Le Suivi Thérapeutique Pharmacologique

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1 Le Suivi Thérapeutique Pharmacologique S Bouchet Département de pharmacologie

2 Définition STP = «suivi thérapeutique pharmacologique» TDM = «therapeutic drug monitoring» «Le STP est une spécialité clinique pluridisciplinaire visant à améliorer la prise en charge du patient en ajustant individuellement la dose des médicaments pour lesquels le bénéfice clinique du STP a été démontré dans la population générale ou dans une population particulière. Il repose sur des informations pharmacogénétiques, démographiques et cliniques a priori et/ou sur la mesure a posteriori des concentrations sanguines de médicament (suivi pharmacocinétique) ou des composées endogènes de substitution ou de paramètres biologiques d effet (suivi pharmacodynamique)» Donc le STP s intéresse à la variabilité Pharmacocinétique Variabilité Pharmacodynamique : Pharmacogénétique possible 2

3 Objectifs Les 2 buts principaux sont : Diminuer le taux d échecs thérapeutiques, liés à une mauvaise observance ou à une dose insuffisante Réduire la fréquence des effets indésirables et/ou toxiques des médicaments liés à une dose excessive 3

4 Rappels pharmacocinétiques La concentration sanguine à 1 instant donné dépend De la voie d administration De la posologie Rythme et dose administrée Du délai entre administration et prélèvement Des paramètres PK Du médicament Du patient 4

5 Rappel concentration-effet Relation Dose-Concentration Relation Concentration-Effet dose Sang concentration site d action effets pharmacocinétique pharmacodynamie Relation Dose-Effet Même dose ne produit pas les mêmes effets d un individu à l autre Variabilité réponse au médicament conséquence de 2 variabilités associées ou non : pharmacocinétique et pharmacodynamique

6 Concentration (µg/l) Concentration (µg/l) Rappel dose-concentration et variabilité Relation Dose-Concentration Medicament A Relation Dose-Concentration Medicament B 30 R² = 0, R² = 0, Dose (mg/kg) Dose (mg/kg)

7 Dose prescrite Variabilité de la réponse au médicament Observance Erreurs d administration Dose administrée Vitesse et quantité résorbée Distribution dans les liquides biologiques Fixation aux protéines plasmatiques et tissulaires Vitesse d élimination Pharmacocinétique Concentration au site d action Paramètres physiologiques Facteurs pathologiques Facteurs génétiques Interactions médicamenteuses Facteurs de variation Intensité de l effet Interaction médicament-récepteur Etat fonctionnel Effets placebo Pharmacodynamie

8 Facteurs de variation - Pharmacocinétiques : - État physiologique (sexe, taille, ethnie, polymorphisme génétique ) - Etat pathologique (IR, IH, IC, Iresp, fièvre ) - Traitements associés (interactions, induction, inhibition ) - Facteurs environnementaux, alimentation (fumeur ) Pharmacodynamiques : - Sensibilité des récepteurs - Polymorphisme génétique - interactions médicamenteuses Dosage plasmatique Pour maîtriser les variations de réponse au traitement dues aux variations pharmacocinétiques d un individu à l autre

9 Conditions d éligibilité d un médicament L usage d un médicament peut être amélioré par le STP s il existe : 1. Une réponse pharmacologique difficilement accessible par une mesure de l effet ( absence de biomarqueur) 2. Une relation concentration - effet pharmacologique (thérapeutique ou toxique) meilleure que la relation dose-effet 3. Une zone thérapeutique étroite 4. Une variabilité PK inter-individuelle importante 5. Une variabilité PK intra-individuelle (chez un même individu au cours du temps) 6. Des interactions médicamenteuses 7. Des méthodes de dosage 9

10 1. Effet difficilement mesurable Effet mesurable PA, INR Il y a une notion de temps : L effet d un traitement prophylactique ne se mesure qu après coup (ex.antiépileptiques) L effet d un traitement anti-infectieux se mesure à distance La toxicité se mesure lorsqu elle survient (ex glycopeptides) 10

11 Effet (u.a.) Effet (u.a.) 2. Relation dose-effet et concentration Relation Dose-Effet Relation Concentration-Effet Dose (mg/kg) Concentration µg/l 11

12 Effets (unités arbitraires) Nb Sujets correctement traités Effets (unités arbitraires) 3. Zone thérapeutique 50 Effet thérapeutique 50 Effet thérapeutique Effet indésirable 10 Effet indésirable 0 0 0,5 1 1,5 2 2, ,5 1 1,5 2 2,5 Concentration sanguine (unité arbitraire) Concentration sanguine (unité arbitraire) C est une notion statistique Fourchette thérapeutique La plupart des patients répondent et ne présentent pas d effet toxique pour cette fourchette de concentrations 12 Ne tient pas compte de la variabilité pharmacodynamique certains patients peuvent répondre pour des concentrations plus faibles Certains patients peuvent faire des effets indésirables pour des concentrations dans la zone thérapeutique

13 3. Zone thérapeutique Elle varie selon la pathologie et la population cible Ex: la zone thérapeutique pour les immunosuppresseurs dépend du type de greffe, du temps après la greffe, des traitements immunosuppresseurs associés Ainsi : Les concentrations cibles diminuent avec le temps Les concentrations cibles pour les greffés rénaux sont plus faibles que pour les greffés cardiaques car nephrotoxicité (ex. ciclo) En cas d association, la concentration cible de chacun est plus faible que si utilisé en monothérapie (permet de diminuer la toxicité de ces molécules) 13 Ses valeurs sont régulièrement remises en question à la lumière d études épidémiologiques ou de conférences de consensus

14 4. Variabilité PK inter-individuelle Ex : variabilité de l ASC du mycophenolate à la même dose (1g, 2x/j) chez différents patients greffés 14

15 5. Variabilité intra-individuelle D3 D7 D30 >M3 15

16 Ex : Mme B, découverte d une LAM en septembre chimio 6. Interactions Hématome ss dural état de mal Prodilantin 30/09 1/10 11/10 Antigène Aspergillaire + 20/9 2/10 15/10 Voriconazole IV 260mg x2/j Vorico = 0,8 µg/ml (V >2) Vorico IV 400mg x2/j Vorico < 0,1 µg/ml (V >2) 16

17 7. Méthodes de dosage La méthode doit être adaptée à l urgence du STP Il existe des «kits» prêts à l usage, en général pour les gardes Sinon développement spécifique par le labo Tout ne se dose pas et tout ne se fait pas en urgence Sensibilité Spécificité Rapidité Avantage Inconvénient ImmunoChimie Rapide Peu spécifique (anticorps, réactions croisées) HPLC UV ou FLUO ( ) ( ) Sensibilité Extraction Purification HPLC MS/MS ( ) Sensible Spécifique Extraction Coût appareil 17

18 Indications du STP Traitement prophylactique: réponse pharmacologique difficilement accessible par une mesure de l effet Ex. immunosuppreseurs Evaluation du traitement : l objectif a t-il été atteint? médicaments avec mauvaise relation dose - concentration et bonne relation concentration-effet Modification du traitement : dose, associations, voie d administration Echec thérapeutique : origine de l échec traitement inefficace, sous-dosage ou non observance? Suspicion de toxicité Evolution de la pathologie Fonction rénale, Observance

19 En pratique : pour quels médicaments? «STP utile pour tous les patients» = quelques médicaments seulement Les plus courants : Antiépileptiques (carbamazépine, acide valproique ) Immunosupresseurs (ciclosporine, tacrolimus ) Antirétroviraux (antiprotéases, INNTI, anti-intégrase) Antibiotiques (aminosides, glycopeptides) Cardiotoniques (digoxine) Lithium 19

20 En pratique : pour quels patients? «STP utile dans une population particulière» = très fréquent 20 Population avec des paramètres PK particuliers non prévisibles Ex. Obèses, réanimation... Indication spécifique induisant une zone thérapeutique étroite Ex Caféine pour prévenir la mort subite du nourrisson Associations médicamenteuses avec risque d interactions connu Inducteurs et Inhibiteurs enzymatiques

21 En pratique : Quand? (1) 1. Toujours après atteinte de l état d équilibre Sans dose de charge : 5 ½ vies Avec dose de charge : immédiatement 2. En début de traitement (après équilibre) Observance Adaptation d un médicament à forte variabilité inter-individuelle (ciclosporine) 21

22 En pratique : Quand? (2) 3. En cours de traitement Risque d interaction (début / arrêt du médicament intercurrent) Modification physiologique / pathologique pouvant induire une variation des paramètres PK Modification de dose Suspicion de surdosage Mauvaise réponse au traitement Inobservance? Problème PK? Problème pharmacodynamique? 22

23 Concentration mg/l En pratique : Quand? (3) Après atteinte de l état d équilibre : 5T1/2 Rappel : Administration discontinue 5 x T1/2 Cmax = PIC Cmax Cmoy X t = intervalle entre deux injections Cmin Cmin = C0 = Vallée = résiduelle Temps D D D D D D D D D D Heures D = dose = administration du Mdt

24 Concentrations plasmatiques En pratique : Quand? (4) Dosage réalisé avant l état d équilibre: EXEMPLE DE LA DIGOXINE A Zone thérapeutique Pas de modification de traitement Réalisation d un dosage J1 J2 J3 J4 J5 J6 Jours

25 Concentrations plasmatiques En pratique : Quand? (5) Dosage réalisé avant l état d équilibre: Risque pour le patient ++++ Risque accru de toxicité Zone thérapeutique Modification à tort du traitement Réalisation d un dosage J1 J2 J3 J4 J5 J6 Jours

26 Quantité dans le sang Quantité dans le sang Rappel : Administration continue Rappel : Administration continue avec dose de charge concentration à l équilibre obtenue d emblée Perfusion continue Dose de charge D =Vd.Css + Perfusion continue Css Ve = Vp 5 x T 1/2 Css temps Le niveau de Css est déterminé par la vitesse de perfusion Extravasculaire Sang Perfusion temps Prélever à l état d équilibre = 5 T 1/2 (Sauf si dose de charge)

27 Cas des médicaments inducteurs enzymatiques Induction : augmentation métabolisme d un médicament par un processus d oxydation lié au CYP P450 Phénomène à l équilibre après 15 jours Auto-induction : Ex. Antiprotéases Vérifier les concentrations 15 j après l initiation du traitement Induction des médicaments associés Ex. antiprotéases-rifampicine Vérification des concentrations ARV après 15 jours

28 Heures de prises et de prélèvements concentrations sanguines évoluent au cours du temps Cmax et AUC : être précis dans les horaires Cmin : variation de Conc. moins importante Ex. Ciclosporine Cmax T+2h +/-15 min Cmin T+12h (avant prise suivante) 1 étape : définir un index d exposition pertinent 28

29 1. AUC AUC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps = quantité de médicament présente dans le compartiment pendant le temps considéré Le meilleur reflet de l exposition au médicament, a priori le mieux corrélé à l effet : meilleur index d exposition 29

30 Problématique en routine : 1. AUC 8 à 12 prélèvements minimum pour 1 mesure d AUC Alternatives avec un index d exposition pertinent : Estimation de l AUC par extrapolation à partir d un modèle mathématique Choix d un moment de prélèvement corrélé à l AUC 30

31 STP par estimation de l AUC Estimation Par des équations de régression linéaire multiple (à partir de 2 à 3 points) : Déduction à partir du modèle PK qui décrit le comportement du médicament dans l organisme et qui a été recalculé dans différentes situations (Clairance de la créatinine, âge ) Bayésienne (à partir de 1 à 3 concentrations) Déduction à partir d un modèle cinétique modulé en fonction des résultats obtenus dans la population de patients dosés précédemment Plus le nombre de patients testés grandit, plus le modèle s affine et plus il est fiable 31

32 STP par une concentration unique Choix du moment de prélèvement En fonction de la corrélation à l effet : Etudes concentration effet, Etudes PK/PD cf exemple 1 En fonction de la corrélation à l AUC cf exemple 2 32

33 Exemple : étude concentration - effet Effet Concentration résiduelle (Cmin) ng/ml Répondeurs (R) Non répondeurs (NR) 927 Tests statistiques : Différence de concentration entre R et NR? Test student : p < 0,05 Seule la concentration influence le fait d être R ou NR? Test ROC (étude de la concentration comme paramètre discriminant entre R et NR) L aire sous la courbe ROC = force de la relation entre concentration et effet (si > 0,85 : forte) Seuil d efficacité environ 1000 ng/ml 33

34 Exemple : corrélation AUC - Ct Ciclosporine ASC = f(c 0 ) r 2 = 0,12 ASC = f(c 2 ) r 2 = 0,85 ASC = f(c 3 ) r 2 = 0,70 Meilleure corrélation pour une mesure 2h après la prise 34

35 2. Cmin = concentration résiduelle A l équilibre, Index d exposition du médicament le plus courant Doit se faire juste avant la prise suivante En général, permet de vérifier Efficacité Med relation effet - Cmin démontrée Vérification objectif atteint Recherche cause d un échec de traitement Med asso : interaction C min = vallée (= résiduelle) Observance

36 3. Cmax Index d exposition du médicament particulier Doit se faire juste à un moment précis (correspondant au pic) En général, permet de vérifier: Toxicité Efficacité Med relation effet - Cmax démontrée 15% des médicaments Ex. Aminosides Pb absorption : Med avec mauvaise biodisponibilité Ex. Itraconazole C max = pic C min et C max

37 En pratique : Comment? Type d échantillon important Sérum, plasma (tube rouge sec voire hépariné) Sang total (tube EDTA, violet) : médicament fortement fixés sur GR (ciclosporine, tacrolimus) Sans gélose Attention : administration IV ou perfusion Prélever côté opposé à l administration Sinon conc. >>>> aux normes!!

38 En pratique : Comment? Les tubes Z/CAT = sec 38 LH ou LiH = héparine lithium NH = héparine sodium K2E ou K3E = EDTA

39 Conditions et principe d interprétation des résultats L interprétation des concentrations sanguines mesurées se fait sur la base : Du délai entre l administration et le prélèvement Heure de prélèvement et d administration obligatoires!!! Du début de traitement (équilibre après 5 ½ vies?) Des données cliniques Indications, effets, pathologies associées Des zones thérapeutiques Des performances et des limites de la technique analytique employée 39

40 Informations nécessaires à l interprétation correcte des résultats : permet de vérifier que le prélèvement a été réalisé correctement (pic, état d équilibre, interactions ) patient prescripteur Préleveur Date et heure de prélèvement exactes Médicament posologie, date de début de traitement, traitements associés, Date et heure de prise exactes

41 Erreurs fréquentes Prélèvement avant l état d équilibre Cmax prélevée trop tard Fausse Cmin Prélèvement côté perfusion Mauvais échantillon (sang total) Erreurs de prélèvement Erreurs interprétation des résultats : - Augmentation posologie non nécessaire : risque de surdosage Pertinence de la prescription? - Diminution de posologie non nécessaire : risque d inefficacité 41

42 Exemple Mme X, greffée rénale depuis 4 mois traitée par ciclosporine Augmentation rapide de la créatinine Causes possibles? Examens complémentaires? Ciclosporinémie (Cmin) = 27 ng/ml 42

43 Quelques cas cliniques

44 Cas clinique 1

45 Horaires de prise??? Début de traitement??? Interprétation idéalement en résiduelle (mais possible 6h après la prise pour la digoxine )

46 Cas clinique 2 Patient transplanté rénal traité par mycophénolate 1g2x/j + ciclosporine. Justifications STP : Variabilité interindividuelle de la PK Effet difficilement mesurable cliniquement Interactions médicamenteuses Relation concentration-effet J7 : vérification de l efficacité du traitement par mycophénolate C 0 = 1 µg/ml (cible : 1-3,5)

47 AUC estimée (T20, T60, T180) = 31 µg/mlxh AUC cible = mg/l xh Posologie estimée pour une AUC de 45 h.mg/l : 1,5 g 2x/j

48 Cas clinique 3 Patient traité par Amikacine 2000 mg toutes les 24h Justifications Patients particuliers (IR ) Elimination rénale Toxicité temps-dépendante Efficacité concentration-dépendante

49 Cmax (30 min après la fin de la perf) : 120 µg/ml Normale : Cmin : 20 µg/ml normale < 0,2 Estimation de la 1/2 vie du patient par modèle PK bayésienne: 12 h Posologie proposée : 2000mg toutes les 36h ou 1250mg toutes les 24h

50 Cas clinique 4 Mme F., 40 ans. 1ère transplantation rénale, traitée par anti-il2, corticoïdes, ciclosporine en perfusion, 160mg/24h

51 Vérification du bras de prélèvement OK d après l infirmière Vérification des paramètres biologiques (créatinine) Normale. Prélèvement de contrôle le lendemain C0 = 125 ng/ml???

52 Cas clinique 5 Mme F., 50 ans. 2ème transplantation rénale, traitée par anti-il2, corticoides, ciclosporine, mycophénolate (MPA) 1g 2x/j M6 : pas de rejet aigu, bonne fonction rénale M8 : anémie progressive Hb 8,8 g/dl à M9. Investigations cliniques négatives (absence de saignements, hémolyse, pas de déficience en fer, vitamines, pas d inflammation ) C0 = 2,5 µg/ml (cible : 1-3,5)

53 AUC estimée : T20, T60, T180 AUC MPA 69,8 mg/lxh (cible : 30-60) Réduction dose 500 mg 2x/j Augmentation Hb : 10,5 g/dl après 1 mois 11,2 g/dl après 2 mois

54 Cas clinique 6 M. T., 23 ans. AVP (moto), polytraumatisé 1 er ECG non réactif proposition don d organes? Demande de dosage de thiopental (car il a reçu du NESDONAL ) Recherche de barbiturique sanguin (phénobarbital) : NEG

55 Téléphoner au laboratoire pour corriger la demande Attention : différence entre dosage et recherche Ne jamais utiliser des néologismes ou une recherche de classe thérapeutique lorsque vous voulez un dosage!!!