Situations de challenge métabolique

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1 Situations de challenge métabolique - Le jeûne - La naissance - L exercice musculaire Substrats énergétiques Utilisable par tous les tissus Certains tissus n utilisent que le glucose (cerveau) : 120 g/jour Acides gras Utilisation par le foie, les muscles, le coeur Le cerveau n! utilise pas d! acides gras (barrière hémato-encéphalique) Corps cétoniques Composés hydrophiles formés lors de l! oxydation des acides gras et pouvant être utilisés par le cerveau

2 PROBLEME CENTRAL Maintenir un apport de glucose constant aux tissus dépendants de ce substrat Réserves énergétiques de l! organisme Quantité pour une personne de 65 kg Equivalent énergétique Réserves Carbohydrates libre Glycogène 12 g 450 g 0,2 MJ 7,65 MJ 30 min 18 h Lipides Triglycérides 15 kg 550 MJ 55 j Protéines 12,5 kg * 210 MJ 21 j

3 Les différentes phases du jeûne 1- Période post-absorptive commence quelques heures après la consommation d un repas lorsque le contenu intestinal a été absorbé 2- Jeûne court Succède à la période post-absorptive Jeûne de 1 à 3 jours chez l! homme 3- Jeûne intermédiaire Jeûne de 3 jours à 3 semaines chez l! homme 4- Jeûne prolongé Au delà de 3 semaines Les modèles expérimentaux Modèles humains : Jeûne total : données expérimentales obtenues après quelques jours de jeûne Grévistes de la faim Irlandais : 60/70 jours de jeûne Quelques données chez l! obèse : 200 à 300 jours de jeûne Modèles animaux manchot royal Oiseaux migrateurs Rongeurs (rat)

4 Les différentes phases du jeûne 1- Période post-absorptive commence quelques heures après la consommation d un repas lorsque le contenu intestinal a été absorbé 2- Jeûne court Succède à la période post-absorptive Jeûne de 1 à 3 jours chez l! homme 3- Jeûne intermédiaire Jeûne de 3 jours à 3 semaines chez l! homme 4- Jeûne prolongé Au delà de 3 semaines Utilisation des substrats énergétiques en période post-absorptive Tissus glucodépendants Cerveau, rétine, médulla rénale, hématies! Glycogénolyse

5 Utilisation des substrats énergétiques en période post-absorptive Tissus glucodépendants Cerveau, rétine, médulla rénale, hématies! Glycogénolyse! Néoglucogenèse Contrôle de la néoglucogénèse La diminution de la concentration plasmatique d! insuline et l! augmentation de la concentration plasmatique de glucagon entraînent une activation de la voie néoglucogénique Les substrats néoglucogéniques : Acides aminés : alanine Lactate Glycérol

6 Les différentes phases du jeûne 1- Période post-absorptive commence quelques heures après la consommation d un repas lorsque le contenu intestinal a été absorbé 2- Jeûne court Succède à la période post-absorptive Jeûne de 1 à 3 jours chez l! homme 3- Jeûne intermédiaire Jeûne de 3 jours à 3 semaines chez l! homme 4- Jeûne prolongé Au delà de 3 semaines Jeûne court 1- Intensification de la néoglucogenèse A partir principalement d! acides aminés dits glucoformateurs : alanine, glutamine 2- Protéolyse musculaire intense Due à la chute des concentrations plasmatiques d! insuline exemple : 1,75 g de protéines donnent 1 g de glucose. 210 g de protéines pour le fonctionnement du cerveau en une journée besoin d! adaptations pour économiser les protéines musculaires

7 Adaptations métaboliques mises en place pour économiser la protéolyse musculaire 1- Utilisation de substrats de remplacement : corps cétoniques en particulier par le cerveau, acides gras. Conséquence : La production hépatique de glucose décroit 2- la lipolyse augmente : le glycérol devient un important substrat glucogénique 3- Utilisation d! autres précurseurs pour la néoglucogenèse : lactate 4- Les corps cétoniques pourraient s! opposer à la protéolyse musculaire Utilisation des substrats énergétiques lors de l! adaptation au jeûne Tissus gluco-dépendants Cerveau, rétine, médulla rénale, hématies! Néoglucogenèse Acides gras TG! Lipolyse

8 Régulation de la lipolyse Lors d! une période de jeûne, on observe une chute de l! insulinémie et une augmentation des concentrations locales de catécholamines dans le tissu adipeux. Récepteur aux catécholamines Récepteur à l! insuline Adénylate cyclase ATP AMPc + Phosphodiestérase AMP P Périlipine P Protéine kinase A LHS P P AG AG AG TG Gouttelette de triglycérides Utilisation des substrats énergétiques lors d un jeûne court Tissus gluco-dépendants Cerveau, rétine, médulla rénale, hématies Néoglucogenèse! Oxydation des AG : cétogenèse! Oxydation des AG TG Acides gras Lipolyse! Oxydation des AG

9 Utilisation des substrats énergétiques lors d un jeûne court Tissus gluco-dépendants Cerveau, rétine, médulla rénale, hématies Corps cétoniques Néoglucogenèse! Cétogénèse (Corps cétoniques)! Oxydation des AG TG Fatty acids Lipolyse Corps cétoniques " CO 2 Fatty acids " CO 2 Utilisation des substrats énergétiques lors d un jeûne intermédiaire CO 2 Hématies Médulla rénale Corps cétoniques alanine glutamine Substrats néoglucogéniques lactate alanine glycérol Acides gras TG CO 2 NH 3

10 Les différentes phases du jeûne 1- Période post-absorptive commence quelques heures après la consommation d un repas lorsque le contenu intestinal a été absorbé 2- Jeûne court Succède à la période post-absorptive Jeûne de 1 à 3 jours chez l! homme 3- Jeûne intermédiaire Jeûne de 3 jours à 3 semaines chez l! homme 4- Jeûne prolongé Au delà de 3 semaines Jeûne prolongé étudié chez l! animal jeûne intermédiaire se caractérise par : Réduction de la glycémie Élévation des concentrations plasmatiques d! acides gras et de corps cétoniques circulants Baisse du catabolisme protéique qui se maintient à un niveau faible jeûne prolongé se caractérise par : Augmentation de la concentration plasmatique de glucose Diminution des concentrations d! acides gras et corps cétoniques circulants Augmentation du catabolisme protéique reprise de l! activité motrice

11 Une situation exceptionnelle : la naissance BESOINS EN GLUCOSE ELEVÉS : (cerveau: 12% du poids du corps versus 2% chez l adulte) Nourri continuellement par le cordon ombilical : Utilise essentiellement du glucose (métabolisme oxydatif). La fourniture de substrat cesse brutalement. Le nouveau-né est confronté à une période de jeûne glucidique plus ou moins longue suivie d un régime plutôt riche en graisse. Glucides Protéines Lipides Composition du lait % des calories totales «Régime» foetal Femme Brebis Truie Ratte

12 Evolution de la glycémie chez le rat nouveau-né 1 Glycémie (g/l) 0, Heures après la naissance Première adaptation : Mobilisation rapide des stocks de glycogène 100 mg de glycogène/g de foie Heures après la naissance

13 Deuxième adaptation : Mise en route de la gluconéogénèse Capacité gluconéogénique du foie (unités arbitraires) Activité de la PEPCK (unités arbitraires) Heures après la naissance Troisième adaptation : Mise en route de la beta-oxydation hépatique et de la production de corps cétoniques 3 1 Corps cétoniques plasmariques (mmol/l) 1,5 0,5 Acides gras plasmatiques (mol/l) Heures après la naissance 0

14 Effets d un blocage de l oxydation hépatique des acides gras chez des rats nouveau-nés allaités (I). Corps cétoniques plasmatiques (mmol/l) 2 1 Allaités Allaités + McN 3716 Allaités + McN TCM McN 3716 McN TCM Effets d un blocage de l oxydation hépatique des acides gras chez des rats nouveau-nés allaités (II). Glycémie (mmol/l) 4 2 Allaités Allaités + McN 3716 Allaités + McN TCM McN 3716 McN TCM

15 Effets d un blocage de l oxydation hépatique des acides gras chez des rats nouveau-nés allaités (III). Gluconéogénèse (mmol/l) 4 2 Allaités Allaités + McN 3716 Allaités + McN TCM McN 3716 McN TCM Nouveau-né humain de 24 heures, 6h après la dernière tétée Acides gras Corps cétoniques Glycémie Concentration (mmol/l) 0.95 ± ± ± Vitesse de renouvellement 15 ± ± ± 2 (µmol/min/kg) Valeurs chez un adulte 48h à jeun

16 Quels sont les facteurs responsables de ces variations? Insuline plasmatique (µu/ml) 75 0,5 Glucagon plasmatique (ng/mll) Heures après la naissance 0 Stress fœtal (hypoxie) ==> adrénaline + noradrénaline ==> inhibition de la sécrétion d insuline, activation de la sécrétion de glucagon : Quelles sont les adaptations métaboliques mises en jeu? Le fœtus stocke de grande quantité de glycogène pendant le dernier trimestre de la gestation et des triglycérides dans son tissu adipeux. Le nouveau-né humain est un des nouveau-nés les plus gras à la naissance Stress fœtal (hypoxie) ==> adrénaline + noradrénaline ==> inhibition de la sécrétion d insuline, activation de la sécrétion de glucagon : - Glycogénolyse - Activation de la gluconéogenèse ==> production hépatique de glucose - Lipolyse dans le tissu adipeux blanc ==> libération d AGL et de glycérol dans la circulation - Activation de la ß-oxydation et de la cétogénèse hépatique ==> libération de corps cétoniques pour le cerveau ==> épargne de glucose (les besoins en glucose sont élevés alors que la masse musculaire permettant de fournir des précurseurs gluconéogéniques est faible). - Chez le nouveau-né, un intervalle entre deux tétées (environ 5-6h) correspond en termes d adaptations énergétiques à un jeûne de 48h chez l adulte. - Les nouveaux-nés prématurés, qui n ont pas stocké de glycogène hépatique et de lipides sont à risque de développer des hypoglycémies néonatales.

17 L exercice musculaire D un point de vue énergétique, il existe différents types de fibres musculaires. Fibres glycolytiques (blanches) II Fibres oxydatives (rouges) I - Vitesse de contraction Rapide Lente - Capacité glycolytique Elevée Faible - Capacité oxydative (mitochondries) Faible Elevée - Réseau capillaire Pauvre Dense - Myoglobine Faible Elevée - Réserve de glycogène Elevée Modérée - Type d exercice Intense, rapide Longue durée (saut, sprint)

18 Exercice court et intense : Sprint Puissance élevée : 100m : 6 kcal =>10s, 36Kcal/min (50000 Kcal/jour!!) Mise en jeu des fibres rapides glycolytiques (conduction nerveuse rapide, mise en jeu d presque toutes les fibres, cycles contraction/relaxation très courts). Energie immédiatement disponible : - ATP régénéré par l hydrolyse de la phosphocréatine: H + +ADP + phosphocréatine => ATP + créatine. Ce système peut assurer 5-10 s de contraction. Le glucose est le seul substrat pouvant fournir l'énergie nécessaire à la formation de l'atp en anaérobie (5% de la quantité totale d'énergie produite par son métabolisme aérobie). L origine du glucose (glucose-6-p) est le glycogène, dégradé après quelques secondes d exercice. Mais production d ions H + et baisse du ph intracellulaire ==> arrêt de la contraction. Exercice en endurance Marathon: 42,2 km : 2800 kcal =>2h 15 min, (20cal/min) Mise en jeu des fibres lentes oxydatives. - Après une phase initiale anaérobique, les adaptations circulatoires et ventilatoires permettent d augmenter les apports en oxygène de 0,3 à 3-4 L d oxygène par minute. - Multiplication du débit cardiaque (fréquence + volume d éjection) par 4-5 (de 5 L à 25 L/min). -Augmentation de la fréquence respiratoire. -Redistribution du débit sanguin vers les muscles (de 1 L/min à 20 L/min) Durée de l exercice 2s 10s 90s Glycolyse anaérobie Métabolisme aérobie ATP Créatine Anaérobie Aérobie

19 Les acides gras libres -La phase aérobique permet l oxydation du glucose mais également des acides gras libres. - L utilisation des acides gras libres commence vers 10 min et augmente progressivement avec la durée de l exercice pour atteindre 60% des besoins énergétiques après 3 heures. - L utilisation des acides gras libres est favorisé par la chute intracellulaire du malonyl-coa et par une lipolyse qui atteint son maximum après 2-3 heures d effort. - L utilisation des lipides permet une épargne du glycogène, indispensable pour la poursuite de l effort (rôle anaplérotique). Dépassement des capacités aérobies : la notion de VO 2 max VO 2 max : Volume maximal d oxygène prélevé au niveau des poumons et utilisé par les muscles par unité de temps (35-50 ml/min/kg). Lors d un effort qui dépasse les % de VO 2 max, le seuil aérobique est dépassé et la filière anaérobique lactique est sollicitée, conduisant après quelques minutes à l arrêt de l effort.. La VO 2 max peut être considérablement augmentée par l entraînement et le seuil anaérobique retardé jusqu à 90% de la VO 2 max chez des sportifs exceptionnels.

20 Les concentrations circulantes de lactate Lactate sanguin (mmol/l) Puissance (Watt) Le lactate produit pendant l exercice devra être oxydé à l arrêt de l exercice, entraînant une «!dette!» d oxygène. Et le glucose circulant? La contraction musculaire s accompagne d une augmentation du captage du glucose circulant. Le recrutement des transporteurs GLUT 4 à la membrane n est pas dans ces conditions dépendante de l insuline et pourrait impliquer l AMPactivated protein kinase.

21 La production hépatique de glucose Afin de maintenir l homéostasie glucidique lors de l exercice prolongé: # La glycogénolyse est stimulée. #La gluconéogénèse est également stimulée. Elle utilise : -Le lactate provenant du métabolisme anaérobie du glucose. -Le glycérol provenant de la lipolyse. -L alanine dans les efforts très prolongé où une protéolyse se met en place. TG Glycérol Lactate Alanine Quels sont les mécanismes régulateurs mis en jeu? L exercice musculaire est un stress : augmentation des concentrations circulantes de catécholamines : # Adaptations circulatoires et respiratoires. # Modifications des sécrétions pancréatiques : baisse del insuline et augmentation du glucagon favorisant la glycogénolyse et la gluconéogenèse hépatiques et la lipolyse dans le tissu adipeux.

22 Quels sont les mécanismes régulateurs mis en jeu? Adaptations musculaires locales : # Baisse de l ATP, augmentation de l AMP (quelques secondes). Activation du transport de glucose par mobilisation de GLUT4. Activation de la glycogène phosphorylase. Activation de la glycolyse. #Augmentation des concentrations cytoplasmiques de calcium (quelques secondes). Activation de la glycogène phosphorylase. #Vasodilatation des capillaires permettant un apport accru d oxygène et de substrats. #A plus long terme, diminution des concentrations de malonyl-coa. Augmentation de la ß-oxydation.