OXYCODONE. Augmentation de la consommation

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1 OXYCODONE 1917 Augmentation de la consommation

2 Opioïdes Traitements de choix des DL postopératoires et des DL cancéreuses nociceptives L oxycodone est devenue la 1 substance «illicite» aux USA Bien que tous les opioïdes agissent sur les mêmes récepteurs, il y a des différences de pharmacodynamie L oxycodone (OC) est devenue un «best seller», bien que son efficacité et son mode d action restent discutés (rôle des métabolites)

3 Oxycodone (OC) 14-hydroxy-7,8- dihydrocodéinone Opioïde semi-synthétique Métabolites: oxymorphone, noroxycodone et noroxymorphone Liposulubilité morphine Agoniste µ 1 peu affine (5 à 40 fois moins que morphine), mais facilement transporté dans SNC Est aussi agoniste κ 2b (et δ)

4 Pharmacocinétique Chez mouton, équilibre sang/cerveau en 7 min après IV, élimination en 45 min Au pic, C cérébrale est 3 X plus élevée que C plasma du fait d un transporteur Fixation protéines plasma à 45% Métabolisée en oxymorphone très active, et en noroxycodone et noroxymorphone peu actives Biodisponibilité par voie orale > 60 à 80% (idem en rectal) Parentéral, OC 1.5 à 2 fois plus efficace que morphine En PM, OC 10 fois moins puissante que morphine, car peu de production d oxymorphone Passe dans le lait maternel : 20% nouveau-nés allaités ont des effets secondaires

5 Pour la même concentration de produit libre dans le sang, la concentration de produit libre dans le cerveau est 6 X plus importante pour OC que pour la morphine

6 Paramètres pharmacocinétiques Volume distribution (2-3 l/kg) équivalent à celui de la morphine T max 25 min après IV, 80 min après oral LI, 160 min après oral LP T 1/2 2,5 h après IV, 3 h après oral LI, 8 h après oral LP C max 50 ng/ml (après 5 mg IV); 2 X plus élevée après oral LI qu après la même dose LP L absorption orale est plus élevée chez la femme (âgée) que chez l homme (jeune) Pour une même dose, AUC et C max sont 40% plus élevées chez la femme que chez l homme Pour une clairance de la créatinine < 50 ml/min, C max 30%, et T ½ 50%; les mêmes chiffres sont avancés dans «l insuffisance hépatique»

7 Taux sanguin après dose unique

8 Métabolisme OC N-déméthylation en position 17 Conjugaison 5-10% 6-kéto-réduction 8% 3-O-déméthylation Attention inducteurs et inhibiteurs Attention métaboliseurs lents: OC peu efficace Moins affine µ Moins efficace que OC 47%- Attention chez insuffisant hépatique -11% 50 X plus affine µ 8 à 30 X plus efficace que OC O-déméthylation Urines Attention chez insuffisant rénal 3 X plus affine µ 2X plus efficace que OC N-déméthylation Les % font référence à la Cmax observée après 15 mg per os LI

9 Taux sanguins OC et métabolites Chez des patients cancéreux, ces taux sont mal corrélés au degré de soulagement, ou aux effets secondaires!

10 Activation Récepteurs opioïdes

11 Prédire l efficacité Il y a une grande variabilité interindividuelle dans l efficacité Chez des volontaires, le degré d analgésie est corrélé à une moindre sensibilité (retard d apparition de la douleur, seuil de tolérance plus élevé) au froid (température 1 )

12 Posologies Pédiatrie Adulte sain

13 Indications

14 Analgésie à OC Agoniste µ préférentiel, peu affine, avec peu d efficacité intrinsèque Mais: facilement transporté vers SNC, et oxymorphone très efficace Attention aux interférences avec CYP 3A4 (carbamazépine accroît induction, kétoconazole la diminue) et avec CYP 2D6 (blocage, par paroxétine, fluoxétine, quinidine, diminue efficacité OC chez métaboliseurs efficaces) DL nociceptive et inflammatoire: 2 à 4 X plus puissante que morphine (sauf par voie périmédullaire où peu voire pas d effet); efficace en postopératoire, en cancérologie, sur les arthrites chroniques DL neuropathique: efficace dans modèles animaux (neuropathie diabétique, ligature sciatique); en clinique, efficace sur DPZ et DL de neuropathies (diabète, chimiothérapie) DL viscérale: OC LI plus efficace que morphine LI

15 Analgésie à OC en postopératoire Chirurgie abdominale, titration OC versus morphine par bolus 0.05 mg/kg; début analgésie 13 versus 25 mg, à 28 versus 45 min, pour 39 versus 27 min Chirurgie plastique; pas de différence entre bolus morphine 45 µg/kg et OC 30 µg/kg PCA IV OC versus tramadol (ratio 1:8) en chirurgie maxillofaciale; pas de différence, mais plus de nausées avec tramadol Hystérectomie, Mo LP (45 ou 90 mg) versus OC LP (20 ou 40 mg) en prise unique; OC agit 1.8 X plus longtemps et est 2.2 X plus puissante

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17 Analgésie à OC en cancérologie OC LP versus Mo LP, sur trois études comportant en tout 177 patients Biodisponibilité orale 70 versus 31% Une prise soulage pour 12 h en moyenne pour les deux opioïdes Ratio OC : Mo entre 3:4 et 1:2; posologies OC entre 93 ± 110 et 148 ± 18 mg/j versus 145 ± 204 et 204 ± 24 mg/j pour Mo Moins d hallucinations, de nausées et de prurit avec OC

18 Analgésie à OC en DLC Ostéoarthrite, deux études (167 et 133 patients en tout); titration OC avec 40 mg/j; 1/5 ont des effets secondaires pendant premier mois de titration; au long cours (6 mois), constipation, nausées, somnolence, prurit ont été les effets secondaires marquants DPZ; à 45 ± 17 mg/j, OC est 2 X plus efficace que placebo, mais effets secondaires Résultats similaires dans la neuropathie diabétique

19 Analgésie à OC DL viscérale 967 patients avec DL viscérale due au cancer (94% des cas) mal calmées (EVA > 7/10 chez 97% ) par antalgiques en cours (tramadol) OC LP débuté à 35 mg/j, puis 45 mg/j au 3 j, puis 50 mg/j au 7 j

20 Facteurs de conversion Le ratio Mo : OC est de 1,5 : 1 si on passe de Mo à OC; il est de 1,33 : 1 dans l autre sens Il y a moins de tolérance croisée quand on va de Mo vers OC que dans l autre sens Recommandation: -Morphine vers oxycodone: 2 : 1 -Oxycodone vers morphine: 1 : 1

21 Equivalences

22 Effets secondaires de l oxycodone Plus de troubles cognitifs, de sédation et de troubles psychomoteurs que l hydromorphone Troubles digestifs marqués Somnolence Risque épileptogène Traitement des troubles digestifs en associant de la naloxone per os (biodisponibilité < 2%), à raison de 1 mg de naloxone pour 2 mg OC

23 Administration au long cours -Efficacité maintenue dans les DL nociceptives -Effets secondaires chez patients prenant des psychotropes -Constipation traitée par antagoniste associé per os

24 Effets secondaires au long cours C est pendant les 3 premiers que la tolérance est marquée; elle s atténue ensuite Constipation 15%; Nausées 12%; Somnolence 8%; Vomissements 7%; Dépression 2% Risque de douleurs thoraciques chez les patients angoreux

25 Effets secondaires au long cours Non prouvé pour oxycodone Hyperalgésie

26 Interactions

27 Pourquoi OC est devenue une drogue? Sa pharmacocinétique ne plaide pas en faveur d une drogue permettant d avoir un «shoot» Sa part d effet κ est en partie en cause C est le plus largement prescrit en DLC non cancéreuse aux USA, la sélection des patients à comportement addictif n étant pas bien faite

28 Douleur post-crâniotomie et opioïdes Modérée à sévère chez 80% des patients pendant les premiers jours postopératoires; essentiellement céphalées Insuffisamment traitée, en particulier du fait de la crainte d utiliser des opioïdes (myosis, vomissements, DR, sédation perturbent examen neurologique et sont délétères pour la circulation cérébrale) Il n y a pas de protocoles bien définis qui soient publiés Le postopératoire dépend de l opioïde utilisé en peropératoire le rémifentanil facilite l hyperalgésie) Revue systématique (Best Practice and Research Clinical Anesthesiology, 2007, 21: ): Morphine supérieure à codéine, mais pas de mention de l oxycodone parmi les 7 ECR