Infections par le virus de l'hépatite C

Transcription

1 Infections par le virus de l'hépatite C 5A Internat Université Lille 2 Droit et Santé Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lille Paternité - Pas d'utilisation Commerciale - Partage des Conditions Initiales à l'identique :

2 Table des matières Objectifs 4 I - Taxonomie et structure 5 II - Epidémiologie de l'infection par le VHC 6 III - Présentations cliniques de l'infection par le VHC. 7 IV - Diagnostic biologique des hépatites à VHC 8 1. Échantillons biologiques Diagnostic direct Diagnostic indirect Bilan complémentaire... 9 V - Prise en charge thérapeutique Traitement d'une hépatite aiguë à VHC Prise en charge d'une hépatite chronique à VHC Résultats possibles des traitements Effets secondaires des interférons Effets secondaires de la Ribavirine Effets secondaires des antiprotéases VI - Exercice 13 VII - Exercice 14 VIII - Exercice : QCM 15 IX - Exercice 16 X - Exercice 17 XI - Exercice 18 XII - Exercice 19 XIII - Exercice 20

3 XIV - Exercice : QCM 21 Solutions des quiz 22

4 Objectifs Ce module vous propose : une synthèse des connaissances en vue de la préparation du concours de l'internat en Pharmacie. des QCMs simples et QCMs multiples. 4

5 Taxonomie et structure Taxonomie et structure I Famille des Flaviviridae, genre Hepacivirus, espèce virus de l'hépatite C (VHC). Virus enveloppé à capside icosaédrique et génome de type ARN simple brin linéaire. Réplication cytoplasmique principalement dans les hépatocytes ( mais pas exclusivement) Cycle de réplication du VHC Variabilité du VHC Il existe une variabilité génomique du VHC liée au taux d'erreurs de l'arn polymérase qui définit des génotypes et des quasi-espèces. Les génotypes viraux sont des marqueurs épidémiologiques : Les génotypes 1, 2 et 3 sont ubiquitaires, Le génotype 4 est retrouvé exclusivement en Afrique Centrale et en Egypte, Le génotype 5 en Afrique du Sud et le génotype 6 en Asie. Ce sont aussi des Indicateurs de sensibilité aux interférons moins sensibles au traitement par l'interféron que les génotypes 2 : les génotypes 1 et 3 sont 5

6 Epidémiologie de l'infection par le VHC Epidémiologie de l'infection par le VHC II Virus fragile et strictement humain. Virus oncogène. Contamination par voie sanguine et de la mère à l'enfant : Usage de drogue intra-veineuse : Surtout depuis la fin des années 60 Incidence annuelle : nouveaux cas /an en rapport avec la toxicomanie Transfusion de produits sanguins : Surtout avant 1990 Risque résiduel fin 2000 : 1 cas / dons soit 5 hépatites post transfusionnelles /an Mère-enfant : moins de 5 en l'absence de co-infection VIH 20 à 30 % en cas de co-infection VIH D'autres modes de contamination sont décrits mais minoritaires : Professionnel : blessure avec du matériel souillé (risque de contamination entre 3 et 5%). Sexuelle : rare, surtout en cas de co-infection avec le VIH. AUTRES : dans environ 20 % des cas, les patients ne connaissent pas l'origine de leur contamination. La prévalence en France est de l'ordre de 1%, elle est supérieure à 10% dans certaines région d'afrique et d'asie. L'infection par le VHC est une pandémie : le virus est présent sur l'ensemble des continents. Cette pathologie est un problème important de santé publique puisque environ 170 millions de personnes sont infectées dans le Monde. 6

7 Présentations cliniques de l'infection par le VHC. Présentations cliniques de l'infection par le VHC. III Incubation : environ 30 jours (7 à 21 jours). Les formes asymptomatiques sont très fréquentes. Hépatite virales aiguës : Tableau classique : asthénie, ictère cutanéo-muqueux discret, prurit généralisé, anorexie. Dans 20% des cas, guérison spontanée sans séquelle. Hépatites fulminantes : Elles sont rarissimes. Hépatites chroniques : Elles surviennent dans 80% des cas chez l'adulte. A ce stade, il y a très peu de signes cliniques évocateurs: Asthénie marquée Anomalies du bilan biologique (ASAT < 5N) Atteintes dysimmunitaires associées : Cryoglobulinémie mixte, glomérulonéphrite, Gougerot-Sjögren, porphyries L'évolution de l'infection par le VHC, en l'absence de traitement, se fait vers la cirrhose hépatique, l'insuffisance hépatique et éventuellement le cancer hépato-cellulaire. Cette évolution est liée à la réplication virale permanente dans les hépatocytes qui entraîne une lyse continue des hépatocytes et une inflammation chronique du foie. Evolution des infections par le VHC 7

8 Diagnostic biologique des hépatites à VHC Diagnostic biologique des hépatites à VHC IV 1. Échantillons biologiques Le diagnostic biologique est systématique en cas d'hépatite virale et d'accident avec exposition au sang. Sang (sérum ou plasma) pour la recherche d'anticorps anti-vhc et d'arn viral. 2. Diagnostic direct Recherche du génome viral par RT-PCR quantitative dans le sérum Différentes techniques existent : quantification par RT-PCR en temps réel. hybridation moléculaire (bdna), Les seuils inférieurs de détection de ces techniques sont aux alentours de 15 à 50 UI/mL, en fonction des kits utilisés. Une variation supérieure à 0,5 log est significative. Les ARNémies élévées sont souvent 10 supérieures à copies/ml (6 log ) 10 Recherche d'antigènes spécifiques (AgVHC) Possible recherche d'antigènes du VHC grâce à une technique ELISA. En pratique, cette technique est peu utilisée. Génotypage du VHC Le génotype viral influençant l'efficacité du traitement, il faut déterminer le génotype de la souche virale chez chaque patient infecté avant le traitement. Par séquençage ou hybridation sur membrane. Génotypes identifiables : 1 à Diagnostic indirect Face à une suspicion d'hépatite à VHC, on doit pratiquer de la façon suivante : dépistage du VHC par sérologie. Si le résultat de la sérologie est positif ou douteux : confirmation différente. sérologique sur un nouvel échantillon avec une technique ELISA 8

9 Diagnostic biologique des hépatites à VHC 4. Bilan complémentaire Bilan biologique Recherche d'une cytolyse hépatique, qui peut être très importante. Recherche d'un ictère biologique. Recherche d'une hyperlymphocytose modérée. Évaluation de l'activité hépatique de la maladie Ponction biopsie hépatique pour établir le score METAVIR. Elastométrie hépatique. Diagnostic différentiel Avec les autres causes d'hépatites mais principalement les causes d'hépatites chroniques (HBV, Hépatite D, alcool...). 9

10 Prise en charge thérapeutique Prise en charge thérapeutique V Principe des traitements anti-vhc L'hépatite aiguë à VHC n'est pas toujours traitée. En cas de traitemnt, c'est une monothérapie qui est instaurée. L'hépatite chronique à VHC est traitée selon différents schémas en fonction du génotype viral qui infecte le patient : trithérapie pour les génotypes 1, bithérapie pour tous les autres génotypes. 1. Traitement d'une hépatite aiguë à VHC Face à une hépatite aiguë à VHC documentée, il faut rechercher de l ARN viral dan le sang 12 semaines après le début de l ictère. Si la quantification de l'arn viral est positive, on instaure un traitement. Le traitement repose sur l'interféron standard en monothérapie IFN : 5 MU/j pendant 4 semaines puis 5 MU x 3/semaine pendant 20 semaines ou IFN : 10 MU/j jusqu'à normalisation des transaminases 2. Prise en charge d'une hépatite chronique à VHC Mesures hygiéno-diététiques d'accompagnement : Arrêt de l'alcool, Arrêt des médicaments hépatotoxiques (si possible), Hospitalisation courte pour éducation thérapeutique et début du traitement, Mise sous contraception des femmes en âge de procréer. Hépatite chronique à VHC de type 1 IFN-PEG (1.5 µg/kg/sem) + ribavirine (800 à 1200 mg/j en fonction du poids) + télaprévir (cp à 375 mg, 2cp x3/j) ou bocéprévir gel à 200 mg, 4 gelx3/j) Durée des traitements en fonction : du statut du patient (naïf ou en échec de bithérapie), de l'évolution de la charge virale. Schéma des trithérapies anti-vhc incluant le Bocéprévir 10

11 Prise en charge thérapeutique Hépatite chronique à VHC de type 2 et 3 IFN-PEG (1.5 µg/kg/sem) + ribavirine (800 à 1200 mg/j en fonction du poids) pendant 24 semaines Intérêt de quantifier l'arn viral à 12 semaines n'est pas démontré Hépatite chronique à VHC de type 5 et 6 IFN-PEG (1.5 µg/kg/sem) + ribavirine (800 à 1200 mg/j en fonction du poids) pendant 48 semaines (en attendant des données spécifiques) Quantification de l'arn viral à 12 semaines : si la CV baisse de 2 log, poursuite du traitement sinon, arrêt du traitement (échec virologique) 3. Résultats possibles des traitements Réponse virale prolongée : quantification de l'arn viral indétectable 6 mois après l'arrêt du traitement. Rebond virologique : quantification de l'arn viral indétectable pendant le traitement et se positivant dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement. Échec thérapeutique : quantification de l'arn viral détectable pendant le traitement. Réponses aux traitements anti-vhc 4. Effets secondaires des interférons Les effets secondaires sont nombreux et très invalidants. Hématologiques : anémie potentialisée en cas de bithérapie avec la ribavirine, neutropénie Syndrome pseudo-grippal : doit être systématiquement traité par paracétamol lors de l'injection. Gastro-intestinaux : anorexie, diarrhée, nausées, vomissements Psychiatriques : dépression, insomnie, irritabilité, troubles de la concentration Respiratoires : toux, dyspnée Dermatologiques : alopécie, prurit, peau sèche, éruption cutanée, inflammation au point d'injection 5. Effets secondaires de la Ribavirine Analogue nucléosidique de la guanosine ayant une action plutôt immunomodulatrice. Utilisé systématiquement en bithérapie. Nombreux effets secondaires : éruption cutanée, sécheresse cutanée, dyspnée, essoufflement mais surtout toux chronique sèche, anémie hémolytique pouvant imposer la diminution voire l'arrêt du traitement. 11

12 Prise en charge thérapeutique Contre-indication : grossesse et allaitement. Les femmes en âge de procréer doivent être mise sous contraception jusqu'à 4 mois après l'arrêt du traitement. 6. Effets secondaires des antiprotéases. effets secondaires communs Fatigue, Céphalées, Anémie, neutropénies, Hypokaliémies, Hypothyroïdies, Troubles du rythme cardiaques. Bocéprévir Troubles ano-rectaux : fissures, saignements rectaux, hémorroïdes. Ces troubles sont traités par des traitements locaux et disparaissent à l'arrêt du traitement. Télaprévir Les effets secondaires associés au télaprévir sont plus fréquents et plus invalidants que ceux liés au bocéprévir. C'est pourquoi actuellement, le bocéprévir est préféré au télaprévir. Effets secondaires principal : Rash cutanés et réactions d'hypersensibilité multioragniques. Ces rash peuvent être traités par des traitements symptomatiques. S'ils sont trop importants, ils imposent l'arrêt du traitement. 12

13 Exercice VI Parmi les propositions suivantes concernant le VHC, laquelle est exacte? Le VHC appartient à la famille des Herpesviridae [Solution p 22] Le VHC peut se transmettre par voie aérienne Le VHC peut se transmettre par voie orale Le VHC est un virus enveloppé à génome de type ADN Le VHC est un virus enveloppé à génome de type ARN 13

14 Exercice VII Parmi les propositions suivantes concernant le VHC, une seule est exacte, laquelle? C'est un virus enveloppé, à capside icosaédrique et à ADN double brin [Solution p 22] C'est un virus appartenant à la famille des Orthomyxoviridae C'est un virus à tropisme hépatique exclusif C'est un virus à réplication exclusivement cytoplasmique C'est un virus présent chez de nombreux mammifères 14

15 QCM Exercice : QCM VIII Concernant l'incubation de l'infection par le VHC, quelle la réponse juste? 48 heures [Solution p 22] 8 à 10 jours 7 à 21 jours 21 à 28 jours 4 à 6 mois 15

16 Exercice IX [Solution p 23] Parmi les propositions suivantes concernant le virus de l'hépatite C, quelle(s) est (sont) celle(s) qui est(sont) exacte(s)? L'expression clinique la plus fréquente est l'hépatite aiguë L'infection chronique est pauci-symptomatique L'infection virale devient chronique dans moins de 10% des cas L'infection chronique peut guérir spontanément L'infection chronique peut être traitée par l'interféron alpha en monothérapie 16

17 Exercice X [Solution p 23] Parmi les propositions suivantes concernant les recherches qui sont prescrites pour le dépistage de l'hépatite C, une seule est exacte, laquelle? Anticorps anti-hbs Ag carcino-embryonnaire Ag Hbe Ac anti-vhc Ac anti-hbe 17

18 Exercice XI [Solution p 23] Le VHC est responsable d'infections chroniques. Quel/s est/sont le/s outils du diagnostic de l'infection? Le prélèvement à réaliser est un prélèvement de sang total sans anticoagulant Confirmation du diagnostic par immunofluorescence sur le prélèvement sanguin. Dépistage de l'infection par recherche d'anticorps anti-vhc par ELISA Confirmation du diagnostic par une recherche d'anticorps anti-vhc par une autre technique ELISA que pour le dépistage, sur un nouvel échantillon Détection de la présence du virus par quantification de l'adn viral sérique. 18

19 Exercice XII [Solution p 23] La ribavirine est utilisée dans le traitement des infections chroniques par le VHC. Quelle/s est/sont le/s proposition/s vraie/s? La ribavirine est utilisée en monothérapie pendant 24 semaines. La ribavirine est administrée par voie orale. La ribavirine a un effet antiviral direct. Le principal effet secondaire à surveiller est la survenue d'une anémie hémolytique la ribavirine est tératogène. 19

20 Exercice XIII Concernant les anti-protéases du VHC, quelle-s est-sont la-les réponse-s exacte-s les antiprotéases ciblent la région NS3 du génome viral [Solution p 24] Les antiprotéases induisent l'apparition de mutations de résistance sur le gène NS5B Les antiprotéases sont indiqués chez les patients atteints d'un VHC de type 2 Les antiprotéases sont utilisés en monothérapie Les antiprotéases permettent une réduction de la durée des traitements anti-vhc 20

21 QCM Exercice : QCM XIV Concernant les antiprotéases du VHC, quelle/s est/sont la/les réponse/s vraie/s? les antiprotéases ciblent la protéine NS5B du VHC [Solution p 24] les antiprotéases sont métabolisées par des isoenzymes du cytochrome P450 les antiprotéases sont utilisées contre les génotypes 2 et 3 les antiprotéases sont utilisées systématiquement en association avec la ribavirine et l'interféron alpha-peg les antiprotéases sont utilisées systématiquement en cas d'hépatite aiguë 21

22 Ressources annexes Solutions des quiz > Solution n 1 Exercice p. 13 Le VHC appartient à la famille des Herpesviridae C'est un Flaviviridae, genre Hepacivirus Le VHC peut se transmettre par voie aérienne transmission parentérale uniquement : voie sanguine et mère-enfant Le VHC peut se transmettre par voie orale transmission parentérale uniquement : voie sanguine et mère-enfant Le VHC est un virus enveloppé à génome de type ADN Le VHC est un virus enveloppé à capside icosaédrique et génome de type ARN simple brin linéaire Le VHC est un virus enveloppé à génome de type ARN Le VHC est un virus enveloppé à capside icosaédrique et génome de type ARN simple brin linéaire > Solution n 2 Exercice p. 14 C'est un virus enveloppé, à capside icosaédrique et à ADN double brin virus enveloppé, capside icosaédrique, génome de type ARN simple brin C'est un virus appartenant à la famille des Orthomyxoviridae famille des Flaviviridae, genre Hepacivirus, espèce : virus de l'hépatite C C'est un virus à tropisme hépatique exclusif non, il est présent dans certaines cellules immunitaires (lymphocytes, cellules dendritiques) C'est un virus à réplication exclusivement cytoplasmique oui, jusqu'à preuve du contraire C'est un virus présent chez de nombreux mammifères il est strictement humain. > Solution n 3 Exercice p heures 8 à 10 jours 7 à 21 jours 21 à 28 jours 22

23 Solutions des quiz 4 à 6 mois > Solution n 4 Exercice p. 16 L'expression clinique la plus fréquente est l'hépatite aiguë non, c'est la forme chronique L'infection chronique est pauci-symptomatique oui, elle présente peu de signes cliniques (pauci-symptomatique) L'infection virale devient chronique dans moins de 10% des cas Chez l'adulte, le passage à la chronicité se fait dans 80% des cas L'infection chronique peut guérir spontanément probablement L'infection chronique peut être traitée par l'interféron alpha en monothérapie l'infection chronique se traite toujours par une bithérapie. > Solution n 5 Exercice p. 17 Anticorps anti-hbs Marqueur de l'immunisation contre le virus de l'hépatite B Ag carcino-embryonnaire Marqueur tumoral non spécifique Ag Hbe Marqueur de la réplication du virus de l'hépatite B Ac anti-vhc Ac anti-hbe Marqueur de l'extinction de la réplication du virus de l'hépatite B > Solution n 6 Exercice p. 18 Le prélèvement à réaliser est un prélèvement de sang total sans anticoagulant c'est ce type de prélèvement qui permet de récupérer le sérum. Confirmation du diagnostic par immunofluorescence sur le prélèvement sanguin. on ne fait pas d'if dans le cadre des infections par le VHC Dépistage de l'infection par recherche d'anticorps anti-vhc par ELISA Confirmation du diagnostic par une recherche d'anticorps anti-vhc par une autre technique ELISA que pour le dépistage, sur un nouvel échantillon Détection de la présence du virus par quantification de l'adn viral sérique. On détecte l'arn viral et non l'adn. Exercice p

24 Solutions des quiz > Solution n 7 La ribavirine est utilisée en monothérapie pendant 24 semaines. toujours en bithérapie avec l'interferon-peg. La ribavirine est administrée par voie orale. et oui... La ribavirine a un effet antiviral direct. c'est plutôt un effet immunomodulateur Le principal effet secondaire à surveiller est la survenue d'une anémie hémolytique OUI! la ribavirine est tératogène. Doit être administrée chez les femmes sous contraception (à poursuivre 4 mois après l'arrêt du ttt) et chez des hommes sans projet d'enfant. > Solution n 8 Exercice p. 20 les antiprotéases ciblent la région NS3 du génome viral oui, l'activité protéase de NS3 est ciblé Les antiprotéases induisent l'apparition de mutations de résistance sur le gène NS5B les mutations décrites siègent dans le gène NS3 Les antiprotéases sont indiqués chez les patients atteints d'un VHC de type 2 L'AMM a été attribuée pour le ttt des patients atteints de VHC -1 Les antiprotéases sont utilisés en monothérapie en trithérapie avec la ribavirine et l'interféron pegylé Les antiprotéases permettent une réduction de la durée des traitements anti-vhc > Solution n 9 Exercice p. 21 les antiprotéases ciblent la protéine NS5B du VHC L'activité protéasique ciblée est celle de la protéine NS3. les antiprotéases sont métabolisées par des isoenzymes du cytochrome P450 les antiprotéases sont utilisées contre les génotypes 2 et 3 les antiprotéases sont utilisées systématiquement en association avec la ribavirine et l'interféron alpha-peg les antiprotéases sont utilisées systématiquement en cas d'hépatite aiguë 24