Journée Rhônalpine 2012 d'information sur la SEP

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1 Journée Rhônalpine 2012 d'information sur la SEP Service de Neurologie A Fondation Eugène Devic EDMUS Observatoire Français ais de la Sclérose en Plaques (OFSEP) Université Claude Bernard Lyon 1 Hospices Civils de Lyon Centre de Recherches en Neurosciences de Lyon INSERM U1028 / CNRS S UMR5292 Lyon, 20 Octobre 2012

2 Le Réseau R Rhône-Alpes SEP Améliorer l Expertisel Prendre en Compte le Caractère re Multidimensionnel (Clinique Multidisciplinaire de la SEP) Harmoniser les Compétences sur l Ensemble l du Territoire RégionalR Favoriser les Echanges: Dossier Médical M Partagé Financement DRDR ARH/URCAM Lancement: Décembre D alpes-sep.org sep.org

3 EDMUS, a European Database for Multiple Sclerosis Dossier Médical M Electronique Spécifiquement DéveloppD veloppé pour la Description Médicale M des Personnes Atteintes de SEP Version Centres, 40 Pays En France: 63 Centres-Expert SEP (28 CHU) Totalement Intégr gré à la Pratique Médicale Quotidienne De plus en plus Utilisé comme Dossier Médical Electronique pour le Suivi Longitudinal des Malades

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6 L'Observatoire Français ais de la SEP (OFSEP) over10 years

7 CRC CRB CRI CCN

8 Fondation Eugène Devic EDMUS contre la Sclérose en Plaques Reconnue d utilitd utilité publique JORF 21 avril 2010 Christian CONFAVREUX, Président Sandra VUKUSIC, Vice-Pr Président René de VERON de la COMBE, Tr, Trésorier Marie-Fran Françoise BELIN Bernard GUIRAUD-CHAUMEIL Odile GELPI Jean-Marc LEGER Alain MERIEUX Gilles SALLES Jean-Michel VALLAT

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10 Les Fondamentaux

11 français ais 8.9 Md /an en Europe Maladie auto-immune

12 Poussées > 24 heures > 1 mois Progression du Handicap Irréversible > 6 mois Récurrentes RémittentesR 85 % Secondairement Progressives Progressives d embld emblée 15 %

13 Début DSS DSS 4 DSS DSS 6 DSS DSS 7 Déc Décès Age (ans)

14 Début DSS DSS 4 DSS DSS 6 DSS DSS 7 Décès 8 Délai (années)

15 Poussées > 24 heures > 1 mois Progression du Handicap Irréversible > 6 mois Seuil Clinique Inflammation Multifocale Aigüe, RécurrenteR Dégénérescence Diffuse Chronique, Précoce, Progressive

16 Poussées Progression > 24 heures > 1 mois Début DSS DSS 4 DSS DSS 6 DSS DSS 7 Décès du Handicap Irréversible > 6 mois Gadolinium Enhancement MRI Activity < 1/10 Seuil Clinique "NAWM" Cerebral Atrophy Inflammation Multifocale Aigüe, Récurrente-Rémittente Dégénérescence Diffuse Précoce, Chronique, Progressive Adaptative Immunity Axonal Transection Maladie Auto-Immune Genetics = 30 % Environnment = 70 % Innate Immunity "Slow-Burning" Axonal Death

17 L'épid pidémiologie Change

18 Cohorte Canadienne Sex-Ratio F/M et Année e de Naissance (1931 ( MS Patients) ( ) 1980) Orton et al. Lancet Neurol 2006; 5: 932-6

19 MS Prevalence in French Farmers (per inhabitants, January 2003) persons,, MS VuKusic et al. J Neurol Neurosurg Psychiat 2007; 78: 707-9

20 MS Prevalence in French General Population (per inhabitants,, 2004) persons,, MS Smoothed Relative Risks Fromont et al. Brain 2010; 133:

21 Le mode de vie moderne ne change pas seulement le risque de développer d une SEP, Elle brouille aussi les pistes pour les chercheurs

22 La maladie se démembred

23 Une Observation Anatomo-Clinique Revue de la Littérature "Neuromyélite (Optique) Aigüe" Entité Distincte de la SEP Myélite Aigüe e Transverse Longitudinally Extensive NMO-IgG Anticorps Anti-AQP4 AQP4

24 Notre conception de la maladie se simplifie

25 Accumulation du Handicap Irréversible Début DSS DSS 4 DSS DSS 6 DSS DSS 7 Décès Influence des TTTs de Fond Actuels? Dissociation à nouveau!

26 SEP-RR SEP-SP SP avec Poussées Poussées Progression SEP-SP SP sans Poussée Relapses Progression SCI SEP-PP PP avec Poussées Progression SEP-PP PP sans Poussée Progression

27 Poussées Progression

28 Pas de Dépression, D SVP! Soyez Pragmatique, les Poussées sont Importantes!

29 Une "Nouvelle Frontière", re", mais Soyons Inventifs!

30 Les Traitements de Fond de la Sclérose en Plaques Les Nouveautés Le Futur Proche Aujourd hui, en pratique

31 Natalizumab (Tysabri ) Anticorps Monoclonal Humanisé: Inhibiteur S Inhibiteur Sélectif des Molécules d Adhd Adhésion des Lymphocytes sur l Endothl Endothélium Vasculaire Intra-veineux veineux,, hospitalier, 1 perfusion mensuelle 300 mg IV Réduction des d 2/3 de la fréquence des poussées Ralentissement de la progression du handicap Réduction des s 4/5 de l activité IRM Effets indésirables : réactions actions allergiques, leucoencéphalite multifocale progressive, infections opportunistes, cancers

32 Poussées (Taux Annualisé - Moyenne, IC 95%) P < 0,001 P < 0,001 1,0 0,9 0,81 0,73 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,26 67 % 0,23 68 % 0,2 0,1 Placebo (n = 315) Tysabri (n = 627) an 0-2 ans AFFIRM. Polman et al.. NEJM 2006

33 Natalizumab (Tysabri ) Anticorps Monoclonal Humanisé: Inhibiteur S Inhibiteur Sélectif des Molécules d Adhd Adhésion des Lymphocytes sur l Endothl Endothélium Vasculaire Intra-veineux veineux,, hospitalier, 1 perfusion mensuelle 300 mg IV Réduction des d 2/3 de la fréquence des poussées Ralentissement de la progression du handicap Réduction des s 4/5 de l activité IRM Effets indésirables : réactions actions allergiques, leucoencéphalite multifocale progressive, infections opportunistes, cancers

34 LEMP

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36 Facteurs de Risque - Séropositivité pour le Virus JC - Durée e du Traitement par Tysabri - Traitement Antécédent par Immunosuppresseurs

37 Fingolimod (Gilenya ) Immunosuppresseur: Modulateur S Modulateur Sélectif des Récepteurs R à Sphingosine-1-Phosphate. Inhibiteur de la Sortie des Lymphocytes des Ganglions Lymphatiques Oral, Administration Initiale Hospitalière, 1 prise quotidienne 0.50 mg Réduction de 55% de la fréquence des poussées Réduction de 30% de l Accumulation l du Handicap Réduction de l activité IRM Effets indésirables : bradycardie, BAV, bradycardie, BAV, œdème maculaire, toxicité hépatique, HTA légère. l Infections opportunistes, cancers:?

38 Fingolimod (Gilenya ) Taux Annualisé de Poussées à 2 ans FREEDOMS. Kappos et al.. NEJM 2010; 362:

39 Fingolimod (Gilenya ) Immunosuppresseur: Modulateur S Modulateur Sélectif des Récepteurs R à Sphingosine-1-Phosphate. Inhibiteur de la Sortie des Lymphocytes des Ganglions Lymphatiques Oral, Administration Initiale Hospitalière, 1 prise quotidienne 0.50 mg Réduction des d 50% de la fréquence des poussées Réduction de 30% de l Accumulation l du Handicap Réduction de l activité IRM Effets indésirables : bradycardie, BAV, bradycardie, BAV, œdème maculaire, toxicité hépatique, HTA légère. l Infections opportunistes, cancers:?

41 Tériflunomide (Aubagio ) O Connor P et al. N Eng J Med 2011; 365;

42 Alemtuzumab (Lemtrada ) Coles A et al. N Eng J Med 2008; 359;

44 L Arsenal en 2012 Interferon beta-1b SC Interferon beta-1a IM Depuis Interferon beta-1a SC 1993 Glatiramer Acetate SC Mitoxantrone IM Natalizumab IV Fingolimod PO Fondé sur des Preuves Fondé sur l Expl Expérience Efficacité Tolérance Commodité Sécurité

45 L évidence: en 1 ère Ligne Interferon beta-1b SC Interferon beta-1a IM Interferon beta-1a SC Glatiramer Acetate SC Efficacité Tolérance 30% Reduction of the Rate of Relapse ± 60% Reduction of MRI Activity Commodité Sécurité Efficacy on Accumulation of Disability? Efficacy on Cerebral Atrophy?

46 IFNB-1a SC 44 > IFNB-1a IM IFNB-1b > IFNB-1a IM IFNB-1b = GA IFNB-1a SC 44 = GA IFNB-1b 500 = IFNB-1b 25O = GA

47 Autorisation de Mise sur le Marché Interféron ron bêta-1b (Bétaf( taféron, Extavia ) - SCI - SEP-RR, 2 Poussées dans les 2 ans Précédents - SEP-SP SP avec Poussées Interféron ron bêta-1a IM (Avonex( Avonex ) - SCI - SEP-RR, Ambulatoire, 2 Poussées dans les 3 ans Précédents Interféron ron bêta-1a SC (Rebif( Rebif ) - SEP à Poussées (RR et SP), 2 Poussées dans les 2 ans Précédents Acétate de Glatiramère re (Copaxone ) - SEP-RR, Ambulatoire, 2 Poussées dans les 2 ans Précédents

48 Immunosuppresseurs Oraux - Azathioprine (Imurel ) - Mycophénolate Mofétil til: Cellcept - Méthotrexate -...

49 L évidence: en 2 ème Ligne Natalizumab Tysabri Fingolimod Gilenya

50 Autorisation de Mise sur le Marché Echec des Interférons rons (SEP à Poussées) 1 Poussée e dans les 12 Mois Précédents sous Traitement par IFNB depuis 12 Mois et 9 T2 Lésions L ou 1 Lésion L Gado+ "Naïf" de Tout Traitement de Fond SEP-RR 2 Poussées Invalidantes dans les 12 Mois Précédents et Augmentation Significative de la Charge Lésionnelle L T2 ou 1 Lésion L Gado+

51 L évidence: en 3 ème Ligne Mitoxantrone Novantrone, Elsep Cyclophosphamide Endoxan

52 La Mitoxantrone: Elsep Cures mensuelles ou trimestrielles sur une durée e limitée e de 6 mois à 2 ans, par voie intra-veineuse Réduction spectaculaire de la fréquence des poussées Réduction spectaculaire de l activité IRM Réduction de la progression du handicap?

53 Effets indésirables : Toxicité cardiaque ++, Leucémies ++ Fatigue, diminution des globules blancs, Aménorrhée, Fertilité... Indications : Formes cliniques évolutives

54 Autorisation de Mise sur le Marché SEP-RR et SEP-SP SP Agressives: 2 Poussées avec Séquelles S dans les 12 Mois Précédents et ou Aggravation de 2 Points EDSS dans les 12 Mois Précédents 1 Lésion L Gado+ + dans les 3 Mois Précédents

55 Traitements de 4 ème Ligne Greffe de Moëlle Osseuse Auto Allo

56 Les Indications (Qui? Quand? Comment?)

57 Episode Inaugural Poussées Progression Si épisode neurologique évocateur d une affection inflammatoire démyélinisante et critères de dissémination dans l espace IRM AMM pour AVONEX, BETAFERON Retarde le délai de survenue de la deuxième poussée Intérêt pour le pronostic à long terme?

58 Formes Récurrentes R RémittentesR Poussées Progression AMM pour BETAFERON, AVONEX, REBIF et COPAXONE si deux poussées en 2 (ou 3) ans et patient ambulatoire sans aide AMM pour TYSABRI et GILENYA si au moins une poussée sévère sous immunomodulateurs ou deux poussées sévères avec séquelles en un an. Hors AMM : IMUREL, CELLCEPT

59 Formes Aggressives Poussées Progression AMM pour ELSEP (mitoxantrone) si poussées rapprochées et progression rapide du handicap Effet spectaculaire sur les poussées Disparition de l activité IRM Hors AMM : ENDOXAN

60 Formes Secondairement Progressives Poussées Progression AMM pour BETAFERON et REBIF si poussées et si patient ambulatoire, avec une canne maximum Effet persistant sur les poussées s il y en a Effet toujours discutable sur le handicap Résultats contradictoires Hors AMM : IMUREL, méthotrexate, bolus mensuels de corticoïdes

61 Formes Progressives d Embld Emblée Progression Hors AMM : méthotrexate, IMUREL, bolus mensuels de corticoïdes

62 Démarrer un Traitement de Fond D accord Mais Statut Officiel de "Personne Malade" Contrainte d un d Traitement Chronique

63 Pas si Simple! Recommandations Officielles Maladie: stade ancienneté activité clinique activité IRM Traitements antérieurs Traiter ou ne pas traiter? Quel médicament m? Préférences rences (préjug jugés s?) du médecinm Préférences rences (préjug jugés s?) du malade Projet de Grossesse Chronicité du Traitement Traitement = Statut de Malade Pas de traitement curatif Efficacité versus dangerosité Inflammation versus Dégénérescence Le pire n est n jamais sûr s