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1 Leading with Innovation Serving with Compassion ST.MICHAEL S HOSPITAL A teaching hospital affiliated with the University of Toronto UNIVERSITY OF TORONTO Terrence Donnelly Heart Centre U N E P U B L I C A T I O N É D U C A T I V E F O N D É E S U R L A D I V I S I O N D E C A R D I O L O G I E S T. M I C H A E L S H O S P I T A L, U N I V E R S I T É D E T O R O N T O MC Nouvelles options d anticoagulation orale dans la prise en charge du syndrome coronarien aigu Une revue des présentations et discussions qui ont eu lieu lors des Sessions Scientifiques 2011 de l American Heart Association Orlando, Floride 12 au 16 novembre 2011 Commenté par : GORDON MOE, M.D., FRCP(C), FACC Selon les lignes directrices contemporaines, le traitement antithrombotique standard pour la prévention secondaire des événements ischémiques à la suite d un syndrome coronarien aigu (SCA) consiste en un double traitement antiplaquettaire, c est-à-dire l administration d acide acétylsalicylique (AAS) associé à un antagoniste des récepteurs P2Y 12. Cependant, un risque résiduel significatif subsiste chez les patients traités par un traitement conventionnel, qui peut être causé en partie par la production constante de thrombine. L anticoagulation orale, qui peut être utilisée au-delà de la phase aiguë, est donc une stratégie potentiellement intéressante. Cependant, les anticoagulants réduisent la formation de thrombus, au prix d un risque accru d hémorragie. Le développement d un nouvel anticoagulant devra être envisagé en termes de juste équilibre entre efficacité et risque hémorragique. Dans le présent numéro de, nous examinons les études sur ces anticoagulants oraux dans le SCA, en particulier l étude de phase III récemment présentée ATLAS ACS 2 TIMI 51 (Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome-Thrombolysis in Myocardial Infarction 51), et leurs implications cliniques pour les médecins pratiquants. Les patients qui souffrent d un SCA présentent un risque d événements ischémiques récidivants, malgré les traitements contemporains incluant l utilisation de la double thérapie antiplaquettaire, à savoir l acide acétylsalicylique (AAS) combiné à un antagoniste des récepteurs P2Y 12 1,2. Ce risque résiduel peut en partie provenir de la production excessive de thrombine qui persiste au-delà de la phase aiguë 3. Les anticoagulants oraux, qui peuvent être utilisés au-delà de la phase aiguë, sont par conséquent un traitement potentiellement intéressant. En fait, l utilisation d un anticoagulant pour la prévention secondaire, en plus d un traitement antiplaquettaire, a été étudiée au cours des 20 dernières années, mais avec un succès limité. Par exemple, les antagonistes de la vitamine K, seuls ou en association avec l AAS, sont efficaces pour réduire les événements ischémiques sous réserve que le ratio international normalisé (RIN) cible soit > 2, mais fréquemment au prix d un risque accru d hémorragie. De plus, la mortalité globale n a pas été modifiée 4,5. Les traitements antithrombine standards pour le SCA sans sus-décalage du segment ST incluent l héparine non fractionnée (HNF) ou l héparine de bas poids moléculaire (HBPM), en particulier l énoxaparine 6,7. Chez les patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (IMSST), l HNF demeure le principal traitement antithrombotique lorsqu une intervention coronarienne percutanée (ICP) primaire est nécessaire. En tant qu antithrombine s ajoutant au traitement thrombolytique, l énoxaparine s est avérée plus efficace que l HNF avec des taux d hémorragie comparables, et elle est largement utilisée dans la pratique clinique 8. Les limites de l HNF incluent son profil pharmacocinétique et pharmacodynamique variable, son incapacité à inhiber la thrombine liée à la fibrine, sa sensibilité au facteur 4 plaquettaire avec un risque de thrombocytopénie induite par l héparine (TIH) et une variabilité interindividuelle marquée de la réponse thérapeutique nécessitant une surveillance fréquente et un ajustement posologique 9. Les HBPM ont des limites similaires à celles de l HNF, et l HNF et les HBPM nécessitent une administration parentérale, ce qui rend leur usage à long terme peu pratique. Division de cardiologie Howard Leong-Poi, M.D. (chef) Gordon W. Moe, M.D. (rédacteur) David H. Fitchett, M.D. (rédacteur adjoint) Juan C. Monge, M.D. (rédacteur adjoint) Beth L. Abramson, M.D. Abdul Al-Hesayen, M.D. Christopher Buller, M.D. Luigi Casella, M.D. Asim Cheema, M.D. Robert J. Chisholm, M.D. Chi-Ming Chow, M.D. Kim Connelly, M.D. Paul Dorian, M.D. Jeremy Edwards, M.D. Neil Fam, M.D. Michael R. Freeman, M.D. Shaun Goodman, M.D. Anthony F. Graham, M.D. John J. Graham, M.D. Victoria Korley, M.D. Michael Kutryk, M.D. Anatoly Langer, M.D. Iqwal Mangat, M.D. Thomas Parker, M.D. Arnold Pinter, M.D. Trevor I. Robinson, M.D. Andrew Yan, M.D. St. Michael s Hospital, 30 Bond St., Suite 6-040, Queen Wing, Toronto (Ontario) M5B 1W8 Télécopieur : (416) Les opinions exprimées dans cette publication ne reflètent pas nécessairement celles de la Division de, St. Michael s Hospital, Université de Toronto, du commanditaire de la subvention à l éducation ou de l éditeur, mais sont celles de l auteur, qui se fonde sur la documentation scientifique existante. On a demandé à l auteur de révéler tout conflit d intérêt potentiel concernant le contenu de cette publication. La publication de, est rendue possible grâce à une subvention à l éducation sans restrictions.

2 Figure 1 : Cibles pharmacologiques pour le traitement anticoagulant dans la cascade de la coagulation Médicaments oraux Warfarine a Tecarfarine a Apixaban Édoxaban Betrixaban TAK-442 Darexaban X tissulaire VIIa VIIIa Xa II IXa IX Dabigatran lla AZD0837 Fibrinogène Fibrine Médicaments parentéraux AT Héparine b AT HBPM AT = antithrombine; HBPM = héparines de bas poids moléculaire. a D autres cibles pour la warfarine et la técarfarine sont le facteur VII, la protéine C et la protéine S; b D autres cibles pour l héparine sont les facteurs VII, XIa, and XIIa. Adapté de Turpie AG. Eur Heart J. 2008;29: Au cours de ces dernières années, de nouvelles antithrombines ont été étudiées chez des patients atteints d un SCA (Figure 1) 10. Sur la base des donnés favorables provenant d études prospectives importantes, avec répartition aléatoire et contrôlées, l anti-xa indirect, le fondaparinux, et l inhibiteur direct de la thrombine, la bivalirudine, ont été inclus dans les lignes directrices actualisées de l American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) et de la Société européenne de cardiologie (SEC) 1, Le fondaparinux inhibe sélectivement le facteur Xa, contrairement à l HNF et aux HBPM. Cependant, à l instar de ces médicaments, il n inhibe pas directement le facteur Xa ou le facteur Xa lié aux plaquettes. Le fondaparinux a une longue demi-vie (17 à 21 heures), n a pas d agent antagoniste direct et peut nécessiter l ajout de bolus d héparine pendant une ICP pour prévenir la formation d un thrombus sur cathéter-guide coronaire 11. La bivalirudine est actuellement l unique inhibiteur direct de la thrombine administré par voie parentérale approuvé pour être utilisé pendant une ICP chez des patients présentant une TIH et un syndrome thrombotique. Elle a une demi-vie de 20 à 30 minutes, mais doit être reconstituée pour son administration, et sa posologie doit être ajustée chez les patients souffrant d atteinte rénale. Le fondaparinux et la bivalirudine doivent être administrés par voie parentérale. Pour surmonter certaines des limites des antithrombotiques parentéraux et oraux traditionnels, on a montré un intérêt continu dans le développement de nouveaux agents qui ont une haute spécificité pour certains facteurs de coagulation bloquant la synthèse de la thrombine. Des efforts ont été déployés en vue de développer des anticoagulants qui ont la capacité de se lier aux facteurs de coagulation liés à la fibrine du caillot, qui ont un profil pharmacologique prévisible permettant une posologie orale et ne nécessitent pas une surveillance fréquente, qui ont un AT Fondaparinux Otamixaban Bivalirudine schéma posologique pratique et un début d action rapide avec la possibilité d une haute efficacité et d un faible risque hémorragique. Parmi les agents à l étude pour un usage dans le SCA, et ayant potentiellement ces propriétés, les inhibiteurs directs de la thrombine et du facteur Xa répondent à ces critères. Ils offrent une bonne biodisponibilité et des effets anticoagulants fiables pour la prévention de la thrombose veineuse profonde et de la thrombo-embolie 15. Cependant, aucun de ces nouveaux agents n a été approuvé par Santé Canada pour le traitement des patients atteints d un SCA. Étexilate de dabigatran Le dabigatran, un inhibiteur direct et réversible de la thrombine par voie orale, est administré sous la forme de double promédicament (étexilate de dabigatran), qui est converti en dabigatran par des estérases par le biais de deux promédicaments intermédiaires 16,17. L étexilate de dabigatran est rapidement absorbé, mais sa biodisponibilité orale est faible (~6,5 %) 17. L étexilate de dabigatran a été évalué chez des patients atteints d un SCA dans l étude RE-DEEM de titration, à double insu, contrôlée avec placebo 18. Les sujets (N = 1861) ont été répartis au hasard dans un délai moyen de 7,5 jours après un IMSST ou un IM sans SST (IMSSST) pour recevoir l une des 4 doses suivantes 50 mg, 75 mg, 110 mg ou 150 mg ou un placebo. Pendant la période de l étude de 6 mois, le paramètre primaire comprenant l hémorragie majeure ou l hémorragie mineure cliniquement significative a augmenté en fonction de la dose dans les groupes recevant le dabigatran comparativement au placebo (Tableau 1). Les rapports de risque (HR) d événements primaires variaient de 1,77 (intervalle de confiance [IC], 0,70 à 4,50) pour le groupe recevant 50 mg à 4,27 (IC à 95 %, 1,86 à 9,81) pour le groupe recevant 150 mg. Les taux du paramètre d efficacité secondaire incluant la mort cardiovasculaire (CV), l IM non mortel et l accident vasculaire Tableau 1 : Étude RE-DEEM 18 : Prévalence des événements majeurs à 6 mois (analyse en intention de traiter) Événement Placebo (n=371) 50 mg (n=369) Dabigatran 75 mg (n=368) 110 mg (n=406) 150 mg (n=347) Paramètre 2,4 % 3,5 % 4,3 % 7,9 % 7,8 % primaire a Hémorragie 0,5 % 0,8 % 0,3 % 2,0 % 1,2 % majeure b Paramètre 3,8 % 4,6 % 4,9 % 3,0 % 3,5 % secondaire c a Paramètre composite incluant l hémorragie majeure et l hémorragie mineure cliniquement significative b Critères de la Société internationale d hémostase et de thrombose c Paramètre composite incluant la mort cardiovasculaire, l infarctus du myocarde non mortel et l accident vasculaire cérébral

3 cérébral (AVC) ne se sont pas significativement améliorés avec le dabigatran (4,6 % avec 50 mg, 4,9 % avec 75 mg, 3,0 % avec 110 mg et 3,5 % avec 150 mg) comparativement au placebo (3,8 %). Les concentrations médianes de D-dimère étaient significativement réduites (p < 0,001) après 1 et 4 semaines dans les 4 groupes posologiques comparativement au placebo. Le ribaroxaban est un inhibiteur direct et réversible du facteur Xa administré par voie orale, qui est rapidement absorbé et a une biodisponibilité élevée (~100 % pour la dose de 10 mg). La concentration maximale du ribaroxaban est atteinte dans un délai de 2 à 4 heures et il a une demi-vie de 5 à 13 heures chez les sujets sains et âgés 19. Dans l étude de détermination des doses de phase II ATLAS ACS TIMI 46 (Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome Thrombolysis in Myocardial Infarction 46) 20, le rivaroxaban a été testé chez 3491 patients ayant souffert récemment d un SCA à des doses quotidiennes totales variant de 5 mg à 20 mg. Comparativement au placebo, le rivaroxaban a réduit le paramètre d efficacité primaire (incluant la mortalité, l IM, l AVC ou l ischémie sévère récidivante nécessitant une revascularisation pendant 6 mois ; réduction du risque relatif [RRR] 21 %; p = 0,1) et a significativement réduit le paramètre secondaire (mort, IM ou AVC; RRR 31 %; p = 0,027), les rapports les plus faibles étant observés aux doses les plus faibles. On a noté une augmentation des événements hémorragiques en fonction de la dose (HR 2,21 pour 5 mg, 3,35 pour 10 mg, 3,60 pour 15 mg, et 5,06 pour 20 mg; p < 0,0001). Sur la base de ces observations, une étude de phase III a été réalisée en vue d évaluer le rivaroxaban, aux doses de 2,5 mg et de 5 mg, administré comme traitement adjuvant chez des patients ayant présenté récemment un SCA, afin de déterminer un schéma posologique à faible dose cliniquement efficace 21. Étude ATLAS ACS2 TIMI 51 Les résultats de l étude ATLAS ACS2 TIMI 51, terminée en septembre 2011, ont été présentés lors d une séance sur les toutes dernières études cliniques tenue à l occasion des séances scientifiques de l AHA Cette étude incluait des patients présentant des symptômes évoquant un SCA (N = ) chez qui l on avait diagnostiqué un IMSST (50,3 %), un IMSSST (25,6 %) ou une angine instable (24,0 %). Les patients ont été répartis au hasard (en moyenne 4,7 jours après l événement référence) selon un rapport de 1 : 1 : 1 pour recevoir le rivaroxaban 2,5 mg ou 5 mg, ou un placebo. Tous les patients devaient recevoir un traitement médical standard, incluant une faible dose d AAS avec ou sans une thiénopyridine (clopidogrel ou ticlopidine), conformément aux lignes directrices nationales. Le para mètre d efficacité primaire incluait la mort CV, l IM ou l AVC. Le paramètre d innocuité primaire était l hémorragie majeure selon les critères TIMI non liée à un pontage aorto-coronarien (PAC). La durée moyenne du traitement avec un médicament à l étude était de 13,1 mois. Parmi les patients qui ont reçu au moins 1 dose d un médicament à l étude, 26,9 % des patients recevant la dose de 2,5 mg de rivaroxaban, 29,4 % des patients recevant la dose de 5 mg de rivaroxaban et 26,4 % des patients recevant le placebo ont arrêté prématurément le traitement. Les caractéristiques initiales des patients reflétaient la pratique contemporaine de la prise en charge du SCA et étaient similaires dans les groupes d étude (Tableau 2). Paramètres d efficacité Le rivaroxaban a réduit le paramètre composite d efficacité primaire comprenant la mort de causes CV, l IM ou l AVC, comparativement au placebo, avec des taux de 8,9 % et 10,7 %, respectivement (HR 0,84; IC à 95 %, 0,74 à 0,96; p = 0,008; Figure 2). Ces résultats concordaient dans l analyse en intention de traiter (p = 0,002). Dans l évaluation des éléments individuels du paramètre d efficacité primaire, le rivaroxaban a réduit le risque de mort CV, d IM, mais non d AVC. La réduction du paramètre d efficacité primaire avec le rivaroxaban était constante parmi les sous-groupes, sauf pour les patients présentant des antécédents d AVC ou d accident ischémique transitoire. Les deux doses de rivaroxaban ont réduit le paramètre d efficacité primaire : les HR étaient de 0,84 (IC à 95 %, 0,72 à 0,97; p = 0,02) et 0,85 (IC à 95 %, 0,73 à 0,98; p = 0,03) avec les doses de 2,5 mg et de 5 mg, respectivement. La dose de 2,5 mg de rivaroxaban a significativement réduit le risque de mort CV (HR 0,66; IC à 95 %, 0,51 à 0,86; p = 0,002) et le risque de mort de toutes causes (HR 0,68; IC à 95 %, 0,53 à 0,87; p = 0,002). On n a pas observé de telles réductions significatives avec le groupe recevant 5 mg pour la mort CV (HR 0,94; p = 0,63) ou la mort de toutes causes (HR 0,95; p = 0,66), et les résultats différaient significativement de ceux notés avec la dose de 2,5 mg de rivaroxaban (p = 0,009 pour les deux comparaisons). Le rivaroxaban a également réduit le paramètre composite d efficacité secondaire (mort de toutes causes, IM ou AVC), comparativement au placebo, de 9,2 % et de 11,0 %, respectivement (HR 0,84; IC à 95 %, 0,74 à 0,95; p = 0,006). De plus, le rivaroxaban a réduit le risque de thrombose de stent (HR 0,69; IC à 95 %, 0,51 à 0,93; p = 0,02). Paramètres d innocuité Le rivaroxaban a significativement augmenté le taux d hémorragie majeure TIMI non liée à un PAC, comparativement au placebo, avec des taux de 2,1 % et de 0,6 %, respectivement (HR 3,96; IC à 95 %, 2,46 à 6,38; p < 0,001). On n a noté aucune interaction significative entre les caractéristiques mesurées des patients et le groupe d étude. Également plus élevés dans le groupe recevant le traitement combiné avec le rivaroxaban, comparativement au placebo, étaient les taux d hémorragie mineure selon les critères TIMI (1,3 % vs 0,5 %; p = 0,003), l hémorragie selon les critères TIMI nécessitant des soins médicaux (14,5 % vs 7,5 % ; p < 0,001) et l hémorragie intracrânienne (0,6 % vs 0,2 % ; p = 0,009). Cependant, on n a noté aucune différence significative dans les taux d hémorragie mortelle associée au rivaroxaban comparativement au placebo (0,3 % vs 0,2 % ; p = 0,66). Dans la comparaison entre les deux doses de rivaroxaban, les taux d hémorragie majeure TIMI non liée à un PAC étaient

4 Tableau 2: Étude ATLAS ACS 2 TIMI : caractéristiques de base des patients Caractéristique Âge 2,5 mg (n=5174) 5 mg (n=5176) Placebo (n=5176) Moyenne ans 61,8±9,2 61,9±9,0 61,5±9,4 65 ans n bre (%) 1905 (36,8) 1921 (37,1) 1835 (35,5) 75 ans n bre (%) 466 (9,0) 441 (8,5) 498 (9,6) Sexe masculin n bre (%) 3875 (74,9) 3843 (74,2) 3882 (75,0) Antécédents médicaux n bre (%) Antécédents d IM 1363 (26,3) 1403 (27,1) 1415 (27,3) Hypertension 3470 (67,1) 3499 (67,6) 3494 (67,5) Diabète 1669 (32,3) 1648 (31,8) 1647 (31,8) Hypercholestérolémie 2498 (48,3) 2544 (49,1) 2496 (48,2) Diagnostic de référence n bre (%) IMSST 2601 (50,3) 2584 (49,9) 2632 (50,9) IMSSST 1321 (25,5) 1335 (25,8) 1323 (25,6) Angine instable 1252 (24,2) 1257 (24,3) 1221 (23,6) ICP ou PAC pour l événement de référence n bre (%) 3138 (60,6) 3123 (60,3) 3126 (60,4) Médicaments n bre (%) AAS 5105 (98,7) 5099 (98,5) 5108 (98,7) Thiénopyridine 4790 (92,6) 4812 (93,0) 4811 (92,9) Bêta-bloquant 3426 (66,2) 3394 (65,6) 3444 (66,5) Inhibiteur de l ECA ou BRA 2022 (39,1) 1977 (38,2) 2050 (39,6) Statine 4304 (83,2) 4342 (83,9) 4321 (83,5) Bloqueur des canaux calciques 820 (15,8) 742 (14,3) 764 (14,8) * Les valeurs plus moins sont des moyennes ± écart type. Il n y a pas de différences significatives entre les 3 groupes. ATLAS ACS 2 TIMI 51 = Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome Thrombolysis in Myocardial Infarction 51 ; IM = infarctus du myocarde; IMSST = IM avec sus-décalage du segment ST; IMSSST = IM sans SST; ICP = intervention coronarienne percutanée; PAC = pontage aorto-coronarien; AAS = acide acétylsalicylique; ECA = enzyme de conversion de l angiotensine ; BRA = bloqueur des récepteurs de l angiotensine Reproduit avec la permission de Mega JL et coll. N Engl J Med. 2012;366:9-19. Copyright 2012, Massachusetts Medical Society. habituellement plus faibles chez les patients recevant la dose de 2,5 mg comparativement à ceux recevant la dose de 5 mg (1,8 % vs 2,4 % ; p = 0,12), et la plus faible dose a entraîné des taux significativement plus faibles d hémorragie mineure selon les critères TIMI (0,9 % vs 1,6 %; p = 0,046), d hémorragie selon les critères TIMI nécessitant des soins médicaux (12,9 % vs 16,2 %; p < 0,001), ainsi que d hémorragie mortelle (0,1 % vs 0,4 %; p = 0,04). Apixaban L apixaban, un autre inhibiteur direct et réversible du facteur Xa par voie orale, a une biodisponibilité de 66 %, et la C max est atteinte environ 3 heures après administration 19,23. Dans l étude APPRAISE-1 (Apixaban for Prevention of Acute Ischemic Events 1) 24, l apixaban a démontré une tendance à une réduction des événements CV. Cependant, l étude APPRAISE-2 de phase III 25 a conclu que l ajout de 5 mg d apixaban à un traitement antiplaquettaire chez des patients atteints d un SCA a augmenté le nombre d événements hémorragiques majeurs (HR 2,59; IC à 95 %, 1,50 à 4,46; p = 0,001) sans réduction significative du taux des événements ischémiques récidivants (HR 0,95; IC à 95 %, 0,80 à 1,11; p = 0,51). L étude a donc été prématurément arrêtée.

5 Figure 2 : ATLAS ACS 2 Étude TIMI : Paramètre d efficacité primaire mort CV, IM ou AVC Mort due à des causes CV, à un IM ou à un AVC (%) Placebo HR, 0,84 (IC à 95 %, 0,74-0,96) P= Jours N bre à risque Placebo Réduction du risque absolu 1,8 %. Le paramètre primaire serait prévenu chez 1 patient si 56 patients étaient traités pendant 2 ans avec le rivaroxaban. La valeur P est pour les analyses en intention de traiter modifiée; p = 0,002 pour l analyse en intention de traiter. CV = cardiovasculaire; HR = rapport de risque; IC = intervalle de confiance Reproduit avec la permission de Mega JL et coll. N Engl J Med. 2012;366:9-19. Copyright 2012, Massachusetts Medical Society. Darexaban Le darexaban présente des propriétés pharmacocinétiques similaires à celles des autres inhibiteurs du facteur Xa par voie orale, à savoir une absorption rapide (C max en ~ 2 heures) et une demi-vie d élimination variant de 18 à 20 heures 26. La biodisponibilité est hautement variable (25 à 82 %). L étude RUBY-1 avec répartition aléatoire, à double insu et contrôlée avec placebo 27 a évalué l efficacité et l innocuité de 6 doses de darexaban 5 mg, 10 mg qd, 15 mg, 30 mg qd, 30 mg et 60 mg qd chez 1279 patients ayant présenté récemment un SCA avec SST ou sans SST. Bien que l on ait observé que le darexaban a augmenté le paramètre primaire en fonction de la dose (événements hémorragiques majeurs ou événements hémorragiques non majeurs cliniquement significatifs ; p = 0,002 pour 30 mg ), il n a pas eu un effet bénéfique sur le principal paramètre d efficacité (incluant la mort, l AVC, l IM, la thrombo-embolie systémique et l ischémie sévère récidivante). En fait, chez les patients dans les groupes recevant 30 mg et 60 mg, on a observé une augmentation de ces paramètres. Aucune étude de phase III est en cours. Discussion des résultats d études et de leurs implications cliniques Les anticoagulants réduisent significativement la formation de thrombus, mais au prix d hémorragie accrue. L utilité clinique d un anticoagulant dépend donc de son efficacité à prévenir la thrombose par rapport à son effet hémorragique sur un fond de risque absolu thrombo-embolique dû à la maladie sous-jacente que le médicament vise à traiter. Les données d études cliniques sont de plus en plus nombreuses sur l efficacité et l innocuité des nouveaux anticoagulants oraux chez les patients qui ont présenté un SCA. L efficacité relative de ces médicaments pour réduire d autres événements CV est hautement variable, et comme nous l avons vu précédemment, tous les programmes de phase II évaluant ces anticoagulants oraux ont révélé une augmentation des hémorragies en fonction de la dose administrée. ATLAS ACS 2-TIMI 51 est la première étude de phase III à démontrer l efficacité d un nouveau anticoagulant oral chez des patients atteints d un SCA, bien qu avec un taux accru d hémorragie. Les résultats de l étude ATLAS ACS 2-TIMI 51 démontrent que chez les patients qui ont souffert récemment d un SCA, les deux doses de rivaroxaban ont réduit le paramètre primaire (mort CV, IM et AVC), mais peut-être au prix d un taux accru d hémorragie. Les taux d événements indésirables, autres que les événements hémorragiques, sont similaires dans le groupe recevant le rivaroxaban combiné à un autre médicament et dans le groupe placebo. Avec la dose de 2,5 mg, le rapport risque/bénéfice est meilleur, réduisant significativement la mortalité CV et la mortalité totale, avec un risque hémorragique plus faible que la dose de 5 mg. Ce schéma posologique de 2,5 mg offre un avantage en termes d efficacité avec une légère augmentation du taux d hémorragies majeures et sans augmentation significative des événements hémorragiques mortels. Le nombre global de sujets qu il est nécessaire de traiter pour prévenir une mort toutes causes est de 63, ce qui est un nombre favorable et considérablement inférieur à celui nécessaire pour entraîner un effet néfaste. Bien que ces résultats correspondent à la vaste majorité de patients ayant subi récemment un SCA et sont traités par de l AAS et le clopidogrel, l innocuité de l anticoagulation orale chez un nombre croissant de patients atteints de SCA traités avec des antiplaquettaires plus récents et plus puissants, le prasugrel et le ticagrelor, n a toujours pas été élucidée. L innocuité et l efficacité du rivaroxaban lorsqu il est ajouté à un traitement par le prasugrel ou le ticagrelor, devra être évaluée dans des études futures. Pour la majorité des patients atteints d un SCA, l ajout du rivaroxaban à un traitement standard offre un bénéfice net. Références 1. Van de Werf F, Bax J, Betriu A et coll. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2008;29: Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et coll. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361: Merlini PA, Bauer KA, Oltrona L, et coll. Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction. Circulation. 1994;90: Haq SA, Heitner JF, Sacchi TJ, Brener SJ. Long-term effect of chronic oral anticoagulation with warfarin after acute myocardial infarction. Am J Med. 2010;123:

6 5. Rothberg MB, Celestin C, Fiore LD, Lawler E, Cook JR. Warfarin plus aspirin after myocardial infarction or the acute coronary syndrome: meta-analysis with estimates of risk and benefit. Ann Intern Med. 2005;143: Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP, et coll. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-q-wave myocardial infarction. Results of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 11B trial. Circulation. 1999;100: Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, et coll. Low-molecular-weight heparins in non-st-segment elevation ischemia: the ESSENCE trial. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin versus intravenous unfractionated heparin, in non- Q-wave Coronary Events. Am J Cardiol. 1998;82:19L-24L. 8. Gibson CM, Murphy SA, Montalescot G, et coll. Percutaneous coronary intervention in patients receiving enoxaparin or unfractionated heparin after fibrinolytic therapy for ST-segment elevation myocardial infarction in the ExTRACT-TIMI 25 trial. 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