DPNI en pratique. Alexandra Benachi. Hôpital Antoine Béclère. Clamart France

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1 DPNI en pratique Alexandra Benachi Hôpital Antoine Béclère. Clamart France 42 ème Colloque National des Biologistes des Hôpitaux Strasbourg, 1 4 octobre 2013

2 ACNBH ODPC N ème Colloque National des Biologistes des Hôpitaux Strasbourg, 1 4 octobre 2013 DECLARATION D INTERET DANS LE CADRE DE MISSIONS DE FORMATION REALISEES POUR L ACNBH Pr Alexandra Benachi Exerçant au CHU Antoine Béclère, Université Paris Sud déclare sur l honneur ne pas avoir d'intérêt, direct ou indirect (financier) avec les entreprises pharmaceutiques, du diagnostic ou d édition de logiciels susceptible de modifier mon jugement ou mes propos, concernant le DMDIV et/ou le sujet présenté.

3 Diagnostic prénatal Quels prélèvements? Biopsie de trophoblaste (11SA) Amniocentèse (15SA) Sang fœtal Quels risques? Fausse couche Prématurité Hémorragie Infection 1% Fausse couche

4 ADN fœtal circulant et grossesse

5 Etat des lieux Dépistage de la T21 Information des patientes sur la pathologie et leur risque individuel de T21 Offrir un test de dépistage avec une bonne sensibilité afin de sélectionner un groupe à risque Offrir à ce groupe un test invasif avec caryotype qui, avec une précision (proche) de 100%, détecte ou exclu une T21 Dans certains pays qpcr ou FISH seuls Verweij EJ, Ultrasound Obstet Gynecol, 2012

6 Dépistage de la trisomie 21 Depuis 1997 Juillet 2009 Mesure de la CN entre et SA Marqueurs sériques du 1 er T entre et SA ß hcg libre PAPP A Dépistage combiné Seuil 1/250 Détection environ 86% de diagnostic de T 21 pour un taux de faux positif de 5% Moins de fausse couche IMG plus précoce

7 Anomalies découvertes sur marqueurs avec risque >1/250 Anomalies chromosomiques détectées 1er trimestre Séquentiels intégrés Marqueurs sériques avec risque >=1/250 2ème trimestre Test inconnu Total Trisomie Trisomie Trisomie Syndrome de Turner et syndromes associés Syndrome de Klinefelter et syndromes associés Trisomie X XYY et Autres dysgonosomies Triploïdies Autres anomalies déséquilibrées Total anomalies déséquilibrées Anomalies a priori équilibrées Nombre total de caryotypes effectués ,6% 4,9% Rapport ABM, 2012

8 Dépistage de la T21 Nombre total de marqueurs sériques: Taux >1/250: 4,5% (mais environ 25% de ces patientes décline le prélèvement) Prélèvements effectués: ,1 % de faux positifs Fausse couche théoriques: VPP du dépistage 1/20 Trisomie 21: 800 (3,6%) Autres anomalies que T 21, 13 et 18: 208 (0,2%) Rapport ABM, 2012

9 Etat des lieux Auteurs Type d études N T21 Se/SP Pas de résultat Technique Palomaki 2011 Multicentrique ,6/99,8 0,8% MPS Ehrich 2011 Prospective /99,7 6,4% MPS Chiu 2011 Evaluation /97,9? MPS Bianchi 2012 Prospective /100 5,8% MPS Ashoor 2012 Cas/Témoins /100 1% Targeted MPS Norton 2012 Prospective /99,97 4,6% Targeted MPS Dan 2012 Prospective /99,96% 1,5% MPS Nicolaides 2012 Prospective /99,9% 4,9% Targeted MPS Fairbrother 2013 Prospective /? 1,4% MPS Population à risque Mixte Population générale

10 Diagnostic non invasif des aneuploïdies par MPS: quels laboratoires? Laboratoire Type de test Terme mini Résultat Chromosomes étudiés Sequenom (USA) Whole genome (MaterniT21 Plus) 12SA POS/NEG X.Y Verinata (USA) Whole genome (Verifi) 12SA POS/NEG X.Y Lifecodexx (Allemagne) Whole genome (Praenatest) 12SA POS/NEG Natera (USA) Targeted (Panorama) 11SA Risque X.Y Arioso (USA) Targeted (Harmony) 12SA Risque X.Y

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12 Dépistage ou Diagnostic Non Invasif? Dépistage Test offert à une population sans risque connu Diagnostic Test offert à une population avec des symptômes ou à risque Ce n est pas la précision (sensibilité et spécificité) du test qui en fait un test de dépistage ou de diagnostic En dépistage on privilégie la sensibilité (identifier correctement ceux qui ont la maladie) et en diagnostic la spécificité (identifier ceux qui n ont pas la maladie)

13 Dépistage ou Diagnostic? Tout dépend Du risque accepté De la prévalence de l anomalie dans la population étudiée De la nécessité d un test de contrôle Une spécificité à 99% = 1 faux positif /100 Prévalence de la T21 dans les populations générales=1/400 et à risque 1/40 Actuellement une amniocentèse est indispensable

14 DPNI et T21 Test supplémentaire améliorant l évaluation du risque En remplacement de l actuel test de dépistage En remplacement de l actuel test diagnostic En remplacement des deux Test intermédiaire entre évaluation du risque et diagnostic invasif pour les patientes à haut risque Avec une sensibilité de 100%, spécificité à 99,7%, et une prévalence à 1/500, la VPP d un test sera environ de 40%

15 Echographie ou DPNI? Echographie + DPNI Echographie Datation Multiples Morphologie Col Placenta Doppler L échographie T1 est indispensable

16 Répartition des caryotypes et des anomalies déséquilibrées selon l indication du prélèvement Indications de prélèvement Caryotypes fœtaux Anomalies déséquilibrées Caryotypes fœtaux Anomalies déséquilibrées Caryotypes fœtaux Anomalies déséquilibrées Caryotypes fœtaux Anomalies déséquilibrées N % N % N % N % N % N % N % N % Anomalies chromosomiques parentales 745 0,9% 43 1,1% 788 1,0% 79 2,0% 793 1,4% 55 1,4% 826 1,8% 89 2,2% Antécédent pour le couple de grossesse avec caryotype anormal ,3% 28 0,7% ,1% 38 0,9% ,0% 39 1,0% ,6% 31 0,8% Signes d'appel échographiques avec clarté nucale augmentée de façon isolée avant 13Sa+6j ,9% ,6% ,8% ,3% ,8% ,0% ,1% ,2% Autres signes d'appel échographiques ,5% ,0% ,3% ,0% ,6% ,3% ,3% ,0% Signes d'appel biologiques total : risque >=1/ ,3% ,7% ,9% ,3% ,7% ,0% ,2% ,7% Autre ,8% 37 0,9% ,1% 44 1,1% ,6% 52 1,3% ,4% 57 1,4% Age maternel isolé ou sans motif médical ,4% ,9% ,8% ,3% ,9% 159 4,0% ,5% 66 1,7% Total Rapport ABM, 2012

17 Ne seront pas détectés Les anomalies chromosomiques sans manifestation échographiques 0,2 % d anomalies autres que T21,18,13 Les triploïdies Certaines mosaïques Microdélétions et duplications Seront détectés Les anomalies confinées au placenta Les mosaïques maternelles Les tumeurs maternelles Les vanishing twins

18 Risque > 1/250 et CN< 95eP DPNI 2 4% Pas de résultat Résultat positif Négatif BT ou Amnio Résultat Suivi Population des 2 4 %: quel risque? Anomalies échographiques Suivi

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22 As a result of the initial experience with NIPT, Obstetrics and Gynecology of Atlanta now offers NIPT as a first line screening test to patients with singleton pregnancies of at least 10weeks gestational age. Patients are scheduled for a follow up visit 2weeks after their NIPT to review their results and receive counseling. If at the 2 week follow up visit an NIPT result is not available, patients are advised to undergo conventional FTS. Prenat Diagn 2013

23 As a result of the initial experience with NIPT, Obstetrics and Gynecology of Atlanta now offers NIPT as a first line screening test to patients with singleton pregnancies of at least 10weeks gestational age. Patients are scheduled for a follow up visit 2weeks after their NIPT to review their results and receive counseling. If at the 2 week follow up visit an NIPT result is not available, patients are advised to undergo conventional FTS. Prenat Diagn 2013

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26 Paris, le 29 janvier 2013

27 Evaluation des coûts 95% 99% Song K, J Mater Fetal Neonat Med, 2013

28 Répartition des caryotypes et des anomalies déséquilibrées selon l indication du prélèvement Indications de prélèvement Caryotypes fœtaux Anomalies déséquilibrées Caryotypes fœtaux Anomalies déséquilibrées Caryotypes fœtaux Anomalies déséquilibrées Caryotypes fœtaux Anomalies déséquilibrées N % N % N % N % N % N % N % N % Anomalies chromosomiques parentales 745 0,9% 43 1,1% 788 1,0% 79 2,0% 793 1,4% 55 1,4% 826 1,8% 89 2,2% Antécédent pour le couple de grossesse avec caryotype anormal ,3% 28 0,7% ,1% 38 0,9% ,0% 39 1,0% ,6% 31 0,8% Signes d'appel échographiques avec clarté nucale augmentée de façon isolée avant 13Sa+6j ,9% ,6% ,8% ,3% ,8% ,0% ,1% ,2% Autres signes d'appel échographiques ,5% ,0% ,3% ,0% ,6% ,3% ,3% ,0% Signes d'appel biologiques total : risque >=1/ ,3% ,7% ,9% ,3% ,7% ,0% ,2% ,7% Autre ,8% 37 0,9% ,1% 44 1,1% ,6% 52 1,3% ,4% 57 1,4% Age maternel isolé ou sans motif médical ,4% ,9% ,8% ,3% ,9% 159 4,0% ,5% 66 1,7% Total Rapport ABM, 2012

29 Nombre de femmes ayant fait un prélèvement pour caryotype fœtal N Rapport ABM, 2012

30 Mise au point Evaluation technique et économique PHRC STIC HAS 3 ans 2 ans CNAM ? Diagnostic de Rh D Saisine Février 2007 STIC Impact of non invasive fetal RhD genotyping on management costs of rhesus D negative patients: results of a French pilot study Benachi A, Costa JM. Eur J Obstet Gynecol, 2012

31 Etude SEHDA* 26 CPDPN + Belgique et Monaco 907 patientes *SEquençage à Haut Débit et Aneuploïdies (projet SEHDA) Titre long : Diagnostic non invasif des aneuploïdies fœtales chez les patientes à haut risque par analyse de l ADN fœtal circulant dans le plasma maternel au cours de la grossesse

32 Prestataire de Service Partenariat Protocole de recherche Hôpital Américain de Paris Conseil génétique à Paris Envoi tubes aux USA Résultats 10j CERBA Transfert technologique Acquisition compétence en bioinformatique Mise au point technologique permanente Tests faits en France Accessibilité territoriale Evaluation sur 850 patientes à risque Suivi des issues SAFE 21 Technique mise au point sur faible effectif (PHRC SEQ 21) Transfert d une technologie réalisée dans un labo non agréé DPN Essai randomisé Possibilité test à grande échelle?

33 Hopital Américain Belgique Si bras prélèvement Londres Ariosa Suisse Patiente française Octobre 2013 Necker SAFE 21 Allemagne Rep. Tchèque Espagne CERBA Nov 2013

34 Dépistage de la T21 en France depuis 1997 Politiques de dépistage mises en œuvre au nom du bien être des individus Prise en charge collectivement par l assurance maladie Le DPNI améliore la qualité du dépistage en diminuant le nombre de gestes invasifs et le nombre de pertes fœtales d enfants sains

35 Tant qu un prélèvement de contrôle est nécessaire ne sera pas un test diagnostic Non Invasive Prenatal Testing (NIPT) Pourrait remplacer les marqueurs sériques En détectant plus de T21 Si possible avant 13SA En générant 90% en moins de prélèvements inutiles car moins de faux positif Mais au prix d une perte d information et d un coût élevé Facile à expliquer (pas certain ) Nécessité de mettre en place ce test en France afin d éviter une inégalité d accès aux soins

36 Nature Reviews Genetics, 2009