Pharmacocinétique. Jean-Marie Poirier

Transcription

1 Pharmacocinétique Jean-Marie Poirier Service de Pharmacologie - Université Pierre et Marie Curie Unité Fonctionnelle de Suivi Thérapeutique Pharmacologique - Hôpital Saint-Antoine le 17/02/16

2 Pharmacocinétique PLAN Définition Les différentes étapes du devenir d un médicament dans l organisme Les principaux paramètres pharmacocinétiques Le suivi thérapeutique pharmacologique

3 Pharmacocinétique 1 ère Partie

4 Définition

5 Relation entre la dose de médicament et l effet 2 Etapes 1. Relation entre la dose administrée et la concentration = Pharmacocinétique (PK) 2. Relation entre la concentration et l effet = Pharmacodynamie (PD) Dose administrée PK Concentration dans l organisme PD Effet sur l organisme

6 Relation entre la dose de médicament et l effet Dose administrée Concentration dans l organisme Effet sur l organisme Pharmacocinétique (PK) = Effet de l organisme sur le médicament Pharmacodynamie (PD) = Effet du médicament sur l organisme Efficacité Toxicité

7 Pharmacocinétique (PK) : définition Pharmacocinétique : définition = Etude du devenir d un médicament dans l organisme C est étudier comment il est Absorbé (pénétration dans l organisme) Métabolisé éventuellement (transformé) Distribué dans l organisme Eliminé C est étudier les variations PK observées Avec la prise alimentaire Chez le sujet âgé, le jeune enfant, En cas d insuffisance rénale En cas d insuffisance hépatique En association avec certains médicaments

8 Pharmacocinétique (PK) : définition Pharmacocinétique : applications en pratique clinique Optimiser un schéma thérapeutique Ex : sujet âgé / adulte jeune : même dose unitaire? même intervalle entre les prises? Comprendre l inefficacité/la toxicité d un traitement Concentration basse ou élevée dans l organisme? Anticiper certaines interactions médicamenteuses Ex : réduction de l efficacité de certains médicaments en association avec des inducteurs enzymatiques augmenter la posologie ou changer de traitement?

9 Pharmacocinétique : définition Le seul paramètre directement accessible est la concentration plasmatique (ou sanguine) du médicament Toute la pharmacocinétique repose donc sur l'étude des variations de cette concentration au cours du temps Pharmacocinétique (PK) Courbe concentration-temps temps

10 Définition Les 4 étapes de la pharmacocinétique : ADME Le devenir du médicament dans l organisme est complexe et se fait selon 4 différents processus : Absorption Distribution Métabolisme éventuel Elimination Ces différents processus s entrecroisent pour définir le profil pharmacocinétique d un médicament (Declèves X.)

11 Les 4 étapes de la pharmacocinétique

12 Pharmacocinétique L absorption

13 1 ère Etape : L absorption Absorption Pénétration du principe actif (PA) sous forme dissoute dans le sang (= site de mesure des concentrations) à partir de son lieu d administration Elle comprend : Le passage à travers des membranes biologiques L effet de 1 er passage éventuel (1 er contact avec l organe) La voie d administration influence cette étape +++ Absorption complète et immédiate du PA quand il est administré par voie intraveineuse

14 L absorption Administration IV : absorption immédiate absorption complète car le médicament se retrouve directement dans la circulation sanguine générale en clinique : c est la voie de l urgence en pharmacocinétique : c est la voie de référence Administration orale : absorption plus tardive absorption +/- complète car le médicament doit d abord franchir après dissolution la barrière digestive, puis le foie via le système porte avant d atteindre la circulation générale

15 L absorption après administration orale Effet Circulation générale

16 L absorption après administration orale L étape d absorption comprend 2 phases : L absorption digestive proprement dite (passage transmembranaire à travers l épithélium digestif) Les effets de 1er passage intestinal et hépatique éventuels Effet de 1 er passage = 1 er contact avec l organe

17 L absorption après administration orale 1. Passage à travers la barrière digestive 2 possibilités Passage simple : à travers les lipides ou des pores aqueux Passage à l aide de transporteurs

18 1. Diffusion passive L absorption après administration orale 1. Passage à travers la barrière digestive Pores aqueux de certains épithéliums cela concerne l'eau, l'alcool, certains sucres et les petites molécules hydrosolubles mais très peu de médicaments A travers une bi-couche lipidique (+++) : cela concerne la majorité des médicaments à condition qu ils soient non ionisés lipososolubles de faible de poids moléculaire Diffusion passive Milieu extracellulaire Difusion passive = dans le sens du gradient de concentration Milieu intracellulaire

19 L absorption après administration orale 1. Passage à travers la barrière digestive 2. Passage utilisant des transporteurs membranaires Transporteurs : structures protéiques insérées dans la membrane que l on trouve dans de nombreux tissus Milieu extracellulaire Diffusion Facilitée = sens du gradient de concentration Transport Actif = contre le gradient de concentration Milieu intracellulaire (d après Mahraoui Lacen)

20 Les systèmes de transport membranaires Les transporteurs membranaires sont nombreux, principalement localisés au niveau des entérocytes +++ des hépatocytes +++ des tubules rénaux +++ de la barrière hémato-encéphalique de la barrière hémato-testiculaire du placenta Ils peuvent limiter l absorption (tube digestif) ou favoriser l élimination ils ont un rôle protecteur au niveau de certains tissus (cerveau, placenta notamment) 20

21 Les systèmes de transport membranaires influx Deux grandes familles de transporteurs membranaires Les transporteurs d influx favorisent la pénétration des médicaments Milieu extracellulaire Milieu intracellulaire Les transporteurs d efflux Efflux s opposent à la pénétration des médicaments ou favorisent leur élimination L activité de ces transporteurs peut être génétiquement déterminée L activité de ces transporteurs peut être augmentée (induite) ou diminuée (inhibée) par certains médicaments Interactions médicamenteuses

22 L absorption après administration orale 2. L effet de 1 er passage L étape d absorption comprend 2 phases : L absorption digestive proprement dite (passage transmembranaire à travers l épithélium digestif) Les effets de 1er passage intestinal et hépatique éventuels Effet de 1 er passage = 1 er contact avec l organe Biotransformation intestinale et hépatique Certaines cellules De la muqueuse intestinale : les entérocytes Du foie : les hépatocytes possèdent de nombreuses enzymes capables de transformer les médicaments en dérivés appelés métabolites

23 L absorption après administration orale 2. L effet de 1 er passage La métabolisation au niveau hépatique est de loin la plus importante Effet de 1 er passage hépatique +++ La veine cave inférieure conduit le sang du foie vers le coeur L artère hépatique véhicule le sang riche en oxygène dans le foie La veine porte conduit le sang de l appareil digestif au foie Le canal cholédoque déverse la bile dans l intestin grêle Effet de 1 er passage hépatique Cela concerne un grand nombre de médicaments administrés par voie orale Perte d une certaine quantité de PA avant son arrivée dans la circulation générale

24 L absorption après administration orale 2. L effet de 1 er passage Conséquences de l effet de 1 er passage Diminution de la concentration circulante en PA Diminution de l efficacité si les métabolites sont inactifs : cas le plus fréquent +++ Conservation voire augmentation de l efficacité si les métabolites sont actifs Augmentation de la toxicité si les métabolites sont plus toxiques que le médicament administré

25 Administration par voie orale Forme galénique et caractéristiques physico-chimiques Barrières physiologiques Désintégration Dissolution Passage à travers l épithélium intestinal Veine porte Foie Circulation générale Perte Perte Forme galénique Influence nourriture Interactions médicamenteuses (complexation, ph) Perte Dégradation dans la lumière intestinale Métabolisme Interactions médicamenteuses (transporteurs, enzymes) Métabolisme Interactions médicamenteuses (transporteurs, enzymes)

26 L absorption après administration orale Comment quantifier la quantité réellement disponible? A l aide du paramètre pharmacocinétique appelé Biodisponibilité (F) F = Fraction (ou pourcentage) de la dose administrée qui parvient sous forme inchangée dans la circulation sanguine générale F = % de la dose administrée (bio)disponible pour l organisme F = reflet de la quantité de médicament qui donnera un certain effet F se calcule grâce à l Aire Sous la Courbe (ASC) des concentrations plasmatiques qui est le reflet de l exposition globale de l organisme en médicament

27 La biodisponibilité L ASC des concentrations plasmatiques par voie IV est maximale = 100% L ASC des concentrations plasmatiques par voie orale est très variable Elle dépend de la quantité réellement absorbée au niveau du tube digestif d une métabolisation éventuelle au niveau intestinal d une métabolisation éventuelle au niveau hépatique Perte possible d une certaine quantité de médicament administré par voie orale avant son arrivée dans la circulation générale Si un médicament est actif à la posologie de 10 mg par voie IV : quelle dose administrer par voie orale pour obtenir le même effet?

28 L aire sous la courbe (ASC) Attention : diapositive ajoutée Evolution graphique des concentrations plasmatiques d un médicament en fonction du temps, Mesure de l aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques L ASC permet d estimer la quantité de médicament ayant atteint la circulation générale Calcul de l ASC par la méthode des trapèzes Dans la très grande majorité des cas (cinétique linéaire) : ASC directement proportionnelle à la dose administrée +++

29 La biodisponibilité (F) Attention : diapositive ajoutée Biodisponibilité : appréciée par un rapport d ASC : paramètre pharmacocinétique quantitatif Le facteur vitesse d absorption : Paramètre pharmacocinétique qualitatif = Tmax = Temps nécessaire pour obtenir la concentration maximale : Cmax Paramètre important pour les études de bioéquivalence

30 La biodisponibilité absolue Attention : diapositive corrigée Concentration plasmatique Voie IV Voie orale F = Rapport des aires sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques en fonction du temps obtenue avec la voie d administration testée vs l ASC obtenue avec la voie d administration de référence Biodisponibilité absolue : la voie de référence est la voie IV La biodisponibilité absolue est déterminée lors de l étude d un nouveau médicament F = ASC voie orale x Dose IV ASC voie IV Temps Dose orale Nb : pour des raisons de tolérance la dose IV est très souvent < à la dose orale

31 La biodisponibilité absolue La biodisponibilité absolue peut varier : de 0% : médicament non absorbé ou prodogue à 100% : médicament totalement absorbé Exemple : administration de 10 mg par voie IV ASC IV = 500 ng.h/ml administration de 60 mg par voie orale ASC orale = 750 ng.h/ml Biodispobilité absolue F = (750 / 500) x (10 / 60) = 0,25 25% de la dose administrée par voie orale atteint réellement la circulation sanguine générale Si un médicament est actif à la posologie de 10 mg par voie IV il faudra administrer 40 mg par voie orale pour obtenir le même effet Si les métabolites formés sont inactifs

32 La biodisponibilité relative Biodisponibilité relative : la voie de référence est différente de la voie IV La mesure de la biodisponibilité relative est obligatoire pour tout changement de formulation (changement d excipient...) et avant la commercialisation d un médicament générique Concentration plasmatique Formulation de Référence Formulation À Tester F = ASC voie orale Formulation à tester ASC voie orale Formulation de Référence Temps Nb : dans le cas d un générique la posologie administrée est la même pour le médicament princeps et la formulation à tester

33 La bioéquivalence (génériques) Mesure de la bioéquivalence ASC : Aire sous la courbe Cmax : Concentration plasmatique maximale du PA Tmax : moment où la concentration plasmatique maximale est observée Si ASC, Cmax et Tmax sont très proches pour les deux formes pharmaceutiques Bioéquivalence Si un médicament générique est bioéquivalent à la formulation de référence On considère qu il est équivalent d un point de vue thérapeutique à la formulation de référence

34 Les génériques Un médicament générique = Copie d un médicament original Mais pas nécessairement une copie strictement identique Le médicament générique doit avoir : Le même dosage en principe(s) actif(s) La même forme pharmaceutique que la spécialité de référence (à noter, les comprimés et les gélules à action immédiate sont considérés comme étant une même forme pharmaceutique) Démontré sa bioéquivalence avec la formulation de référence Le médicament générique peut présenter des différences par rapport à la formulation de référence Au niveau des excipients Avoir un aspect différent : taille, couleur, goût ou forme