Bases de Pharmacocinétique

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1 Bases de Pharmacocinétique Pharmacocinétique = Etude du devenir du médicament dans l organisme (qualitativement afin de transformer un métabolite et quantitativement pour savoir à quelle vitesse le médicament va être éliminé : fréquences des prises) Pharmacocinétique : effet de l organisme sur le médicament. Absorption : passage du PA du site d administration vers la circulation générale (plasma) généralement au niveau de l intestin (duodénum). Si on prend un médicament par voir aqueuse, il est absorbé rapidement contrairement à une cachet qui devra être délité auparavant. Distribution : Echanges réversibles du plasma vers les tissus (site d action ou stockage) : elle correspond au fait que la molécule va à la rencontre des récepteurs pharmacologique. Elimination : Disparition irréversible du plasma par excrétion sous forme inchangée (rénale) ou biotransformation (hépatique) en métabolites (actifs ou non, souvent plus hydrophile et donc facilement excrété dans les urines car molécules présentant des groupement hydroxyle) eux-même ultérieurement excrétés. Absorption : (Orale) Le plus souvent par diffusion passive Essentiellement au niveau duodénal (très peu au niveau gastrique) Dépend des caractéristique, physico-chimiques du PA :! - Hydrosoluble dans le contenu du tube digestif - Liposoluble pour traverser l épithélium digestif Dépend de la forme galénique (régulation de la libération du PA, rapidement ou lentement) = Gastrorésistance Effet de 1er Passage : Intestinal et Hépatique 1er passage intestinal : Dégradation liée à la présence de certain enzyme. Fraction de la dose qui va être libérer par le comprimé mais qui va être éliminer et non absorber modifiable en changeant la galénique. 1er passage hépatique : Le foi est souvent responsable du métabolisme des médicaments, par conséquent une certaine quantité de médicament va être métaboliser au niveau du foie. La différences entre ces 2 passages : c est que l effet de premier passage intestinal peut être minimiser par une modification de la galénique contrairement au 1er passage hépatique. Biodisponibilité : (Biodisponibilité Absolue : F) Fraction de la dose administrée qui atteint la circulation sanguine sous forme inchangée : Peut être très faible (certain β bloquants, donc le propanolol, ou les dérivées nitrés qui permettent de lutter contre la crise d angor), Alternative : Voie sublinguale pas d effet de 1er passage et absorption rapide Distribution : Caractérisée par le volume de Distribution (VD) Ce VD est un simple rapport de proportionnalité entre la quantité de médicament présent dans l organisme et la concentration plasmatique de ce médicament au même moment. Ne possède pas de signification physiologique : Gentamicine : 0,25 L/Kg (eau extra-ceullulaire) : Volume de distribution très faible car la molécule reste en EC Ciprofloxanine : 1,8L/Kg : Diffusion faible dans les cellule Azithromycine : 30L/Kg : Antibiotique à un volume de distribution très important (soutenue dans l espace cellulaire) Distribution altérer par certain paramètre comme : L âge (masse graisseuse / masse musculaire)...

2 Fixation protéique et distribution : VD Cb : Concentration liée (Bound) aux protéines (albumine...) Cu : Concentration libre (unbound) Les molécules médicamenteuses lorsqu elles circulent dans l espace vasculaire sont présente sous forme libre et sous forme fixé aux protéines plasmatiques et souvent l albuminé pour les molécules acides et alpha glycoprotéines pour les molécules basiques. Dans les tissus il y a aussi des sites fixations, soit sous forme libre, soit sous forme liée. Seul la concentration sous forme libre peut diffuser à travers les barrières, contrairement à lorsqu elle est liée à la protéine. Plus la molécule est fixé moins elle va diffuser. Le volume de distribution est égale au volume de plasma + le volume tissulaire (volume virtuel) que multiplie le rapport FU (fraction libre du médicament dans le plasma, c est à dire le rapport entre la concentration libre et la concentration totale) sur FUT(concentration libre dans les tissus sur concentration totale dans les tissus). Si la molécule était totalement fixée alors FU = 0 car CU = 0 et donc le VD = volume du plasma. Elimination : Caractérisée par la clairance (CL) CL = Volume (plasma) épuré par du PA par unité de temps. Facteur pharmacocinétique important, c est le volume de plasma épurée du principe actif par unité de temps, ce sont donc des litre par heure ou mili-litre par minute. La clairance à travers un organe épurateur (foie reine) est égale au produit du débit sanguin par le coefficient d extraction. Si le débit sanguin est important la métabolisation sera plus rapide. C est aussi le facteur de proportionnalité entre la vitesse d élimination et la concentration (plasmatique) à l instant «t» -dq/dt = CL.C dq/dt en gramme par heure : g/h Clairance : CL : L/h Concentration : C : g/l La clairance possède une signification physiologique et est constante si la pharmacocinétique est linéaire. (Pour certain médicament il y a des phénomène de saturation et la clairance diminue quand la concentration augmente) La clairance est normalement constante. Les clairance d organes sont additives. Il existe aussi des systèmes d épuration médicamenteuse par voie pulmonaire ou la sueur par exemple (exemple : alcool) La clairance rénale : Filtration glomérulaire de la forme libre (fu) : DFG : 120mL/min chez jeune adulte sain Diminue avec l âge et la pathologie Estimée par la clairance de la créatinine Sécrétion tubulaire : active fait appelle à des transporteurs (saturation et interactions médicamenteuse). Réabsorption tubulaire : passive (forme ionisée)

3 1. 2. Si on a une molécule qui a une clairance de 200ml/min que peut on en conclure : Filtration glomérulaire de 120, donc clairance supérieur à 120ml/ minutes donc c est qu on a de la sécrétion. Quelqu un a un fonction rénale moyen normale et une clairance rénale de 50ml/ minutes : il n y a pas de réabsorption car fu peut être = 0,5. Clairance hépatique : Réaction de phase 1 Oxydation, Réduction et hydrolyse Catalysée par des enzymes (cytochrome P450) Réaction de phase 2 : Réaction de conjugaison (sulfo, glucorono) Conjugués très hydrosolubles (le paracétamole par exemple) Souvent succèdent au réactions de phase 1 Variation de la clairance hépathique : Age, pathologie et facteurs génétiques Induction / inhibition enzymatique Fixation protéique... Exemple : Schéma métabolique des Benzodiazépine Paramètre Pk et évolution des concentrations plasmatiques -Dose unique après injection intra-veineuse rapide Ke : constante d élimination (en h-1) Ce qui nous intéresse c est la concentration plasmatique et pas la quantité présente dans l organisme. On va donc multiplier Ke par Vd et on va diviser Q par Vd. L'intérêt de diviser Qt par Vd c est qu on obtient la concentration. Et en multipliant Ke par Vd on obtient des L/h et c est la clairance. +++ L autre paramètre important c est la demivie d élimination, c est le temps qu il faut pour que la concentration dans l organisme diminue de moitié. T1/2 = Ln2.Vd / Cl

4 Notion de modèle pharmacocinétique Croissance mono-exponentielle : la molécule va dans l organisme et se répartit de façon homogène dans l organisme La molécule quand elle arrive dans l organisme elle se répartit dans les tissus, puis elle est éliminée, ce qui explique le début de la pente. Mais attention, ces modèles dépendant du protocole expérimentale. Ici on à 3 protocoles 1 : Au bout d une demi heure 2 : 5 à 30 minutes, on voie une phase de distribution initiale rapide 3 : Dosage très précis et sur le long terme. Paramètre Pk et évolution des concentration plasmiques - Dose unique après administration orale On note l'apparition d une phase d'absorption qui présente un pic d'absorption. On note 2 cinétique (ici la théophiline), le comprimé libère la concentration de façon précoce (1h), cmax élevé et Tmax très court. Et en pointillé, on a une forme a diffusion prolongé avec des concentrations plasmatique plus longue. Concentration plasmatique à l état stable (perfusion continue). Ici l usage des médicaments en dose répétées. On imagine une perfusion continue, la concentration du médicament va augmenter dans le temps jusqu à atteindre l état stable c est le CSS (concentration à l état stable). La concentration augmente car quand on fait une perfusion la vitesse de perf est constante, et la vitesse d élimination va être proportionnelle à la quantité de médicament.

5 Au tout début la concentration est très faible, le produit de la clairance et de la concentration va être très faible, plus faible que la vitesse d entrée. (perfusion) Si la vitesse d'entrée est plus importante que la vitesse de sortie, la concentration va augmenter. Et plus la concentration augmente et plus la vitesse de sortie (proportionnelle à la concentration) augmente. et il y a un moment ou la vitesse de sortie (clairance par concentration) va être égale à la vitesse d entrée, et là on est dans un état stable. A l état stable, la vitesse d'entrer est égale à la vitesse de sortie (clairance par concentration). Pour une certaine posologie, le paramètre qui va déterminer la quantité de médicament à l état stable c est la clairance est, c est le seul paramètre. Le délais peut être plus ou moins long, il dépend de la demi)vie, il faut 3,3 demi-vie pour obtenir 90% de l état stable (c est ce que l on a éliminé) 2 demi vie 50% 3 demi vie : il reste : 25% etc... Dose de charge = Quantité sur des grammes pour obtenir directement l état stable. CCS est C0 c est la même chose sauf que c est avec la dose de charge. La dose de charge est détermine par le volume La dose d entretien est détermine par la clairance Vd : Cmax (dose de charge) Cl : CSS (dose d entretien) T1/2 : delta CSS (intervalle entre prises) Concentration plasmatique à l état stable (dose répétées) On administre la dose (matin et soir par exemple) : dose d entretien, si le comprimée correspond à 1mg c est 1mg toute les 12, c est une vitesse. On va avoir des fluctuation autour de la ceontration moyenne, qui est déterminer par la clairance. C est fluctuation vont dépendre de la demi-vi, et qui va dépendre de la clairance La concentration résiduelle va être la moitié de la max toute les demi-vie. Pk : pharmacocinétique Pd : pharmacodinémie en intégrant les 2 on va pouvoir prédire l effet en fonction du temps. Ce qui va permettre d adapter les traitements.