Interactions médicamenteuses des sites :

25 CSST Marmottan (N = 331) RMS (N = 138) Accès et résultats du traitement chez les UD % Accès au TTT RVS Observance Arrêt TTT

26 Etude CHEOBS % 80 Bonne compliance (> 80 % doses et durée) % 80 RVS à la bithérapie pégylée 60 52,2 48,6 49, ,8 50,9 49, UD actifs ou substitués (N = 244) Ex-UD (N = 578) Non-UD (N = 1038) 0 Melin P et al. AFEF Paris, septembre 2008

27 Résultats du traitement chez les UD actifs Compliance R V S % Doses > 80 % Durée > 80 % % UD actifs (N = 199) Groupe contrôle (N = 301) Bruggmann P et al. J Viral Hepat 2008; 15:

28 Impact de la consommation d alcool sur le traitement de l hépatite C % Bonne compliance Cohorte suisse (N = 554) 63 % RVS à la bithérapie pégylée pas d alcool (N = 447) alcool 24 g/j (N = 91) alcool > 24 g/j (N = 16) 0 Bruggmann P et al. Drug Alcohol Depend 2010; 110:

29 Impact de la consommation de tabac sur la RVS % N = > 30 PA 30 PA Madrazo A et al. EASL Milan 2008 # 593

30 Le cannabis est associé à une meilleure observance et à une meilleure RVS % 100 Observanc e 95 RVS à IFN + RBV 100 RVS à bithérapie pégylée % N=19 N=29 Sylvestre DL et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18: Bourlière M et al. Antiviral Therapy 2011 N= N=4 9 Cannabi s N=133 N=893 + Cannabis p = 0,01

31 Vp F > 0,074 U/an Relation entre la consommation de cannabis et la vitesse de progression de la fibrose 75 % Cannab is non occasionn el quotidien Hezode C et al. Hepatology 2005; 42: 63-71

32 Trithérapie et TSO Boceprevir et méthadone interaction non étudiée surveillance thérapeutique recommandée lorsque le boceprevir est administré avec des substrats du CYP 3A 4/5 ayant une marge thérapeutique étroite lors de l initiation ou de l arrêt du boceprevir réajustement des doses de méthadone chez certains patients afin de garantir des taux sanguins cliniquement efficaces

33 Trithérapie et TSO Telaprevir et buprénorphine pas d interaction cliniquement significative (données préliminaires) pas d adaptation de la dose de buprénorphine en cas de co-administration avec le telaprevir Telaprevir et méthadone pas d effet sur les concentrations de R-méthadone non liée et déplacement de la méthadone des protéines plasmatiques pas d adaptation de la dose de méthadone lors de l initiation du traitement par telaprevir lors du traitement d entretien réajustement des doses de méthadone chez certains patients surveillance ECG : allongement QT, torsade de pointes

34 merci