Virus à hépatites et hépatocarcinome

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1 Cancers et agents infectieux en Asie du Sud-Est Virus à hépatites et hépatocarcinome Jean Edouard GAIRIN, Pharma-Dev UMR152 IRD UPS, Toulouse Vientiane, Laos : 30 juin 1 er juillet 2011

2 Hépatocarcinome : quelques chiffres nouveaux cas de cancers du foie survenus en 2005, dont 70 % d hommes. Le cancer du foie est la 6ème cause de morbidité par cancer et se classe au 3ème rang pour la mortalité par cancer. Cancer de mauvais pronostic. La survie à 5 ans varie entre 3 % et 5 % Plus de 80 % des cancers du foie surviennent dans les pays en développement, en Asie de l Est et du Sud-Est, et en Afrique sub-saharienne.

3 Etiologie de l hépatocarcinome La principale cause de l hépatocarcinome est l infection chronique par les virus de l hépatite (B, C) Autres causes : Alcool Aflatoxine

4 Les virus à hépatites Virus Genre Transmission Génome Chronicité Vaccin A Hepatovirus Orale ARN-sb - + B Hepadnavirus Sang ADN-dbp + + C Flavivirus Sang ARN-sb +++ D Viroïde Sang ARN-sb + E HEV Orale ARN-sb -

5 HBV et hépatocarcinome : un lien étroit (I)

6 HBV et hépatocarcinome : un lien étroit (II) Le risque de cancer primitif du foie (hépatocarcinome) est multiplié par 200 en cas d infection chronique par HBV. Chez les sujets infectés à la naissance, le risque à long terme d'hépatocarcinome est de 50% pour les hommes et de 20% pour les femmes.

7 HBV et hépatocarcinome : un lien étroit (III)

8 HBV et hépatocarcinome : un lien étroit (III)?

9 HBV et hépatocarcinome : un lien étroit (IV) Les taux les plus élevés de portage chronique sont observés dans les pays en développement d Asie et d Afrique jusqu à 20 % de la population a du virus HB dans le sang. La transmission se fait, pour l essentiel, à la naissance.

10 HBV et hépatocarcinome : transmission et conséquences Le principal vecteur du virus est le sang La transmission mère-enfant est très importante par sa fréquence et sa gravité à long terme. Les femmes enceintes porteuses chroniques et asymptomatiques de l antigène HBs peuvent transmettre le virus à leur enfant La transmission mère-enfant est associée à l endémie de portage chronique propre aux pays en développement (350 millions de porteurs chroniques)

11 HBV et hépatocarcinome : oncogénèse virale L intégration de l ADN d HBV dans le génome des hépatocytes assure la persistance de l infection. Le risque d HCC s accroît avec la charge virale. Le virus se comporte comme un oncogène et agit sur le génome de la cellule hépatique.

12 HBV et hépatocarcinome : oncogénèse virale Certains génotypes de HBV mettent en jeu une famille de protéines régulatrices, les activateurs PreS. Le gène Hbx du génome du virus code une protéine régulatrice qui active le cycle de la cellule hépatique.

13 HBV et hépatocarcinome : oncogénèse virale Un homme atteint d'hépatite chronique virale B a cinq à sept fois plus de risque qu'une femme de déclarer un carcinome hépatocellulaire. Le récepteur hépatique aux androgènes favorise l'hépatocarcinogenèse induite par le virus.

14 HCV et hépatocarcinome : oncogénèse virale Mécanismes de l oncogenèse plus difficiles à identifier pour le virus HCV car : - son génome n est pas inséré dans l ADN des cellules, - sa réplication est complètement intracytoplasmique. HCV ne se comporte pas comme un oncogène : il intervient indirectement dans la régulation du cycle cellulaire en dérégulant le contrôle de l apoptose.

15 Infection à HIV et hépatocarcinome : - co-infection HBV, HCV et HIV - rôle de l immunosuppression induite par HIV

16 HBV et traitement de l hépatite chronique Interféron : immunomodulateur et antiviral Interféron alpha pégylé (Pégasys) Nombreux effets secondaires notamment syndrome pseudo-grippal (Paracétamol) Ténofovir disoproxil (Viréad) : analogue nucléosidique de l'adénosine, inhibe la fonction TI Entécavir (Baraclude) : analogue de la guanosine, inhibe la polymérase virale Adefovil Dipivoxil (Hepsera) : analogue nucléosidique de l adénosine, inhibe polymérase virale Lamivudine (Zeffix) : inhibe la fonction TI de la polymérase virale et la polymérase virale

17 HBV et vaccination Succès de la vaccination en matière de prévention de l'hépatocarcinome Premiers essais Vaccins actuels sont conçus par génie génétique : Engérix, GenHévac B, HB-Vax Vers un vaccin thérapeutique contre l hépatite B chronique? Institut Pasteur essais cliniques phase II - Stimulation spécifique du système immunitaire contre le virus

18 Hépatocarcinome et criblage phénotypique de substances naturelles (Maelle Carraz, Michel Wright, Pharma-Dev) HCC cells Control DMSO Natural compound Y (100µM, 48h)