Hépatites C: Quel traitement pour quel patient en 2015? François Bailly, Service d hépatologie, Groupement hospitalier Nord, Lyon.

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1 Hépatites C: Quel traitement pour quel patient en 2015? François Bailly, Service d hépatologie, Groupement hospitalier Nord, Lyon.

2 «previr» «asvir» «buvir» NS3-4A PI 1 st gen NS3-4A PI 2 nd gen NS5A-I 1 st gen NS5A-I 2 nd gen NS5B non-nuc NS5B nuc Efficacité Couverture génotypique Profil de résistance Boceprevir-Telaprevir Simeprevir-Paritaprevir Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir Dasabuvir-Sofosbuvir Tolérance Interactions médicamenteuses Profil favorable Profil intermédiaire Profil médiocre Based on Nelson DR. AASLD Meeting See also Farnik H and Zeuzem S. Antivir Ther 2012;17:771-83, Lange CM et al. EMBO Mol Med 2013;5:1-12, Liang TJ and Ghany MG. NEJM 2013;368:

3 Médicaments disponibles et posologies Tableau 4. Présentation et posologie des médicaments de l hépatite C. Médicaments Présentation Posologie Ribavirine Comprimés à 200 ou 400 mg 0 mg/j si poids < 75 kg 1200 mg/j si poids 75 kg Sofosbuvir (Sovaldi ) Comprimés à 400 mg 1 comprimé par jour Simeprevir (Olysio ) Comprimés à 150 mg 1 gélule par jour Daclatasvir (Daklinza ) Comprimés à 30, ou 90 mg 1 comprimé par jour Sofosbuvir + Ledipasvir (Harvoni ) Comprimés avec Sofosbuvir 400 mg et Ledipasvir 90 mg 1 comprimé par jour Dasabuvir (Exviera ) Comprimés à 250 mg 1 comprimé matin et soir Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir (Viekirax ) Comprimés avec Paritaprevir 75 mg, ritonavir 50 mg et Ombitasvir 12,5 mg 2 comprimés une fois par jour

4 Etapes du choix d un traitement anti VHC Patient VHC Génotypes G 1 a/b G 2 G 3 G4 G 5/6 Sévérité de la maladie Cirrhose > F2 F0/F1 Manifestations systémiques Histoire thérapeutique Naïf NR PEG + Riba NR IP 1 NR AVD Comorbidités traitements associés AMM remboursement / Recommandations

5 Indications thérapeutiques: recommandations AFEF 2015

6 Patient G1 Options thérapeutiques Sofosbuvir + ribavirine pendant 24 semaines Sofosbuvir + Simeprevir pendant 12 semaines Sofosbuvir + Daclatasvir ± ribavirine pendant 12 semaines. Sofosbuvir + Ledipasvir pendant 12 semaines Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir ± ribavirine pendant 12 ou 24 semaines

7 Proportion de patients (%) Sofosbuvir + simeprevir : une étude de phase III chez les génotypes 1 cirrhotiques Etude de phase III : OPTIMIST-2 n = 103 RVS12 J0 S4 S8 S12 S16 S24 S36 RVS24 SMV 150 mg QD + SOF 400 mg QD Suivi RVS (IC 95 % : 78-98) 79 (IC 95 % : 67,4-91,1) /50 42/53 0 Naïfs Prétraités Lawitz E, Etats-Unis, EASL 2015, Abs. LP04 actualisé

8 Proportion de patients (%) Proportion de patients (%) Sofosbuvir + simeprevir : une étude de phase III chez les génotypes 1 cirrhotiques (IC 95 % : 74-92,6) /72 G1a 68 (IC 95 % : 44,9-92) RVS 12 en fonction du sous type du génotype 1 74 (IC 95 % : 57,2-89,8) 25/34 92 (IC 95 % : 82,2-) 35/38 G1a sans QK RVS 12 en fonction de la gravité de la cirrhose 87 (IC 95 % : 79,1-94,7) G1a avec QK 74 (IC 95 % :,8-86,4) 94 (IC 95 % : 86,4-) (IC 95 % : 56,4-) 84 (IC 95 % : 69,3-98,4) 26/31 G1b (IC 95 % : 95,5-) /19 73/84 39/53 47/50 12/15 11/11 Plaquettes Plaquettes Albumine Albumine Fibroscan Fibroscan < /mm 3 > /mm 3 < 4 g/dl > 4 g/dl > 20 kpa 12,5 < 20 kpa Lawitz E, Etats-Unis, EASL 2015, Abs. LP04 actualisé

9 TRIO : sofosbuvir - simeprevir dans la vraie vie G1a naïfs G1a prétraités G1a cirrhotiques % % 81 % 93 % 9 2% ITT PP % % 82 % 83 % 88 % ITT PP % % 73 % 76 % 81 % ITT PP G1b naïfs G1b prétraités G1b cirrhotiques % % 93 % 86 % 98 % ITT PP % % 83 % 73 % 84 % ITT PP % % 84 % 81 % 84 % ITT PP SOF + PEG + RBV SMV + SOF + RBV Dieterich D, Etats-Unis, EASL 2015, Abs. P0775 actualisé

10 SOF + DCV +/- RBV chez les G1 : cohorte HEPATHER ANRS CO-22 RVS selon la durée de traitement et l ajout de ribavirine RVS4 N % RVS12 N % RVS4 chez cirrhotiques N % RVS4 chez non cirrhotiques N % RVS4 chez naïfs N % RVS4 chez prétraités N % RVS4 chez prétraités IP/PR N % RVS4 chez prétraités PR N % SOF + DCV (n = 317) SOF + DCV + RBV (n = 92) 12 sem. 24 sem. 12 sem. 24 sem. 46/54 85,2 45/53 84,9 26/34 76,5 20/20 27/31 87,1 19/23 82,6 4/5,0 15/18 83,3 250/263 95,1 172/184 93,4 203/216 94,0 47/47 47/53 88,7 203/210 96,7 128/132 97,0 75/78 96,1 12/12 11/11 9/9 3/3 4/4 8/8 4/4 4/4 79/ 98,7 61/62 98,4 59/ 98,3 18/18 14/14 65/66 98,5 32/32 33/34 97,1 Pol S, Paris, EASL 2015, Abs. LO3 actualisé

11 Etudes sofosbuvir-ledipasvir+/-rbv. G 1 ION vs 24 sem. G1 naïfs ION vs 24 sem. Prétraités G1 SOF + LDV SOF + LDV + RBV SOF + LDV SOF + LDV + RBV SOF + LDV SOF + LDV + RBV SOF + LDV SOF + LDV + RBV 98 % 99 % 99 % 97 % 99 % 99 % 94 % 96 % ION vs 12 sem. G1 naïfs non cirrhotiques SOF + LDV SOF + LDV + RBV SOF + LDV 94 % 93 % 95 % RVS sem. Très grande efficacité de la bithérapie SOF + RBV avec ou sans RBV, pour 8 sem. chez les naïfs et 12 sem. pour les pré-traités non cirrhotiques 1 Mangia A, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O164 actualisé 2 Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O109 actualisé 3 Kowdley KV, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O56 actualisé

12 Sofosbuvir + ledipasvir for genotype 1 cirrhotic patients Pooled data from SOF pivotal studies Sustained virological response SVR 12 Duration Treatment 12 weeks 24 weeks LDV/SOF LDV/SOF + RBV LDV/SOF 12 weeks Naive Non Réponse Virologique Total patients responders Soutenue 96 % 98 % 95 % 95 % 97 % 94 % 98 % 99 % 98 % 95 % 96 % 95 % 97 % 99 % 96 % 92 % 96 % 90 % Duration ± RBV LDV/SOF + RBV 12 weeks LDV/SOF 24 sem LDV/SOF + RBV 24 weeks 96 % 98 % 96 % 98 % 97 % 98 % % % % SVR 12 RVS12, % Reddy KR et al. Hepatology 2015

13 Etudes de phase III de la combinaison ABT450/r, ombitasvir (ABT 267) et dasabuvir (ABT 333)(3D) pour les G1 Etude Profil des patients Traitement RVS12 SAPPHIRE-I (12 semaines) Naïfs de traitements (n = 631) 3D + RBV (n = 473) 96 % SAPPHIRE-II (12 semaines) Prétraités (n = 394) 3D + RBV (n = 297) 96 % PEARL-II (12 semaines) GT1b prétraités (n = 179) 3D + RBV (n = 88) 3D (n = 91) 96 % % PEARL-III (12 semaines) GTb1 naïfs de traitements (n = 419) 3D + RBV (n = 210) 3D (n = 209) 99 % 99 % PEARL-IV (12 semaines) GT1a naïfs de traitements (n = 305) 3D + RBV (n = ) 3D (n = 205) 97% 90% TURQUOISE-II (12 & 24 semaines) GT1 avec cirrhose compensée naïfs et prétraités (n = 3) 3D + RBV, 12 sem. (n = 208) 3D + RBV, 24 sem. (n = 172) 3D = combinaison d ABT-450/ritonavir (150/ mg) co-formulaté avec l ombitasvir (ABT-267) (25 mg) une fois par jour et le dasabuvir (ABT-333) (250 mg) 2 fois par jour avec ou sans ribavirine ajustée au poids 92 % 96 % EASL 2014

14 RVS12 (%) TURQUOISE-II : ABT-450/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV pdt 12 à 24 semaines chez G1 cirrhotiques 3 RVS12 chez les G1a 12 semaines 24 semaines G1a Naïfs G1a Rechuteurs G1a Répondeurs partiels G1a Répondeurs nuls Poordad F, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O163 actualisé

15

16 Patient G2 Options thérapeutiques Sofosbuvir + ribavirine pendant 16 semaines Sofosbuvir + Daclatasvir ± ribavirine pendant 24 semaines Sofosbuvir + ribavirine + ron gyle pendant 12 semaines

17 SVR12 (%) SVR12 Rates Across SOF-Based Studies HCV GT 2 Patients Treatment-Naïve Non-cirrhotic Cirrhotic Treatment-Experienced % 98% 91% 92% 94% 97% % 96% % 91% 88% % 93% % % 40% 20% 0% 58/59 10/11 FISSION SOF + RBV 12 wk 85/92 16/17 POSITRON SOF + RBV 12 wk 29/30 2/2 VALENCE SOF + RBV 12 wk 25/26 6/10 FUSION SOF + RBV 12 wk Lawitz E, et al. N Engl J Med May 16;368(20): Zeuzem S, et al. AASLD Washington, DC. #1085. Jacobson IM, et al. N Engl J Med May 16;368(20): /33 7/8 VALENCE SOF + RBV 12 wk 9/9 13/14 LONESTAR-2 SOF + PegIFN + RBV 12 wk Treatment with SOF + RBV ± PegIFN for 12 weeks resulted in similarly high SVR rates across all HCV GT 2 patients regardless of presence of cirrhosis or treatment experience

18 SVR12 (%) GT2 Treatment-Experienced: SOF+RBV 12 vs 16 weeks FUSION SVR12 for Genotype 2 SOF+RBV 12 weeks SOF+RBV 16 weeks 25/26 23/23 6/10 7/9 No cirrhosis Cirrhosis Nelson DR, et al. EASL Amsterdam, The Netherlands. Oral #6 Jacobson IM, et al. N Engl J Med Apr 23 [Epub ahead of print] Error bars represent 95% confidence intervals

19 ARN VHC < 25 UI/ml(%) Sofosbuvir- Daclatasvir, génotypes 2 et 3 Sofosbuvir + Daclatasvir +/ - ribavirine Efficacité chez les patients de génotypes 2 et % < 25 UI SOF LI + DCV DCV + SOF DCV + SOF + RBV 40 Manquants 20 n = S4 Fin du traitement RVS4 RVS12 RVS24 % < 10 UI SVR24: 92% Sulkowski Sulkowski M et M al.; et al., NEJM 2014

20 Génotype 2 Traitement Durée (semaines) Pas de cirrhose Naifs Sofosbuvir + ribavirine 12 A Pré-traités Sofosbuvir + ribavirine 12 C Sofosbuvir + Daclatasvir 12 AE Cirrhose compensée Naifs Sofosbuvir + ribavirine 12 A Pré-traités Sofosbuvir + ribavirine 24 C Sofosbuvir + Daclatasvir 12 AE Cirrhose décompensée Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir 24 AE Preuve

21 Patient G3 Options thérapeutiques Sofosbuvir + ribavirine pendant 12, 16, ou 24 semaines Sofosbuvir + Daclatasvir ± ribavirine pendant 12 ou 24 semaines Sofosbuvir + Ledipasvir + ribavirine pendant 12 semaines. Sofosbuvir + ribavirine + ron gyle pendant 12 semaines

22 Sofosbuvir + daclatasvir 12 semaines chez les patients de génotype 3 : ALLY-3 Phase III : 152 patients G3 90 % 97 % 58 % 86 % 94 % 69 % Tous Sans cirrhose Cirrhose /101 73/75 11/19 44/51 32/34 9/13 91/101 11/19 44/51 32/34 Naïfs Echec de traitement Nelson DR, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. LB-3 actualisé

23 RVS4 (%) SOF + DCV chez les patients G3 : données de l ATU Résultats préliminaires de l efficacité et de la tolérance de SOF + DCV chez les patients G3 traités dans le cadre de l ATU (221 centres français) Patients mono-infectés (83 %), cirrhotiques (76 %), prétraités (73 %) RVS4 en fonction de la durée et de la cirrhose semaines 24 semaines /29 52/59 11/12 5/6 Cirrhose Pas de cirrhose 12 semaines en l absence de cirrhose et 24 semaines en cas de cirrhose Hézode C, Créteil, EASL 2015, Abs. LP05 actualisé

24 Patients (%) Sofosbuvir + ledipasvir + Riba 12 semaines chez des patients G3 prétraités RVS /50 Tous 25/28 16/22 Sans cirrhose Cirrhose 24/25 G3 Gane EJ, Hepatology 2014; (Suppl):1274A

25 RVS2 (%) SOF + RBV ou SOF + PEG + RBV pour les patients G3 RVS12 en fonction de la cirrhose et du statut chez les patients G3 SOF + RBV 16 sem. SOF + RBV 24 sem. SOF + PEG + RBV 12 sem / / 54 10/ TN Pas no de cirrhosis cirrhose TN Cirrhose cirrhosis TE Pas no de cirrhosis cirrhose TE Cirrhose cirrhosis Patients naïfs Patients prétraités Foster G, Royaume-Uni, EASL 2015, Abs. L05 actualisé

26 Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir 24 AE Génotype 3 Traitement Durée Génotype 3 Traitement Durée Pas de cirrhose Pas de cirrhose (semaines) (semaines) Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir 12 A Naifs & pré-traités Sofosbuvir + GS-5816 Daclatasvir 12 A B Cirrhose compensée Naifs & pré-traités Sofosbuvir + interféron pégylé + ribavirine 12 B Sofosbuvir + Daclatasvir + ribavirine 24 B Sofosbuvir + GS ribavirine 12 B Cirrhose décompensée Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir + ribavirine 24 AE Preuve Preuve

27 Patient G4 Options thérapeutiques Sofosbuvir + ribavirine pendant 24 semaines Sofosbuvir + Simeprevir pendant 12 semaines Sofosbuvir + Daclatasvir pendant 12 semaines Sofosbuvir + Ledipasvir pendant 12 semaines Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + ribavirine pendant 12 semaines

28 Patients (%) Génotype 4 ou 5 : SOF + LDV 12 semaines Réponse virologique Génotype 4 (44) Génotype 5 (41) /44 21/22 20/22 31/34 10/10 39/41 20/21 19/20 31/32 8/9 Total Non Oui Non Oui Total Non Oui Non Oui Traitement antérieur Cirrhose Traitement antérieur Cirrhose Abergel A, Clermont-Ferrand, EASL 2015, Abs. O056 actualisé

29 % ARN VHC indétectable % ARN VHC indétectable Efficacité des combinaisons à base de sofosbuvir chez les patients G4 : résultats de l étude HEPATHER RVS4 et RVS12 en fonction des schémas thérapeutiques 12 semaines 24 semaines SVR4 SVR12 0 SOF/DCV SOF/DCV/RBV SOF/SMV SOF/SMV/RBV 0 SOF/DCV SOF/DCV/RBV SOF/SMV SOF/SMV/RBV Cirrhotique Non cirrhotique Naïf Antérieurement traité Cirrhotique Non cirrhotique Naïf Antérieurement traité SOF + DCV SOF + DCV + RBV SOF + SMV + RBV SOF + SMV Fontaine H, Paris, EASL 2015, Abs. LP28 actualisé

30 Patients (%) PEARL-I : ABT-450/r/ombitasvir + RBV pendant 12 semaines chez les patients G4 Réponse virologique chez les 86 malades naïfs, F0-F3 97,7 95,5 93,2 90,9* 97,6 RVR (sem. 4) Fin de traitement 75 RVS4 RVS ABT-450/r + ombitasvir ABT-450/r + ombitasvir + RBV * Rechutes (n = 2), échappements (n = 1), perdus de vue (n = 1) Hézode C, Lancet 2015

31 Patients (%) PEARL-I : ABT-450/r/ombitasvir + RBV pendant 12 semaines chez les patients G4 Réponse virologique chez les 49 malades en échec, F0-F3. % % % 40% RVR (S4) Fin TTT RVS4 20% 0% ABT-450/r + ombitasvir + RBV Hézode C Lancet 2015

32 Génotype 4 Traitement Durée (semaines) Génotype 4 Pas Traitement de cirrhose Durée Preuve Preuve Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Simeprevir (semaines) 12 C Sofosbuvir + Daclatasvir Pas de cirrhose 12 C Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Ledipasvir Simeprevir 12 C B Paritaprevir/r Sofosbuvir + Daclatasvir + Ombitasvir + ribavirine 12 C A Naifs Grazoprevir Sofosbuvir + + Ledipasvir Elbasvir 12 B C Sofosbuvir Paritaprevir/r + GS Ombitasvir + ribavirine 12 A C Cirrhose compensée Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Simeprevir + ribavirine 12 C Sofosbuvir + Simeprevir 24 C Sofosbuvir + Daclatasvir + ribavirine 12 C Sofosbuvir + Daclatasvir 24 C Sofosbuvir + Ledipasvir + ribavirine 12 AE Cirrhose décompensée Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir + ribavirine 12 C Sofosbuvir + Daclatasvir 24 AE Sofosbuvir + Ledipasvir + ribavirine 24 C Génotype 5 et 6 Traitement Durée (semaines) Preuve

33 Génotype 5 et 6 Traitement Durée (semaines) Pas de cirrhose Naifs ou pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir 12 AE Sofosbuvir + Ledipasvir 12 B Cirrhose compensée Naifs ou pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir + ribavirine 12 AE Sofosbuvir + Daclatasvir 24 AE Sofosbuvir + Ledipasvir + ribavirine 12 C Sofosbuvir + Ledipasvir 24 C Preuve

34 Conclusions Options thérapeutiques pour la majorité des patients objectif RVS > 90% Les recommandations vont continuer à évoluer / nouvelles données et nouveaux traitements Elargissement de l accès aux AVD Recommandations qui précèdent les AMM et les remboursements Petit nombre de patients en échec développant des résistances: stratégies de traitement pour réduire leur nombre et proposer un traitement efficace: détection des mutations de résistance, associations thérapeutiques plus large, traitement plus long?