Hépatite sévère au paracétamol et greffe de foie: quand, comment et avec quels résultats?

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1 Hépatite sévère au paracétamol et greffe de foie: quand, comment et avec quels résultats? DESC de Réanimation Inter-région Nord-Ouest 27 Mars 2014 Alexandre Louvet Service des maladies de l appareil digestif CHRU de Lille

2 Généralités: hépatites médicamenteuses

3 Hépatite aiguë Bernal et al. Lancet 2010

4 Diagnostic biologique ALAT > 3N PAL > 2N Critère d alarme: ictère Navarro and Senior N Engl J Med 2006

5 Mécanismes de l hépatotoxicité Lee N Engl J Med 2003 Au et al. Aliment Pharmacol Ther 2011

6 Mécanismes de l hépatotoxicité Hépatite toxique (surdosage): liée à une agression directe par la molécule ou ses métabolites Ex: paracétamol Hépatite idiosyncrasique (non toxique): Métabolique: surtout cytolytique, non liée à l immunité Ex: isoniazide Immunoallergique: liée à des néoantigènes, manifestations d hypersensibilité (fièvre, PNE, éruption cutanée). Récidivent vite en cas de réintroduction du médicament. Ex: sulfaméthoxazole Auto-immune: est une hépatite immuno-allergique avec formation d auto-anticorps Ex: nitrofurantoïne Larrey Gastroenterol Clin Biol 2009

7 Réactions idiosyncrasiques Lee N Engl J Med 2003

8 Hépatite au paracétamol

9 Métabolisme Demi-vie d absorption: 30 minutes Demi-vie plasmatique: 2 heures Volume de distribution: 1l/kg Dose recommandée (VIDAL ): 4g/j Surdosage 6-10g/j Objectif thérapeutique: mg/l Rumack et al. Hepatology 2004

10 Toxicité hépatique du paracétamol 60-80% 20-30% Heard N Engl J Med 2008

11 Toxicité cellulaire du paracétamol Apoptose? Jaeschke et al. Drug Metab Rev 2012

12 Rôle du système immunitaire Jaeschke et al. Drug Metab Rev 2012

13 Facteurs influençant la toxicité hépatique Ferner et al. BMJ 2011

14 N-acétylcystéine et paracétamol Heard N Engl J Med 2008

15 N-acétylcystéine et paracétamol Efficacité de la NAC: - Etudes anciennes (Smilkstein N Engl J Med) - Méta-analyses: Effet bénéfique mais niveau de preuve faible - Voie orale ou IV Problèmes des nomogrammes: - Inadaptés en cas de prise chronique - Inadaptés en cas de mésaventure - Nécessitent de connaître l heure de prise Heard N Engl J Med 2008

16 Quelle dose de paracétamol? Limite > ( ): 40UI/l Limite > ( ): 36UI/l Heard et al. Pharmacotherapy 2011

17 Quelle dose de paracétamol? Doses: - Paracétamol: 4g/j - Morphine: 120 mg/j - Hydromorphone: 16 mg/j - Oxycodone: 60 mg/j Durée 14 jours Watkins et al. JAMA 2006

18 Quelle dose de paracétamol? Le traitement était arrêté si ALAT >3N At present, I am not certain as to what is a perfectly safe dose of acetaminophen, especially when taken for more than a day or two. Neil Kaplowitz Hepatology 2004 Watkins et al. JAMA 2006

19 Conditionnement du paracétamol Loi de 1998 : 32 cp à 500mg/boîte (pharmacies) ou 16 cp/boîte (parapharmacies) En France: pas de restriction sur la quantité délivrée mais boîtes limitées à 8g Hawton et al. BMJ 2013

20 Transaminases et paracétamol 94 patients avec pic de transaminases >1000 UI/l Green et al. Clin Toxicol 2010

21 Hépatite aiguë Rumack et al. Hepatology 2004

22 Hépatite fulminante: clinique L hépatite fulminante au paracétamol est: - Très cytolytique - De meilleur pronostic - Sans ictère Lee Best Pract Clin Res Gastroenterol 2012

23 Critères du King s College Bernal et al. Lancet 2010

24 Scores pronostiques Performances «mitigées» des scores pronostiques, y compris dédiés à l intoxication au paracétamol Cholongitas et al. Liver Transpl 2012

25 Mesures associées et transplantation

26 Traitement de l hypertension intracrânienne - Surveillance de la PIC: NON le plus souvent car risque d hémorragie - Doppler trans-crânien: A évaluer - Installation du patient en position demi-assise (30 ): OUI - Eviter les mouvements de la tête: OUI - Hypothermie thérapeutique: NON. A discuter si HTIC sévère (et encore ) - Sédation: OUI, de préférence avec le propofol - Curarisation: OUI si HTIC sévère - Mannitol: OUI - Sérum salé hypertonique: OUI (objectif de natrémie: mol/l?) Bacher Transpl Proc 2006

27 Système MARS p=0,04 p=0,28 Saliba et al. J Hepatol 2012

28 Transplantation et paracétamol Etude rétrospective de l UNOS des causes de transplantation hépatique pour hépatite aiguë médicamenteuse de 1990 à 2002 Russo et al. Liver Transpl 2004

29 Transplantation et paracétamol Hépatite fulminante hors paracétamol Hépatopathie chronique Paracétamol Après 30 jours, la survie est équivalente entre les différentes indications de transplantation Cooper et al. Liver Transpl 2009

30 Transplantation et paracétamol Cooper et al. Liver Transpl 2009

31 Transplantation et paracétamol Bien que les résultats de la transplantation soient très bons, l observance thérapeutique après greffe est moins bonne en cas de TH pour hépatite au paracétamol Cooper et al. Liver Transpl 2009

32 Aspects psychologiques Karvellas et al. Liver Int 2010

33 Aspects psychologiques Karvellas et al. Liver Int 2010

34 Aspects psychologiques Malgré le recours plus fréquent au suivi psychologique après transplantation, l évolution des patients transplantés pour hépatite fulminante au paracétamol est proche de celle des autres patients Karvellas et al. Liver Int 2010

35 Aspects éthiques Questions soulevées par la décision de transplantation d une jeune femme de 28 ans admise pour hépatite fulminante au paracétamol au Mount Sinai Hospital avec antécédents de TS, de troubles psychiatriques et d addictions Rhodes et al. Liver Transpl 2011

36 Causes de décès Etude rétrospective monocentrique Mortalité liée à l œdème cérébral plus fréquente chez les sujets jeunes et avec un temps de prise en charge plus long McCormick et al. J Hepatol 2003

37 Relation alcool-paracétamol

38 Alcool et paracétamol La consommation chronique d alcool semble majorer la toxicité du paracétamol Schiødt et al. N Engl J Med 1997

39 Alcool et paracétamol Autres paramètres associés: - Temps de consultation plus tardif - Moindre efficacité de la NAC? - Présence d une hépatopathie sous-jacente (incidence de la cirrhose?) Tanaka et al. J Clin Pharm Ther 2000

40 Alcool et surdosage en paracétamol La consommation chronique d alcool est associée à une évolution péjorative et à une moins bonne survie Schmidt et al. Hepatology 2002

41 Alcool et surdosage en paracétamol Chez le patient consommateur excessif, la consommation aiguë d alcool est associée à une meilleure évolution Schmidt et al. Hepatology 2002

42 Alcool et surdosage en paracétamol Waring et al. Acad Emerg Med 2008

43 Alcool et surdosage en paracétamol Chez le patient consommateur excessif, la prise aiguë d alcool diminue la toxicité du paracétamol Ali et al. Alcohol 2008

44 Alcool et paracétamol Patients avec consommation d alcool de 10 à 30 g/j Randomisation: placebo ou paracétamol 4g/j Durée de traitement: 10j Heard et al. Aliment Pharmacol Ther 2007

45 Alcool et paracétamol Méta-analyse des essais randomisés chez les patients avec consommateurs excessifs Hétérogénéité concernant la définition de la consommation chronique Rumack et al. Pharmacotherapy 2012

46 Mésaventure au paracétamol Première description: Zimmermann et Maddrey Hepatology 1995: étude rétrospective de cas rapportés Existence remise en question par plusieurs auteurs car: Difficultés d interrogatoire Consultation parfois tardive Niveau de preuve faible

47 Mésaventure au paracétamol Hépatite Aiguë Sévère n=125 Hépatite Aiguë Sévère Paracétamol n=98 Autres causes HAS n=27 Virus, n=6 Médicaments, n=6 Hypoxique, n=4 Auto-immune, n=2 Inconnue, n=9 Groupe Surdosage n=67 Groupe Mésaventure n=31 Louvet et al. JFPD 2008

48 Mésaventure au paracétamol Clinique Mésaventure n=31 Surdosage n=67 Age médian (IC 95%) 44,1 (41-50) 28,3 (25-35) <0,001 Sexe / (%) 33%/67% 45%/55% NS IMC médian (IC 95%) 22,3 (20-25) 21,8 (20-23) NS Anamnèse Conso OH g/jr (médiane/ IC95%) 60 (50-150) 0 (0-10) <0,001 Dose paracétamol (g) (IC95%) 3,5 (3-5) 16 (12-20) <0,001 Durée médiane prise (jrs) (IC95%) 4 (3-7) 1 (1-1) <0,001 Prise psychotropes (%) 32% 50% NS Prise AINS (%) 13% 18% NS p Louvet et al. JFPD 2008

49 Mésaventure au paracétamol Mésaventure n=31 Surdosage n=67 ALAT (UI/l) 2400 ( ) 3900 ( ) NS Taux de prothrombine (%) 23 (18-34) 31 (24-35) NS Facteur V (%) 31 (19-46) 28,8 (21-32) NS Créatinine (mg/l) 11 (8-22) 10 (9-11) NS ph 7,47 (7,44-7,49) 7,47 (7,44-7,48) NS Lactate (mmol/l) 2,6 (2-4,5) 2,4 (1,7-3) NS Paracétamolémie (mg/l) 3,3 (0-8,6) 4,25 (2,4-6,3) NS Bilirubine (mg/l) 47 (20-63) 29 (23-38) 0,02 Plaquettes (10 3 /mm 3 ) 90 (64-113) 175 ( ) <0,001 Bilirubine à J5 (mg/l) 41 (16-200) 14 (8-28) 0,01 p Louvet et al. JFPD 2008

50 Survie à 28 jours 100% Survie 75% Groupe Surdosage Groupe Mésaventure 86±4% 84±6% NS 50% Mésaventure Surdosage p Nbre Décès 5 7 NS Nbre TH 0 2 NS Jours Louvet et al. JFPD 2008

51 Conclusion Le paracétamol est un des antalgiques les plus utilisés mais la dose sûre est mal connue Le paracétamol est la première cause d hépatite fulminante en France L hépatite aiguë au paracétamol a un profil clinique et biologique assez évocateur Le lien entre alcool et paracétamol est complexe et la prise de paracétamol doit être encadrée chez le buveur excessif La prise aiguë d alcool semble avoir un effet protecteur lors d un surdosage chez un consommateur excessif d alcool La transplantation se discute selon des critères imparfaits mais assez fiables. Ses résultats sont très bons à long terme.