La physiologie de la douleur. Hélène Batoz MAR en anesthésie pédiatrique SAR III

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1 La physiologie de la douleur Hélène Batoz MAR en anesthésie pédiatrique SAR III

2 Introduction Douleur nociception Nociception Terme employé par Sherrington au début du siècle caractérise un stimulus dont l'intensité entraîne des réactions de défense visant à sauvegarder l'intégrité de l'organisme Ne fait pas intervenir la nature consciente de la douleur Ex: rôle nociceptif de l AG en bloquant les réactions douloureuses peropératoires La douleur (définition de l IASP) «une sensation désagréable associée à une expérience émotionnelle en réponse à une lésion tissulaire réelle ou potentielle, ou décrite en des termes signifiant une telle lésion» Multiples composantes Motrices, verbales, végétatives, sensori-discriminatives, cognitives..

3 Introduction Certains auteurs divisent la douleur en 2 catégories Douleur «adaptée» («adaptative» en anglo-saxon) contribue à la survie par le signal d'alarme qu'elle procure Finalité: déclencher des réactions qui visent à diminuer la cause et par suite de limiter les conséquences Déclenchée par des douleurs intenses (> seuil nociceptif) Douleur «inadaptée» («maladaptative» en anglosaxon) expression d'un processus pathologique du système nerveux concerne les trois types de douleurs: inflammatoire, neuropathique et fonctionnelle (mécanismes qui peuvent être communs) Caractérisée par une modification dans la sensibilité aux stimuli (allodynie, hyperalgésie..) Conséquence de phénomènes de sensibilisation +++

4 Introduction La douleur aiguë Secondaire à une stimulation au niveau des nocicepteurs périphériques Chirurgie, trauma, maladies aiguës, soins, explorations Stimulation de forte intensité Douleur neuropathique : liée à une lésion du SN Douleur idiopathique Douleur psychogène Phénomène d allodynie Douleur produite par un stimulus non nociceptif Phénomène d hyperalgésie Sensibilité accrue à un stimulus nociceptif Font également partie du champ d étude de la physiologie de la perception douloureuse

5 Introduction La douleur aiguë Processus physiologique «d alarme» Avertit sujet qu un stimulus «nociceptif» menace intégrité physique Mise en jeu de mécanismes de défense localisation et mesure intensité du stimulus (caractère sensoridiscriminatif) Composante affective, cognitive (modification de l attention, anticipation, mémorisation) Réactions motrices, verbales, végétatives (tachycardie, HTA ) Dérèglement de ce système nociceptif Excès de nociception ou lésion neurologique sur voies nociceptives Facteurs neurophysiologiques, psychologiques, comportementaux et sociaux Transformation du Sp initial «douleur aiguë» en douleur chronique

6 Ontogénèse de la douleur Ontogénèse Apparition des premiers récepteurs nociceptifs à 7 SA (région péribuccale) 20 SA: toute la surface cutanéo-muqueuse Poids < 1 g Taille = 5-7 mm fibres nerveuses A en premier mais immatures fibres C ensuite parfois, le circuit existe mais il n y a pas encore les neurotransmetteurs (à partir de 12 SA)

7 Ontogénèse de la douleur Les voies spino-thalamo-corticales débutent à 6 SA atteignent le thalamus entre 14 et 20 SA au niveau du cortex à partir de 17 SA SA Les circuits des influx nerveux nociceptifs sont «fonctionnels» entre 24 et 30 semaines de la vie fœtale

8 Ontogénèse de la douleur Mais les systèmes sont immatures Immaturité des filtres inhibiteurs médullaires centraux: Augmente vulnérabilité des fœtus et NNé à la douleur Myélinisation incomplète Champs récepteurs mal définis La douleur doit être prise en charge dès la naissance de l enfant quelque soit son âge gestationnel

9 Ontogénèse de la douleur 1ers systèmes inhibiteurs à partir de 12 SA enképhalines récepteurs mu, kappa, delta Systèmes inhibiteurs se développent surtout après la naissance Augmentation très importante des seuils douloureux dans les 6 premiers mois de vie Surtout si évènements nociceptifs répétés+++ Analyse de la NIRS et EEG : altération activité corticale pendant ponction veineuse au talon

10 Ontogénèse de la douleur Ontogénèse des récepteurs opioïdes Au départ: seulement R κ et µ Distribution diffuse au niveau de la ME Diminution progressive des Rµ et localisation au niveau des couches superficielles de la moelle dorsale Prédominance des R κ à la naissance Intérêt des agonistes κ chez NNé? (chez le rat: morphine plus efficace) Distribution différente des R R µ au niveau de toute la corne dorsale au départ

11 Ontogénèse de la douleur Effets de la douleur en période néonatale réponses physiologiques et comportementales À la base des outils d évaluation de la douleur chez NNé En recherche: analyse des modifications des hormones de stress et des mesures d activité corticale Effets à long-terme Sensibilisation à la douleur avec altération future de la réponse à la douleur (augmentation de la réponse à la douleur) et possible altération de développement SNC (circoncision sans AG ou chirurgie néonatale) Exemple: sucre (diminue la réponse à la douleur) mais ne prévient pas des effets délétères de douleurs répétées

12 Physiologie de la nociception Message nociceptif Véhiculé de la périphérie jusqu aux centres supérieurs Nerfs périphériques: fibres afférentes primaires gagnent SNC par racines rachidiennes POST, corps cellulaires dans ganglions rachidiens: 1 ers neurones (protoneurones) Moelle: 2 ième neurone Tronc cérébral Thalamus Cortex A chaque niveau: modulation information nociceptive Influences excitatrices ou inhibitrices

13 Mécanismes périphériques de la périphérie à la moelle

14 De la périphérie à la moelle Au niveau nocicepteurs périphériques Transduction transformation énergie mécanique, thermique, chimique des stimulations nociceptives en énergie électrique Potentiel d action généré Transmis de la périphérie vers cordons POST de la moelle via fibres Aδ (calibre fin, faiblement myélinisées) et C (calibre très fin, amyéliques)

15 De la périphérie à la moelle Classification des nocicepteurs Il n existe pas de cellule réceptrice spécialisée dans la nocieption Messages nociceptifs générés au niveau terminaisons libres fibres sensitives Aδ (calibre fin 2-5 mm, faiblement myélinisées) et C (calibre très fin, amylinisées, conduction lente) Peau: fibres C type polymodal (répondant stim thermiques, méca, chimiques..) Muscles, articulations, viscères: R polymodaux Aδ et C (pas spécifiquement nociceptif mais multiples régulations)

16 De la périphérie à la moelle Classification des nocicepteurs Approche «neurochimique» Fibres C «peptidergiques»: substance P et le CGRP (calcitonine gene-related peptide) Expriment le R au NGF (nerve growth factor) Fibres C «non peptidergiques» Sensibles à un autre facteur de croissance: le GDNF (glial derived neurotrophic factor) Nocicepteurs modulent réponse en fonction intensité et durée de stimulation Par mécanismes adaptatifs précis

17 Sensibilisation Sensibilisation des fibres Répétition d un même stimulus nociceptif (par ex inflammation) entraîne diminution du seuil d activation Augmentation des réponses Apparition d une activité spontanée R probablement mis en jeu dans allodynie et hyperalgésie Sensibilisation: abaissement du seuil d activation des nocicepteurs

18 Médiateurs de l inflammation Majorité des nocicepteurs: fonction chémoréceptrice Rôle dans douleurs inflammatoires Substances algogènes: bradykinine, sérotonine, ions K+ et hydrogène Formées localement ou substances circulantes Sécrétées par cellules lésées ou libérées par nocicepteurs Induites par agents pro-inflammatoires Mastocytes: libèrent histamine Substance prurigineuse qui devient douloureuse à C élevée ATP Libéré lors stimulations douloureuses et par agrégation plaquettaire Substance P Dans fibres fines périph + rôle transmission messages nociceptifs

19 Médiateurs de l inflammation Terminaisons libres des nocicepteurs libèrent agents vasodilatateurs augmentent perméabilité vasculaire fuite plasmatique Soit par stimulation directe Soit par sensibilisation Après stimulation nociceptive Propagation influx nerveux Vers moelle Vers autres terminaisons nerveuses» Libération subst P ou CGRP» production de nouveaux canaux et récepteurs suite à une sensibilisation post-transcriptionnelle Amplification réactivité du nocicepteur en «tache d huile» dans l hyperalgésie (réflexe d axone) rôle dans allodynie

20 Médiateurs de l inflammation Rôle du Σ L ensemble de ces réactions dépendent Propriétés physico-chimiques locales Modulées par le système Σ Après lésion nerveuse périphérique:» nocicepteurs C développent sensibilisation : libération accrue noradré par terminaisons Σ» ATP: coneurotransmetteur de la noradré Lien +++ entre douleur entretenue par le Σ et stim R Rôle des Pg et leucotriènes Sensibilisent les R à action d autres substances Participent hyperalgésie primaire des états inflammatoires Efficacité des AINS +++

21 Mécanismes périphériques La multiplicité des médiateurs périphériques un analgésique agissant à la périphérie sur une seule des composantes inflammatoires ne puisse pas avoir d'effets suffisants D où l'utilisation d'un cocktail pouvant agir simultanément sur plusieurs composantes impliquées dans la genèse du message nociceptif meilleure stratégie thérapeutique de l'avenir ANALGESIE MULTI-MODALE +++

22 Facteurs de sensibilisation des nocicepteurs à la suite d'une lésion tissulaire

23 Mécanismes périphériques des douleurs neuropathiques Douleurs neuropathiques Provoquées par les lésions nerveuses peuvent conduire à une hyperexcitabilité périphérique sous l'effet direct des lésions des fibres périphériques Apparition activités électriques anormales au niveau des fibres lésées En l absence de stimulations périphériques Lésions nerveuses peuvent induire également des modifications métaboliques au niveau des corps cellulaires des neurones afférents Il existe aussi des transformations phénotypiques des fibres Aδ

24 Mécanismes spinaux de la nociception

25 Sensibilisation centrale Neuromédiateurs de la première synapse: Activation fibres afférentes nociceptives (Aδ et C) Excitation neurones spinaux couches superficielles et profondes de la ME Libération de substances par fibre présynaptique (exocytose par le Ca2+ cytosolique terminaisons nerveuses fibres afférentes) Acides aminés excitateurs: glutamate (neurot) Neuropeptides: substance P, CGRP, somatostatine, NB: surexpression canaux calciques voltage-dépendants (CCVD) provoqué par lésion nerveuse périphérique Cette sous-unité régulatrice des CCVD représente le principal site de fixation de la gabapentine Permet limiter sensibilisation fibres postsynaptiques Rôle nefopam sur blocage des CCVD présynaptiques

26 Sensibilisation centrale Au niveau pré-synaptique Nombreux mécanismes favorisant ou inhibant libération des médiateurs via R spécifiques Facteurs favorisants ATP (récepteurs P2X), Sérotonine (R 5-HT 3 ) Prostaglandines (R EP) Mécanismes diminuant leur libération Opioïdes: R µ, moindre degré δ et très faiblement κ Sérotonine (R 5-HT 1A et 5-HT 1B ) Noradrénaline (R α2) Acide gamma-aminobutyrique (GABA) (avec les récepteurs GABA B )

27 Libération des neuromédiateurs par les terminaisons centrales des fibres afférentes primaires

28 Au niveau de la moelle A l entrée dans la moelle Fibres afférentes gros calibre non nociceptives Gagnent colonnes dorsales jonction cervico-bulbaire: activent système lemniscal les fibres Aβ (informations tactiles et proprioceptives) envoient leurs axones vers les couches III à V Fibres fines Aδ et C s étalent sur 1 à 6 segments substance blanche dorso-latérale couches superficielles (I et II) de corne dorsale Font synapse avec le deuxième neurone dans les couches I, V et à un moindre degré II pour les fibres Aδ I et II pour les fibres C d'origine cutanée mais aussi V-VII lorsqu'elles sont d'origine viscérale

29 Au niveau de la moelle 2 ièmes neurones (neurones de projection) Classés en 2 groupes neurones nociceptifs spécifiques (répondent qu à des stim méca ou thermiques > seuil) Localisés dans couches les plus superficielles (I et II) neurones nociceptifs non spécifiques (ou à large gamme dynamique ou neurones à convergence) Localisés dans couches profondes corne dorsale (V) répondant à des stimulations dont l'intensité varie de non nociceptive à nociceptive Des fibres afférentes de territoire cut ou viscéral peuvent faire synapse avec un même neurone de projection les modifications de ces champs récepteurs jouent un rôle actif dans certaines douleurs chroniques ou douleurs projetées

30 Au niveau de la moelle Majeure partie des messages nociceptifs Croisent ligne médiane au niveau commissure grise antérieure Puis dans quadrant anterolatéral de la ME: 2 faisceaux Spinothalamique latéral Faisceau spinoréticulaire (ou faisceau spinothalamique médian) ME Important réseau de convergences synaptiques Moelle sensorielle: étape importante de modulation des informations nociceptives avant leur transmission vers les centres supérieurs

31 De la moelle au cerveau Le faisceau spinothalamique latéral cellules de projection < couches I et IV-VI se projette directement vers les noyaux thalamiques latéraux du complexe ventrobasal (ventro-postéro-latéral et ventropostéro-médian) neurones se projettent à leur tour vers le cortex somatosensoriel primaire et secondaire (S1, S2) principalement impliqué dans la composante sensori-discriminative de la douleur

32 De la moelle au cerveau Le faisceau spinoréticulaire cellules de projection < couches profondes VII et VIII se projettent vers les noyaux médians du thalamus et certaines structures du tronc cérébral (substance grise périacqueducale et les noyaux du raphé) leurs noyaux se projetant à leur tour vers différentes structures du système limbique (cortex cingulé antérieur et l'insula) faisceau spinoréticulaire et le système limbique sont plus impliqués dans la composante affective et émotionnelle de la douleur

33 De la moelle au cerveau Neurones nociceptifs se projettent vers 3 sites principaux Formation réticulée Faisceau spinoréticulaire a pour cible noyaux gigantocellulaire et réticulaire latéral et régio très caudale «subnucleus reticularis dorsalis» (SRD) Mésencéphale (projection substance grise périacqueducale (SGPA) et aire parabrachiale) Thalamus latéral (neurones < corne POST et < corne ANT pour thalamus médian)

34 Physiologie de la douleur

35 Voies descendantes Des voies descendantes partant du TC Exercent des contrôles inhibiteurs au niveau médullaire via des fibres monoaminergiques (sérotonine, noradrénaline et dopamine) et cholinergiques Dérèglements des contrôles inhibiteurs descendants présents dans les douleurs diffuses Renforcés par certaines substances ATD, tramadol, néfopam Rôle de l IRM cérébrale +++ l'activité du cortex cingulé antérieur (associée à la composante émotive de la douleur) peut être prépondérante sur l'activité du cortex somatosensoriel (associée à la composante sensoridiscréminative) Efficacité manipulations cognitives (hypnose) sur activité système limbique

36 Physiologie de la douleur

37 Sensibilisation centrale Hyperexcitabilité des neurones spinaux Neurones de corne dorsale de ME: sensibilisation idem nocicepteurs périphériques Mécanismes de sensibilisation centrale: très proches pour types douleur (inflam ou neuropathique) Sensibilisation débute au niveau corne POST par cascade évènements Provoquée par libération excessive neuromédiateurs présynaptiques modification activation, cinétique, seuil déclenchement et densité des R postsynaptiques Augmentation +++ transmission douleur

38 Sensibilisation centrale Acides minés excitateurs Stimulation fibres afférentes primaires Libération glutamate et aspartate dans couches superficielles de la moelle Corne POST moelle riche en glutamate et R du glutamate 2 types de R glutamate R ionotropiques (liés canal ionique): R NMDA et AMPA R métabotropiques (liés protéine G ou adényl-cyclase) Contrôlent activation de nombreux «seconds messagers» intracellulaires non spécifiques nociception Cascade évènements: activation NO synthase : synthèse NO et GMPc NO: participe modifications géniques et activation gènes à expression immédiate

39 Sensibilisation centrale Récepteur NMDA : inactif à l état basal (canal ionique bloqué par Mg2+) Kétamine: antagoniste non spécifique des R NMDA Lors stimulus nociceptif intense et répété (chir): dépolarisation neurone ouverture canal ionique entrée massive de Ca2+ dans cellule accélération dépolarisation Forte C en Ca2+: active NO synthase (produit NO intracellulaire) et COX2 (synthétise Pg) Circulation de ces substances vers les éléments présynaptiques Augmentation libération médiateurs (glutamate, Pg..): activation éléments pré et postsynaptiques Rétrocontrôles positifs Développement d une hyperexcitabilité centrale +++

40 Sensibilisation centrale Douleur postop Peut être majorée par mise en jeu des phénomènes de sensibilisation qui aboutissent à hyperalgésie Neuroplasticité centrale créée par stimulations douloureuses intenses Durable et irréversible À l origine des douleurs chroniques D où nécessité limiter agression chirurgicale et traitement douleur postop et molécules antihyperalgésiques

41 Structures cérébrales impliquées dans la nociception La formation réticulée bulbaire Zone de contrôle et d interaction de multiples systèmes Vigilance, respiration, motricité, régulation CV et nociception Neurones du noyau gigantocellulaire Fibres descendantes bulbospinales: régulation médullaire via boucle spinobulbospinale Le subnucleus reticularis dorsalis (SRD) Situé très bas dans bulbe Contient neurones excités par stimuli spécifiquement nociceptifs En connexion avec le TC, thalamus, moelle et fibres descendantes Plaque tournante de la nociception: rôle dans régulation messages

42 Structures cérébrales impliquées dans la nociception Neurones de la formation réticulée mésencéphalique Stimulations exclusivement nociceptives de l aire parabrachiale Transmises vers amygdale et hypothalamus Rôle dans réactions émotionnelles, comportementales et neuroendocriniennes liées à la douleur Thalamus: lieu de convergence multiples voies nociceptives Neurones se projettent sur cortex somesthésique primaire

43 Conclusion Du stimulus périphérique sensation de douleur Multiples contrôles modulent message nociceptif 1 er lieu intégration message nociceptif: corne POST moelle Interaction de messages inhibiteurs et excitateurs Douleur: conséquence déséquilibre de la balance excitation-inhibition Soit excès stimulation Soit défaut contrôles inhibiteurs Modification cibles thérapeutiques Pas seulement suppression messages excitateurs mais renforcement de contrôles inhibiteurs

44 Conclusion Physiologie de la nociception Pas seulement description système câblé unidirectionnel Mais système complexe de traitement d informations Depuis progrès biologie moléculaire Mise en évidence de tt système de réglage de l information nociceptive dès la périphérie Phénomènes de sensibilisation périphérique ou centrale expliquent distorsion entre stimulus périphérique et perception douloureuse Persistance d une douleur après disparition du message périphérique Il existe d autres processus de contrôles