20 octobre 2009 S1 UE 2.11 C3 Pharmacocinétique Selon les voies d administration
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- Mireille Lebel
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1 Pharmacocinétique Selon les voies d administration I. Introduction II. Choix de la voie d administration d un médicament dépend de plusieurs facteurs: o Type d action recherchée (locale/générale) o Facilitée avec laquelle le médicament est administré/ patient o Rapidité de l effet o Nature des substances médicamenteuses (propriétés physicochimiques) Voie orale Voie la plus couramment employée Substances solides ou liquides VO peut être utilisée pour un traitement local ou général o Local: médicament peu ou non absorbé o Général: voie habituelle d administration des médicaments; l absorption digestive est suivie de leur diffusion dans l organisme. Absorption le long du tube digestif, avec différences importantes en fonction du lieu considéré 1. Œsophage: Pas d absorption car épithélium très épais et peu perméable et tps de contact réduit. 2. Estomac: Absorption très limitée car épithélium très épais, riche en cholestérol et mucus Epithélium très vascularisé Surface d échange réduite mais temps de contact important Pas de pores hydrophiles ph = Intestin grêle: Forte absorption Duodénum: absorption faible, car tps de contact faible (~10 min) Jéjunum: absorption+ importante, car tps de contact + long (2h) Iléon: o Absorption très importante, car tps de contact = 3-6h o Epithélium mince, franchissable facilement o Villosités et µvillosités -> surface d échange o ph neutre (peu d ionisation) o Pénétration des grosses molécules par phagocytose Côlon: absorption faible, car épithélium épais. Mécanismes d absorption Transport passif o Gradient de concentration entre le contenu stomacal et contenu plasmatique o PA doit passer la phase lipidique de la mb cellulaire, donc être lipophile, sous forme moléculaire 1
2 o Si molécule ionisée, absorption impossible -> la molécule reste dans le contenu stomacal => effet local. o Pores hydrophiles: diffusion de substances hydrophiles et de faible PM. Transport actif diffusion facilitée o Absorption de substances endogènes: sucres, bases puriques, pyrimidiques o Transport de médicaments si analogues molécules endogènes. Pinocytose o Protéines alimentaires macromolécules Facteurs influençant l absorption gastro-intestinale 2 paramètres: o Vitesse d absorption o Quantité de substances résorbées Facteurs liés à l organisme o Physiologie À jeun, accès à la paroi facilitée Composition de l alimentation, repas riche en graisse favorise l absorption des substances lipophiles Boissons chaudes l absorption car vitesse de dissolution et vasodilatation (=meilleur drainage du compartiment gastrique -> compartiment sanguin) Laitages: complexassions des médicaments o Pathologies Diarrhées: temps de contact IH et résorption biliaire Facteurs liés aux médicaments o Médicaments lui-même: gastro-résistant o Prise concomitante d autres médicaments Alcalinisant -> du ph -> modification de forme du médicament Substance modifiant le transit intestinal Antisécrétoire, inhibe sécrétion acide -> du ph o Médicament absorbé au niveau digestif passe par le foie avant d être distribué à tout l organisme = EPP Coefficient d extraction hépatique: E H o Déf: fraction de médicament extraite par le foie lors de son passage et soustraite ainsi à la circulation générale o E = fraction de la dose, toujours une valeur comprise entre 0 et 1 E H > 0,7: médicament fortement extrait par le foie E H < 0,3: médicament faiblement extrait par le foie o F (biodisponibilité)= 1- E H o Courbe PK 2
3 Avantage: o Facilité d administration o Peu dangereuse, généralement peu de risque de surdosage o Modulation de la cinétique en modifiant la forme galénique Inconvénient: o Biodisponibilité variable d un individu à un autre o N évite pas l effet de premier passage hépatique o Pas d administration de substances sensible à l hydrolyse des protéases ou l hydrolyse acide o Inutilisable chez patients inconscients ou jeune enfant o Cinétique d apparition d effet retardé. III. Voie perlinguale Préparation galénique laissée dans la cavité buccale Forme solide: o Dissolution dans sécrétion salivaire o Absorption à travers les différentes muqueuses (muqueuse des joues, muqueuse, linguale, plancher buccal) Diffusion faible, car surface d échange limitée Médicament passe dans la voie générale par veine jugulaire interne puis passe dans la grande circulation par artère sous-clavière Pas d effet de 1er passage hépatique Pas d action du suc gastrique, ni d enz intestinales Cinétique rapide IV. Voies parentérales A. Voie intraveineuse (IV) Biodisponibilité de 100% o Apport de quantité de médicament totalement défini, car la totalité du médicament est introduit dans le compartiment vasculaire o Pas de 1er passage hépatique o Délai d action très bref Cas d un bolus IV tps on arrête l injection, on stoppe les effets Contrôle de l effet Effet prolongé dans le temps = perfusion continue, lente -> taux plasmatique stable 3
4 Seule la t1/2 influence le temps nécessaire pour atteindre la Css (concentration a l état d équilibre) pour atteindre l équilibre il faut 5T 1/2 Rôle essentiel de la vitesse d injection Cas d une perf continu IV Concentration plasmatique C steady state B. Voie intra musculaire (IM) Tissu musculaire strié o Très vascularisé o Surface d échange très importante o Vitesse d absorption rapide Mécanisme de résorption o Diffusion o Passage de paroi capillaire o Absorption par voie passive Evite l effet de 1er passage hépatique Permet l injection de forme retard Le PA se libère progressivement à partir du site d injection Exemples o Neuroleptique o Hormone sexuelle Concentration plasmatique C. Voie sous-cutané (SC) Tissu sous-cutané très vascularisé Mécanisme: o Libération à partir de la forme galénique o Diffusion passive o Passage dans le compartiment sanguin, lymphe Met en jeu la balance hydroliposolubilité du médicament 4
5 Pouvoir d absorption de la muqueuse rectale faible mais > voie orale Absorption par veines hémorroïdaires inférieures et moyennes qui aboutissent dans l oreillette droite Absorption essentielle dans la veine hémorroïdaire supérieure qui débouche sur la veine porte passage hépatique. D. Voie rectale Evite l hydrolyse liée à présence d enz et du ph gastrique Applications: o Effets locaux = anti-hémorroïdaires, laxatifs, anti-infl o Effets généraux = sulfamides antibactériens, BZD Administration de gd vol réflexe de défécation E. Voie pulmonaire Absorption o Forte vascularisation o Surface d échange importante Condition de pénétration o Balance hydroliposolubilité o Absorption par diffusion passive o Gaz: diffusion passive mettant en jeu les pressions partielles 3 facteurs conditionnent l absorption par voie pulmonaire o Ventilation pulmonaire : si vol ventilatoire imp, il entraîne mieux le médicament vers la paroi o Perméabilité: met en jeu la balance hydroliposolubilité du médicament et l état des alvéoles (tabac) o Circulatoire: fonction du débit sanguin pulm, il entraîne la substce dans la circulation générale afin de maintenir le gradient Administration de différents types de substances: o Gaz: O 2, N 2, NO 2, NO o Composés volatils pour les anesthésiques o Suspension liquides / solides: taille des gouttelettes 1 2µ: diffusion jusqu aux alvéoles (aérosols vrais) 3-10µ: progression stoppée au niveau des bronchioles 10-20µ: progression stoppée au niveau des bronches I et II (effets locaux) >20µ:particules arrêtées au niveau des fosses nasales (nébulisats) Action locale importante et rapide Action générale Evite l effet de 1er passage hépatique Effet de 1er passage pulmonaire o Bonne vascularisation o Équipement enzymatique important o Réactions: oxydation, hydrolyse, réduction, acétylation, méthylation, sulfoconjugaison 5
6 F. Voie nasale Effet local important (vasoconstricteurs, antiallergiques) Effet général (antidiurétique, stupéfiants) Irritation locale Phénomène de tolérance G. Voie oculaire 2 parties: o Cornée où absorption très limitée o Conjonctive: très vascularisée Formes liquides : dilution Formes pommades ophtalmiques: temps de contact plus important Effets locaux: anesthésiques, mydriatiques, Effets généraux: diffusion par le canal lacrymal pression du canal lacrymal afin d éviter la diffusion. H. Voie percutané Structure de la peau: 3 couches + structures annexes 1. Épiderme: 2 phénomènes concourent à limiter l absorption: la kératinisation et l imprégnation graisseuse 2. Derme: vascularisation importante 3. Hypoderme Structures annexes: gl sudoripares follicule pileux Peau structure peu perméable o 3 barrières: Couche cornée Lipidique ( gl sébacées) Electrostatique (couche cornée chargée Θ) Une peau hydratée absorbe mieux Absorption au niveau de la peau: o Absorption transdermique pour les molécules lipophiles o Absorption au niveau des structures annexes: absorption de molécules lipophiles par diffusion facilitée au niveau de la gaine lipophile o Gl sudoripare: absorption de molécules hydrophiles (dissolution dans la sueur) Facteurs réglant la perméabilité 1. Facteurs propre à la peau Age État d hydratation État de la peau: T C vasodilatation Peau lésée, eczéma, grands brûlés 6
7 de l absorption 2. Facteurs liés au médicament Balance hydroliposolubilité : traversée de l épithélium - liposoluble Dans le compartiment sanguin hydrosoluble Propriétés pharmacologiques Substances vasodilatatrices: drainage de substances du compartiment cutané au compartiment sanguin absorption Substances vasoconstrictives 3. Facteurs liés aux conditions d application Rôle important de l excipient Agents favorisant solubilisation des PA et donc favorisant leur absorption Agents induisant une désorganisation de la couche cornée (action réversible) Dispositif transdermique Réservoir de substance médicamenteuse Application longue durée concentration plasmatique stable dans le temps Avantages / inconvénients o Voie facile à utiliser o Effet locaux ++ o Effet généraux o Evite l effet de 1er passage hépatique o A utiliser avec précaution chez les personnes ayant un peau lésée, le nourrisson. V. Conclusion PK différentes selon la voie d administration: o Mécanismes d absorption o Biodisponibilité: EPPH, EPPP, EPPI Différents d effets: o Local o Systémique Avantages et inconvénients des différentes voies. 7
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