EPOETIN BETA (Néorecormon )

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1 Situation temporairement acceptable EPOETIN BETA (Néorecormon ) Anémie (hémoglobine <10 g/dl) chez le patient infecté par le VHC, traité par bithérapie ribavirine+ (Peg-)IFN et ne répondant pas aux critères d inclusion de l étude PEGEPO. 1. PROTOCOLE TEMPORAIRE DE TRAITEMENT Le protocole temporaire de traitement nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l AMM. Il est nécessaire d informer le patient de ce que la prescription est faite hors- AMM sous la responsabilité du médecin prescripteur Situation temporairement acceptable Anémie (hémoglobine <10 g/dl) chez le patient infecté par le VHC et traité par bithérapie ribavirine+ (Peg-)IFN. Tout patient traité par bithérapie et ne pouvant recevoir la dose efficace de ribavirine telle que définie par son AMM, en raison d une anémie est un candidat potentiel à l utilisation de l époétine bêta. Compte tenu que conformément à l AMM une réduction de dose de la ribavirine est recommandée à partir d une concentration d hémoglobine <10 g/dl, l utilisation d un agent stimulant de l érythropoièse (ASE), dont l époétine bêta peut être envisagée pour tout patient infecté par le VHC et traité par bithérapie ribavirine + (Peg-)IFN ayant une concentration d hémoglobine <10 g/dl. Schéma d administration Malgré l absence de recherche de dose, la dose de UI /semaine par voie sous cutanée est recommandée. Conduite du traitement Bilan à l initiation Avant toute prescription de l époétine bêta, un bilan initial devra être effectué afin d'éliminer une autre cause d'anémie non liée à l utilisation de la bithérapie ribavirine + (Peg)-IFN. Ce bilan devra notamment comporter la recherche de déficits en fer, folates et/ou vitamine B12 ; de saignements occultes Il est à noter que dans le cas des patients co-infectés par le VIH, le traitement antirétroviral devra éviter la co-prescription de la zidovudine. Valeur cible d hémoglobine et critères de réduction de dose et d arrêt La concentration d hémoglobine à atteindre est de 12g/dl, compte tenu du risque thrombogène associé. Si la concentration d hémoglobine augmente de plus de 1g/dl en 2 semaines ou de plus de 2g/dl en 4 semaines, la dose d ASE doit être réduite de 25 à 50%, l époétine bêta doit être arrêtée dès lors que la concentration d hémoglobine atteint le seuil critique de 12 g/dl.

2 Evaluation de la réponse au traitement La concentration d hémoglobine doit être régulièrement contrôlée au cours du traitement. Si l augmentation de l hémoglobine est inférieure à 1g/dl au bout de 4 semaines de traitement, il faut en premier lieu vérifier l absence d autres causes d anémie (cf ci-dessus «bilan à l initiation») En l absence d autres causes d anémie, deux options peuvent alors se présenter en cas de non réponse au traitement par l époétine bêta : soit réduire la dose de ribavirine ou l arrêter si nécessaire selon les critères de l AMM de la ribavirine, soit envisager une augmentation de l époétine bêta selon les modalités recommandées dans le cadre de l AMM pour les patients cancéreux. Contrairement à la première option, on ne dispose pas de recul clinique sur l augmentation des doses de l époétine bêta dans le contexte de l hépatite C. Sécurité d emploi (cf RCP) Le profil de risque des ASE a été caractérisé dans les indications validées de l AMM (insuffisance rénale, cancer ). Par contre, dans le cadre de la prise en charge de l anémie induite par la bithérapie ribavirine+(peg-)ifn chez les patients infectés par le VHC, sa connaissance n est à ce jour que partielle, reposant sur les quelques études publiées. Risque thrombogène Dans le contexte des indications validées (insuffisance rénale et cancer), les ASE sont associés à une augmentation de l incidence des événements vasculaires thrombotiques. Ce risque est majoré chez les patients présentant un terrain thrombogène (patients cancéreux traités par chimiothérapie, patients ayant des antécédents d accidents thrombotiques, ). Compte tenu du terrain thrombogène des patients infectés par le VHC et traités par bithérapie ribavirine + (Peg-)IFN, il est admis que ce risque d événements vasculaires thrombotiques peut être extrapolé à cette population. A ce titre, dans l étude d Afdhal (Gastroenterology 2004), un cas de thrombose cérébrale a été observé chez une patiente recevant IFN-α/ ribavirine après cinq semaines de traitement sous époétine alfa. Cette patiente avait présenté une augmentation de la concentration d hémoglobine de 11.0 g/dl à 14.3 g/dl. A l arrêt du traitement une résolution sans séquelles a été obtenue. Risque d érythroblastopénie Dans le contexte de l AMM, des cas d érythroblastopénies avec anticorps neutralisants dirigés contre l érythropoïétine (Ac anti-epo) ont été rapportés avec les ASE. Dans le contexte de l hépatite C également, deux cas d érythroblastopénies avec présence d Ac anti- Epo chez des patients traités par ribavirine + Peg-IFN ont été publiés avec l époétine alfa (Stravitz 2005). Il n est pas exclu que le risque d érythroblastopénie soit majoré dans la population des patients infectés par le VHC et traités par bithérapie ribavirine + Peg-IFN compte tenu des anomalies immunologiques qui accompagnent fréquemment l hépatite C chronique et de l effet immunogène de l interféron. Ces anticorps présentant une réaction croisée avec tous les ASE, un traitement de relais avec un autre ASE que celui initialement introduit ne doit pas être instauré chez un patient pour lequel la présence d Ac anti-epo est suspectée ou confirmée. Risque pro-tumoral Enfin, comme pour tous les facteurs de croissance, prolifération tumorale. les ASE sont susceptibles de stimuler la

3 A ce titre, bien que non évalué, l effet pro-tumoral potentiel des facteurs de croissance (y compris des ASE) lors de leur utilisation chez des patients cirrhotiques et/ou à risque de développer un hépatocarcinome ne peut être exclu. Au total, les mises en garde et les modalités de surveillance des patients recevant un ASE dans le contexte de l hépatite C doivent être similaires à celles préconisées dans le cadre de l AMM en cancérologie. Il convient donc de se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l ASE prescrit. Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet ou sur les premières pages du Vidal). Ce protocole temporaire de traitement est limité à une durée de 4 ans. Il est accompagné par la mise en place, par les laboratoires Roche, d un suivi des patients concernés. 2. ARGUMENTAIRE Selon les données publiées et l observation des experts environ 60% des patients infectés par le VHC et traités présentent une Hb < 12g/dl, 30% une Hb < 11 g/dl et 10% une Hb < 10 g/dl. Ces chiffres sont variables selon les publications (dose de ribavirine, durée de traitement, sous-groupes de patients infectés par le VHC : patients transplantés, co-infectés par le VIH et traités en particulier par la zidovudine ). (Fried 2002 Carrat 2004 Torriani 2004) Selon l AMM des traitements de l hépatite C, il est recommandé de réduire la dose de ribavirine dès lors que la concentration d Hb atteint une valeur inférieure à 10 g/dl voire d arrêter le traitement lorsque la concentration d Hb est inférieure à 8,5 g/dl. Or, il a été démontré (Fried 2002 Manns 2001 Reddy 2005) que le pourcentage de patients ayant une réponse virologique prolongée dépend du maintien de la dose de ribavirine. Aussi, l apparition de cette anémie a un impact négatif sur la prise en charge des patients traités. Même si au regard du mécanisme d action des ASE et du caractère hémolytique de l anémie induite par la ribavirine, le rationnel de l utilisation des ASE peut être discuté, l efficacité des ASE dans la correction de l anémie des patients traités pour hépatite C a été observée dans différentes publications (en particulier l étude Afdhal, 2004). En corrigeant l anémie induite par le traitement de l hépatite C, les ASE permettent d éviter une réduction de dose voire un arrêt de la ribavirine et en conséquence de maintenir le traitement optimal de l hépatite C. L étude ayant le plus de poids dans la validation de l utilisation de l époétine dans le traitement de l hépatite C est l étude américaine d Afdhal. Cette étude visait à démontrer l intérêt de l époétine dans le maintien de la dose de ribavirine (critère principal). De plus, parmi les critères secondaires, l impact de l époétine sur l augmentation de l hémoglobine et sur l amélioration de la qualité de vie était mesuré. Cette étude randomisée sur 185 patients comportait une phase en double-aveugle comparant l époétine alfa à la dose de UI/semaine en sous-cutanée (n=93) au placebo (n=92) sur une période de 8 semaines. Une deuxième phase en ouvert de 8 semaines était prévue au cours de laquelle les patients du groupe placebo pouvaient également recevoir de l époétine. A l inclusion les patients devaient avoir une concentration d hémoglobine 12 g/dl. Selon les caractéristiques de la population incluse, la concentration moyenne d hémoglobine était similaire dans les deux bras (10,8 +/- 0,8 g/dl dans le bras époétine et de 10,8 +/- 1,0 g/dl dans le bras placebo). Par

4 ailleurs, les patients étaient en majorité infectés par un virus de génotype 1 (74%), la co-infection VIH était un critère d exclusion. Le pourcentage de patients ayant maintenu la dose initiale de ribavirine était significativement supérieur dans le groupe époétine par rapport au groupe placebo (88% versus 60% ; p<0.001). Alors que dans le bras époétine la dose moyenne de ribavirine a peu évolué entre la randomisation et 8 semaines de traitement (925 +/- 236 mg/jour à 953 +/- 214 mg/jour), une diminution significative (p<0.001) de la dose moyenne de ribavirine a été observée dans le bras placebo (948 +/- 231 mg/jour à la randomisation à 854 +/-239 mg/jour à 8 semaines). Parmi les critères secondaires, la concentration moyenne d hémoglobine à la fin de la période de double aveugle était significativement plus élevée dans le groupe époétine par rapport au groupe placebo (13,0 +/-1,3 g/dl versus 10,9 +/- 1,1 g/dl ; p<0.001). Ce qui correspond à un gain dans le bras époétine à 8 semaines par rapport à la randomisation de 2,2 +/- 1,3 g/dl (p<0.001). De plus, une amélioration était observée sur les échelles de qualité de vie utilisées (LASA et SF-36v2) dans le bras époétine par rapport au groupe placebo. (Pockros 2004) D autres études de méthodologie moins robuste complètent le niveau de démonstration de l étude d Afdhal, en particulier l étude ouverte de Dieterich chez les patients co-infectés VIH utilisant, comme dans l étude d Afdhal l époétine alfa UI/semaine. (Dieterich 2003 Lebray 2005 Lunel Fabiani 2003 Talal 2001) Néanmoins il importe de souligner que si le bénéfice de l époétine alfa a été démontré sur le critère du maintien de la dose de ribavirine, la démonstration formelle d un bénéfice sur le critère virologique (réponses virologiques précoce et prolongée) reste à être apportée dans le cadre d études cliniques bien menées. Compte tenu que les données publiées montrent un bénéfice de l époétine bêta pour maintenir la dose efficace de ribavirine en palliant l anémie induite par la bithérapie ribavirine + (Peg)-IFN et que le risque peut être maîtrisé par une surveillance adaptée impliquant notamment le respect des critères d arrêt, son utilisation dans le contexte de l hépatite C parait scientifiquement acceptable. Il n y a pas de donnée au-delà de 8 semaines de traitement associant l époétine alfa et l association ribavirine+ (Peg-)IFN. L utilisation de l époétine bêta dans l hépatite C devra être reconsidérée en cas de mise à disposition de nouvelles molécules présentant une activité antivirale comparable à celle de la ribavirine et n ayant pas pour facteur limitant au traitement une toxicité d ordre hématologique. Bibliographie Afdhal NH, Dieterich DT, Pockros PJ, Schiff ER, Shiffman ML, Sulkowski MS, et al. Epoetin alfa maintains ribavirin dose in HCV-infected patients: a prospective, double-blind, randomized controlled study. Gastroenterology 2004;126: Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S, Rosenthal E, Lunel-Fabiani F, Benzekri A, Morand P, Goujard C, Pialoux G, Piroth L, Salmon-Ceron D, Degott C, Cacoub P, Perronne C; ANRS HCO2 RIBAVIC Study Team. Pegylated interferon alfa-2b vs standard interferon alfa-2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C in HIV-infected patients: a randomized controlled trial. JAMA Dec 15;292(23): Dieterich D, Weisz K, Goldman D, Talal A, Malicdem L, Markatou M. Interferon and ribavirin therapy for hepatitis C in HIV-coinfected [abstract H-105]. 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (San Francisco, CA). Washington, DC:American Society for Microbiology, 1999:415. Dieterich-Douglas-T, Wasserman-Ronald, Bräu-Norbert, Hassanein-Tarek-I, Bini-Edmund-J, Bowers-Peter-J, Sulkowski-Mark-S. Once-weekly epoetin alfa improves anemia and facilitates maintenance of ribavirin dosing in hepatitis C virus-infected patients receiving ribavirin plus interferon alfa. Am J Gastroenterol, Nov 2003; 98 (11):

5 Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL Jr, Haussinger D, Diago M, Carosi G, Dhumeaux D, Craxi A, Lin A, Hoffman J, Yu J.Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med Sep 26;347(13): Lebray P, Nalpas B, Vallet-Pichard V, Broissand C, et al. The impact of haematopoietic growth factors on the management and efficacy of antiviral treatment in patients with hepatitis C virus. Antivir Ther 2005; 10: Lunel-Fabiani F, Fouchard-Hubert I, Gergely AE. Use of erythropoietin in the treatment of anemia induced by ribavirin/interferon in patients with hepatitis C] Pathol Biol (Paris) 2003;51: Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358: Pockros PJ, Shiffman ML, Schiff ER, Sulkowski MS, Younossi Z, Dieterich DT, et al. Epoetin alfa improves quality of life in anemic HCV-infected patients receiving combination therapy. Hepatology 2004;40: Reddy KR, Hadziyannis SJ, Diago M, Marcellin P, Lopez-Talavera JC, Wright TL. The influence of cumulative peginterferon alfa 2a and ribavirin exposure on sustained virological response rates in patiens with genotype 1 chronic hepatitis C [abstract].jhepatil 2005 ; Stravitz RT, Chung H, Sterling RK, et al. Antibody-mediated pure red cell aplasia due to epoetin alfa during antiviral therapy of chronic hepatits C [case report]. Am J Gastroenterol 2005;100: Talal AH, Weisz K, Hau T, Kreiswirth S, Dieterich DT. A preliminary study of erythropoietin for anemia associated with ribavirin and interferon-bêta. Am J Gastroenterol 2001;96: Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK, Lissen E, Gonzalez-Garcia J, Lazzarin A, Carosi G, Sasadeusz J, Katlama C, Montaner J, Sette H Jr, Passe S, De Pamphilis J, Duff F, Schrenk UM, Dieterich DT; APRICOT Study Group. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients.n Engl J Med Jul 29;351(5): Composition du groupe de travail Groupe d experts : Sous la présidence du Pr Daniel Vittecoq (Paris) Pr Jean-Pierre Bonneterre (Lille), Pr Jean-Pierre Bronowicki, Pr Patrice Couzigou (Bordeaux), Dr Pascale Lainé, Pr Stanislas. Pol (Paris), Dr Lawrence Serfaty Afssaps : Dr Nathalie Dumarcet Dr Carmen Kref-Jaïs Nathalie Morgensztejn Anne de Saunière Aurélie Vitores ANRS : Dr L. Allain Dr P. Bonnard Comité de qualification Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des HCL, Lyon Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien, représentante des Pharmaciens de CHU, Montpellier Dr CASTOT Anne, Afssaps Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien, représentante des Pharmaciens de CHU, Poitiers

6 Dr FERY-LEMONIER Elisabeth, médecin de santé publique, représentante de la Juste prescription de l AP-HP, Paris M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest M. ROPERS Jacques, Afssaps Dr ROSENHEIM Michel, médecin de santé publique, Paris Pr VICAUT Eric, médecin de santé publique, Paris La Commission d AMM du 28 juin 2007 présidée par le Pr D. VITTECOQ n a pas émis d objection à ce PTT, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS, présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.