Nouveaux Outils pour le Diagnostic & le Suivi des Hépatites Virales Chroniques

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1 Nouveaux Outils pour le Diagnostic & le Suivi des Hépatites Virales Chroniques Stéphane Chevaliez Centre National de Référence Des Hépatites B, C et delta Laboratoire de Virologie & INSERM U955 Hôpital Henri Mondor Université Paris-Est Créteil

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3 Nouveaux Outils pour le Diagnostic et le Suivi des Hépatites B et C Introduction Outils Sérologiques Quantification d antigènes viraux Outils Moléculaires Quantification d acides nucléiques. Quel type de PCR en temps réel doit-on utiliser? Détermination du génotype VHC. Quel type de test doit-on utiliser? Détermination du profil de résistance VHB Outils Génétiques Détermination du génotype IL28B Management de l hépatite chronique B Management de l hépatite chronique C

4 Nouveaux Outils pour le Diagnostic et le Suivi des Hépatites B et C Introduction Outils Sérologiques Quantification d antigènes viraux Outils Moléculaires Quantification d acides nucléiques. Quel type de PCR en temps réel doit-on utiliser? Détermination du génotype VHC. Quel type de test doit-on utiliser? Détermination du profil de résistance VHB Outils Génétiques Détermination du génotype IL28B Management de l hépatite chronique B Management de l hépatite chronique C

5 Les Hépatites B et C en France 1,2% (~ ) porteurs chroniques 2 ème cause de cirrhose et de CHC morts par an < sujets dépistés malades traités nouveaux traitements par an

6 Objectifs du Traitement Améliorer la qualité de vie et la survie des patients en empêchant la progression de la maladie vers la cirrhose, la décompensation de la cirrhose, l insuffisance hépatique terminale, le carcinome hépatocellulaire et le décès Infection chronique B Objectifs atteints si la réplication virale est complètement inhibée de manière soutenue (ADN du VHB <10-20 UI/mL) Infection chronique C Objectifs atteints si l ARN du VHC est indétectable 24 semaines après l arrêt du traitement (RVS) (ARN du VHC <10-15 UI/mL)

7 Traitements de l Hépatite Chronique B Interféron alpha-2b Interféron pégylé alpha-2a Lamivudine Adefovir Telbivudine Entecavir Tenofovir

8 Traitements de l Hépatite Chronique C Traitement standard actuel Interféron pégylé alpha-2a ou alpha-2b Ribavirine Traitement futur pour les génotypes 1 (~2011) Interféron pégylé alpha-2a ou alpha-2b Ribavirine Inhibiteurs de protéase (telaprevir ou boceprevir)

9 Nouveaux Outils pour le Diagnostic et le Suivi des Hépatites B et C Introduction Outils Sérologiques Quantification d antigènes viraux Outils Moléculaires Quantification d acides nucléiques. Quel type de PCR en temps réel doit-on utiliser? Détermination du génotype VHC. Quel type de test doit-on utiliser? Détermination du profil de résistance VHB Outils Génétiques Détermination du génotype IL28B Management de l hépatite chronique B Management de l hépatite chronique C

10 Perte de l AgHBe au Cours du Traitement par IFN % de survie % de patients sans complications hépatiques AgHBe-négatifs P=0.004* AgHBe-négatifs P=0.018* 0.6 AgHBe-positifs AgHBe-positifs Mois Mois Pt traités par IFN AVEC perte de l AgHBe (n=53) Pt traités par IFN SANS perte de l AgHBe (n=50)

11 Intérêts de la Quantification de l AgHBe Détermination du titre par EIA automatisée avec une expression des résultats en unités Paul Ehrlich Institute (PEI) par millilitre Corrélation positive du titre de l AgHBe avec le niveau d ADN sérique du VHB Corrélation positive du titre de l AgHBe avec l ADN total intrahépatocytaire Pas de différence du niveau d AgHBe entre les génotypes du VHB, le niveau des ALATs, le stade de fibrose Facteur prédictif de la séroconversion HBe sous traitement par pegifn

12 Titre Préthérapeutique de l AgHBe et Séroconversion HBe PegIFN alpha-2a, Phase III p<0,001; risk ratio: 1,8 (1,3-2,4)

13 Evolution du Taux d AgHBe

14 Taux de Séroconversion HBe AgHBe (PEIU/mL) à S24 Séroconversion HBe à S % 52% N= % 20% >100 VPN=96% 27% 4%

15 Quantification de l AgHBe Une réduction significative et prolongée du taux d AgHBe prédit la séronconversion HBe des patients sous interféron alpha pégylé Une concentration d AgHBe > 100 PEIU/mL à S24 est en faveur d une absence de séroconversion (VPN de 96%) Perspectives Développement de trousses commerciales standardisées Etude de l intérêt de la quantification de l AgHBe chez des patients sous traitement (pegifn ou analogues nucléos(t)idiques)

16 Intérêts de la Quantification de l AgHBs Détermination du titre par méthode EIA automatisée avec une expression des résultats en unités internationales par millilitre (UI/ ml), à l aide de trousses commerciales standardisées Différences significatives du niveau d AgHBs entre les différentes phases de l hépatite chronique B chez les patients européens et asiatiques Corrélation positive du titre de l AgHBs avec le niveau d ADN sérique selon le génotype VHB, et avec l ADN total intrahépatocytaire et l ADNccc selon le statut HBe Facteur prédictif de réponse au traitement (patients traités par pegifn) Evaluation de la durée de traitement (patients traités par analogues)

17 Relation entre le Titre de l AgHBs et le Niveau d ADN Viral

18 Décroissance de l AgHBs

19 Perte de l AgHBs à 3 ans Diminution AgHBs 1 Log UI/mL à S48 43/198 13/43 30/43 4/155 Diminution AgHBs <1 Log UI/mL à S48 155/ /155 VPN =97%

20 Décroissance de l AgHBs de Patients sous LdT (GLOBE) Wursthorn et al., Hepatology 2010, 52(5):

21 Profils de Décroissance de l AgHBs de Patients sous LdT (GLOBE)

22 Antigène de Capside du VHC : un Marqueur de la Réplication Virale

23 Intérêts Cliniques de la Quantification de l AgC Diagnostic de l infection Trousses commerciales Facile à utiliser, automatisé, peu coûteux (20% par rapport à une charge virale VHC) Décision de traiter et suivi de l efficacité des traitements antiviraux Quantitatif ( 20,000 fmol/l*) Alternative aux techniques de détection-quantification de l ARN du VHC

24 Performances Analytiques de la Trousse Architect (Abbott) Spécificité 99,2% à 100% Sensibilité 10 fmol/l (i.e 500 to UI/mL d ARN VHC) Tous les génotypes (excepté génotype 2) Intervalle de quantification 10 à fmol/l ( 7,8 Log 10 UI/mL d ARN VHC) Stable à 37 C pendant 96 heures

25 Trousse Architect : Monitoring des Cinétiques Virales Core Ag RNA

26 Nouveaux Outils pour le Diagnostic et le Suivi des Hépatites B et C Introduction Outils Sérologiques Quantification d antigènes viraux Outils Moléculaires Quantification d acides nucléiques. Quel type de PCR en temps réel doit-on utiliser? Détermination du génotype VHC. Quel type de test doit-on utiliser? Détermination du profil de résistance VHB Outils Génétiques Détermination du génotype IL28B Management de l hépatite chronique B Management de l hépatite chronique C

27 Tests qualitatifs Très sensibles ( 50 IU/mL) Est-ce que le VHC est présent? Tests quantitatifs Seuil de détection qualitatifs Quelle quantité est présente? Détermination du Génotype Quel est le génotype du virus? Quel type de VHC est présent?

28 Tests Virologiques Moléculaires Tests Qualitatifs-Quantitatifs Est-ce que le VHC est présent et en quelle quantité? Détermination du Génotype Quel est le génotype du virus? Quel type de VHC est présent?

29 Nouveaux Outils pour le Diagnostic et le Suivi des Hépatites B et C Introduction Outils Sérologiques Quantification d antigènes viraux Outils Moléculaires Quantification d acides nucléiques. Quel type de PCR en temps réel doit-on utiliser? Détermination du génotype VHC. Quel type de test doit-on utiliser? Détermination du profil de résistance VHB Outils Génétiques Détermination du génotype IL28B Management de l hépatite chronique B Management de l hépatite chronique C

30 Amélioration Histologique et Contrôle de la Réplication Virale Médiane d amélioration de l index histologique Méta-analyse de 26 études prospectives Médiane de réduction de l ADN du VHB (Log 10 )

31 Intervalles de Quantification

32 Avantages Techniques de la PCR en Temps Réel - Diminution du risque de contamination - Amélioration de la sensibilité - Augmentation de l intervalle de quantification linéaire - Amélioration de la précision et de la reproductibilité - Augmentation du débit à travers l automatisation

33 Nouveaux outils pour la prise en charge des hépatites virales chroniques Intervalles de Quantification GF GFH GFI GFJ GFK GFL GFM GFN GF GFO %($! '* '&!,'* 1H:F %($! '* '&!,'* 1H:F 4 *!? (,0* A! & B 0( * 0 &, $,*?+ &+!-1 4 *!? (,0* *+ &, I:F A B *+ &, I:F A B )% & JN 7 1H:F A ' B ) & JN A ' B ', $?-% A '/B 0 &, A '/B *+ &, G:F A! % &+BC *+ &, G:F A! % &+BC *,0+? A! &B *,0+? A! &BC GFH GFI GFJ GFK GFL GFM GFN

34 Avantages Cliniques de la PCR en Temps Réel Remplace les techniques qualitatives de détection des acides nucléiques Quantifie l ensemble des charges virales observées en pratique clinique Charges virales élevées avant traitement Faibles charges virales au cours du traitement Surveille efficacement les cinétiques virales (évaluation précoce des réponses virologiques au traitement)

35 Nouveaux Outils pour le Diagnostic et le Suivi des Hépatites B et C Introduction Outils Sérologiques Quantification d antigènes viraux Outils Moléculaires Quantification d acides nucléiques. Quel type de PCR en temps réel doit-on utiliser? Détermination du génotype VHC. Quel type de test doit-on utiliser? Détermination du profil de résistance VHB Outils Génétiques Détermination du génotype IL28B Management de l hépatite chronique B Management de l hépatite chronique C

36 Quantification de l ADN VHB (CTM 2.0, Roche) HBV DNA level in CAP/CTM v2.0 (Log 10 IU/mL) r = ; p < HBV DNA level in Versant HCV 3.0 Assay bdna (Log 10 IU/mL) Genotype A (n=12) Genotype B (n=9) Genotype C (n=8) Genotype D (n=9) Genotype E (n=10) Genotype F (n=3)

37 Quantification de l ADN VHB (m2000, Abbott)

38 Quantification de l ARN du VHC (CTM, Roche) HCV RNA level in CAP/CTM48 (Log 10 IU/mL) r = 0.889; p < HCV RNA level in Versant HCV 3.0 Assay bdna (Log 10 IU/mL) Genotype 1 (n=29) Genotype 2 (n=27) Genotype 3 (n=29) Genotype 4 (n=30) Genotype 5 (n=9) Genotype 6 (n=2)

39 Absence de Détection de l ARN Viral de Patients Virémiques Infectés par un G4 (Log 10 IU/mL) CAP/CTM96 m2000 SP /m2000 RT Versant 3.0 Patient 1 (4h) < Patient 2 (4l) < F_7157 (4a): TAGCCATGGCGTTAGTATGAGTGTTGTGCAGCCTCCAGGACCCCCCCTCCCGGGAGAGCCATAGTGGTCTGCGGAACCGGTGAGTACACCGGAATCGCCGG Patient 1 (4h):...A...A...T... Patient 2 (4l):...A...A...T F_7157 (4a): GATGACCGGGTCCTTTCTTGGATTAA-CCCGCTCAATGCCCGGAAATTTGGGCGTGCCCCCGCAAGACTGCTAGCCGAGTAGTGTTGGGTCGCGAAAGGCC Patient 1 (4h):...A.T.A... Patient 2 (4l):...C..-...C...T F_7157 (4a): TTGTGGTACTGCCTGATAGGGTGCTTGCGAGTGCCCCGGGAGGTCTCGTAGACCGTGCACC Patient 1 (4h):... Patient 2 (4l):...

40 Quantification de Transcrits d ARN Sauvages ou Mutés en Position 145 et/ou 165 *Target not detected

41 Quantification de l ARN du VHC (m2000, Abbott) HCV RNA level in m2000 SP /m2000 RT (Log 10 IU/mL) r = 0.972; p < HCV RNA level in Versant HCV 3.0 Assay bdna (Log 10 IU/mL) Genotype 1 (n=55) Genotype 2 (n=21) Genotype 3 (n=29) Genotype 4 (n=24) Genotype 5 (n=9) Genotype 6 (n=3)

42 Résumé En pratique clinique, la quantification des acides nucléiques doit être réalisée à l aide d une technique de PCR en temps réel Avec une limite de détection de l ordre de 10 à 20 UI/mL

43 Nouveaux Outils pour le Diagnostic et le Suivi des Hépatites B et C Introduction Outils Sérologiques Quantification d antigènes viraux Outils Moléculaires Quantification d acides nucléiques. Quel type de PCR en temps réel doit-on utiliser? Détermination du génotype. Quel type de test doit-on utiliser? Détermination du profil de résistance Outils Génétiques Détermination du génotype IL28B Management de l hépatite chronique B Management de l hépatite chronique C

44 Détermination du Génotype Méthodes moléculaires (genotyping) Analyse de la séquence après séquençage direct Hybridation inverse des produits d amplification sur des supports solides comportant des sondes génotype spécifiques : Line Probe Assay (INNO-LiPA HCV, Innogenetics) PCR en temps réel à l aide d amorces et de sondes génotype spécifiques Méthodes sérologiques ( serotyping ) ELISA compétitif

45 Détermination du Génotype Méthodes moléculaires (genotyping) Analyse de la séquence après séquençage direct Hybridation inverse des produits d amplification sur des supports solides comportant des sondes génotype spécifiques : Line Probe Assay (INNO-LiPA HCV, Innogenetics) PCR en temps réel à l aide d amorces et de sondes génotype spécifiques Méthodes sérologiques ( serotyping ) ELISA compétitif

46 Versant HCV Genotype 2.0 Assay (INNO-LiPA)

47 Intérêt de la Détermination du Sous-Type VHC? Les inhibiteurs anti-vhc pourraient avoir des efficacités antivirales différentes selon les sous-types de VHC de génotype 1 in vitro et in vivo Le traitement par des inhibiteurs anti-vhc pourrait être associé à des profils de résistance différents selon les sous-types de VHC de génotype 1 in vitro et in vivo

48 Détermination du Sous-Type par une Méthode de Référence* *HCV genotype determination by means of phylogenetic analysis of a portion of the gene encoding the NS5B region was used as the reference method

49 Détermination du Sous-Type

50 Résumé Détermination du génotype (sous-type) VHC La détermination du génotype sur la seule région 5 NC doit être proscrite La 2 nde génération de Line Probe Assay qui utilise des sondes dirigées contre la région core en plus de la région 5 NC est la meilleure méthode permettant de distinguer les sous-types 1a et 1b Détermination du génotype VHB A ce jour, aucun intérêt à titre individuel dans la prise en charge thérapeutique

51 Nouveaux Outils pour le Diagnostic et le Suivi des Hépatites B et C Introduction Outils Sérologiques Quantification d antigènes viraux Outils Moléculaires Quantification d acides nucléiques. Quel type de PCR en temps réel doit-on utiliser? Détermination du génotype. Quel type de test doit-on utiliser? Détermination du profil de résistance Outils Génétiques Détermination du génotype IL28B Management de l hépatite chronique B Management de l hépatite chronique C

52 Traduction de la Résistance 6 Inhibiteurs spécifiques Charge Virale (Log 10 UI/mL) Résistance Génotypique 1 Log ALAT (UI/L) Durée du traitement

53 Quand le Clinicien doit-il Intervenir?

54 Techniques Moléculaires de Détection des Mutations "Méthodes commerciales" "Recherche" Séquençage direct Sensibilité + Détection des variants représentant au moins 20% à 25% de la population virale Nécessaire pour détecter les substitutions non encore décrites Hybridation Inverse (INNO-LiPA) Sensibilité ++ Détection des variants représentant au moins 5% à 10% de la population virale Détection exclusive des substitutions décrites Pyroséquençage Haut Débit (UDS)* MALDI-TOF DNA Chips PCR en temps réel RFLP Détection de variants représentant 1% à 5% de la population, voire 0,1% * Détection exclusive des substitutions décrites, excepté pour le pyroséquençage

55 Méthodes Utilisées en Pratique Clinique pour le VHB TRUGENE HBV Genotyping TRUGENE HBV Genotyping INNO-LiPA HBV DR v3 Méthodes Génotype Viral Semi-automatisée Manuelle Substitutions AA - Gène S - Gène P Détection nouvelles mutations Sensibilité 20-25% >5%

56 Indications des Tests de Résistance Génotypique Indications éventuelles Cas du VHB. Patients ayant une réponse virologique partielle. Patients ayant un échappement virologique. Patients avant la mise sous traitement? Cas du VHC. Patients ayant un échappement virologique?. Patients avant la mise sous traitement?

57 Nouveaux Outils pour le Diagnostic et le Suivi des Hépatites B et C Introduction Outils Sérologiques Quantification d antigènes viraux Outils Moléculaires Quantification d acides nucléiques. Quel type de PCR en temps réel doit-on utiliser? Détermination du génotype. Quel type de test doit-on utiliser? Détermination du profil de résistance Outils Génétiques Détermination du génotype IL28B Management de l hépatite chronique B Management de l hépatite chronique C

58 IL28B Single Nucleotide Polymorphism (SNP) En amont du géne de l IL28B, codant l IFN- 3

59 RVS à la Bithérapie Standard en Fonction du Génotype IL28B 51% 49% 48%

60 Résumé - En pratique clinique, les SNPs en amont du gène de l IL28B (rs et rs ) sont les facteurs prédictifs les plus robustes de la RVS à la bithérapie - Cependant, leur valeur prédictive à l échelon individuel n est pas suffisante pour la prise en compte dans les décisions thérapeutiques - La détermination du génotype IL28B en association à d autres paramètres (génotype, charge virale, réponse virologique à S4), pourrait être utile pour adapter le traitement, éventuellement des patients sous triple combinaison

61 Intérêts des Tests Virologiques en Thérapeutique Décision de traiter Optimisation du schéma thérapeutique Etude de la réponse virologique au traitement

62 Nouveaux Outils pour le Diagnostic et le Suivi des Hépatites B et C Introduction Outils Sérologiques Quantification d antigènes viraux Outils Moléculaires Quantification d acides nucléiques. Quel type de PCR en temps réel doit-on utiliser? Détermination du génotype. Quel type de test doit-on utiliser? Détermination du profil de résistance Outils Génétiques Détermination du génotype IL28B Management de l hépatite chronique B Management de l hépatite chronique C

63 Monitorage Virologique des Patients Sous Interféron Quantification de la charge virale (ADN du VHB) Avant traitement, à la semaine 12 puis périodiquement toutes les 12 à 24 semaines A l aide d une méthode de PCR en temps réel (seuil de détection <10 à 20 UI/mL) Quantification de l AgHBs - Avant traitement et aux semaines 12, 24 et 48. Absence de diminution du titre de l AgHBs à S12 chez des patients AgHBepositif en faveur d une absence de réponse virologique (VPN: 97%). Absence de diminution du titre de l AgHBs à S12 associée à une décroissance de l ADN viral <2 Log chez des patients AgHBe-négatif en faveur d une absence de réponse virologique (VPN: 100%) Quantification de l AgHBe?

64 Monitorage Virologique des Patients Sous Analogues Quantification de la charge virale (ADN du VHB) Avant traitement, à la semaine 12 puis périodiquement toutes les 12 à 24 semaines A l aide d une méthode de PCR en temps réel (seuil de détection <10 à 15 UI/mL) Détermination du profil de résistance génotypique Echappement virologique Réponse virologique partielle A l aide d une méthode de séquençage haut-débit? Quantification de l AgHBs? Quantification de l AgHBe?

65 Nouveaux Outils pour le Diagnostic et le Suivi des Hépatites B et C Introduction Outils Sérologiques Quantification d antigènes viraux Outils Moléculaires Quantification d acides nucléiques. Quel type de PCR en temps réel doit-on utiliser? Détermination du génotype. Quel type de test doit-on utiliser? Détermination du profil de résistance Outils Génétiques Détermination du génotype IL28B Management de l hépatite chronique B Management de l hépatite chronique C

66 Détermination systématique du génotype Facteur prédictif de la réponse à la bithérapie standard Conditionne. La dose de ribavirine. La durée du traitement

67 Dose de Ribavirine

68 Durée de Traitement

69 Evaluation de la réplication virale chez des patients anticorps anti-vhc positifs Evaluation de la réponse virologique au cours du traitement pegifn - RBV Réponse virologique rapide (RVR, semaine 4) Réponse virologique précoce (RVP, semaine 12) Réponse fin de traitement (EoT) Réponse virologique soutenue (RVS, semaine 24 post-rx)

70 Réponses au Traitement en Fonction des Cinétiques Virales

71 Réponses au Traitement en Fonction des Cinétiques Virales

72 Taux de RVS ViraferonPeg 1.5 g/kg/w + RBV mg/d ViraferonPeg 1.0 g/kg/w + RBV mg/d PegIFN alpha-2a 180 g/w + RBV mg/d 43/45 38/42 37/44 64/72 33/41 62/83 227/ / /355 68/156 77/157 72/ / / / / / /1035 SVR Week to first undetectable HCV RNA Semaines avec un ARN du VHC indétectable

73 Genotype 1 and 4, Slow virological responders >2 Log drop at week 12, but detectable HCV RNA 48 weeks 72 weeks Rate of relapse (%) p< /72 11/81 p< /35 9/29 HCV RNA <50 IU/mL HCV RNA >50 IU/mL

74 Raccourcissement de la Durée de Traitement Une méta-analyse récente suggère que 24 semaines de traitement par bithérapie standard est une option thérapeutique chez des patients avec une RVR et une faible charge virale avant traitement Le seuil (400, ,000 IU/mL) n est pas clairement défini

75 Genotype 2 and 3, Rapid virological responders (<50 IU/mL at week 4) Rate of SVR (%)

76 HCV genotype HCV-1 (4,5,6) RNA quantification HCV-2,3 SOC 48 weeks Ribavirin ( mg.d -1 ) SOC 24 weeks Ribavirin (800 mg.d -1 ) RNA quantification at W4 HCV RNA undetectable HCV RNA detectable RNA quantification at W4 Consider 24 weeks of therapy 1 RNA quantification at W12 HCV RNA undetectable HCV RNA detectable Decrease < 2 Log Decrease 2 Log HCV RNA detectable Continue Rx until W24 Decrease 2 Log HCV RNA undetectable Stop antiviral treatment If HCV RNA undetetectable Continue Rx Until W72 Continue Rx until W48 Consider 16 weeks of therapy 2 1 In patients with a low viral load at baseline (<400,000 IU/mL); 2 In patients with a low viral load at baseline (400, ,000 IU/mL) Continue Rx until W24

77 ADVANCE TVR + PegIFN + RBV chez des Patients Naïfs de Génotype 1 : Design de l Etude S8 S12 S24 S36 S48 S72 PR48 (n = 361) Placebo + P/R PR Suivi ervr+ T12PR (n = 363) TVR + PR PR Suivi PR Suivi ervr+ T8PR Pbo (n = 364) + PR TVR + PR PR ervr- Suivi *TVR 750 mg q8h; pegifn alfa-2a 180 g/s; RBV mg/j adaptée au poids. ervr : réponse virologique rapide étendue (ARN indétectable à S4 et à S12) PR Suivi

78 ADVANCE TVR + PegIFN + RBV chez des Patients Naïfs de Génotype 1 : RVS selon les Réponses à S4 et S12 189/ /207 28/29 82/151 79/ /332

79 SPRINT-2 BOC + PegIFN + RBV chez des Patients Naïfs de Génotype 1 : Design de l Etude S4 S28 S48 S72 48 PR n = 363 PR Lead-in PR + placebo Suivi ARN-VHC indétectable à S8-24 Suivi S24 BOC/TGR n = 368 PR Lead-in PR + boceprevir ARN-VHC détectable à S8-24 P/R + placebo Suivi BOC/PR48 n = 366 PR Lead-in PR + boceprevir Suivi *BOC 800 mg q8h; pegifn alfa-2b 1,5 g/kg/s; RBV mg/j adaptée au poids.

80 SPRINT-2 BOC + PegIFN + RBV chez des Patients Naïfs de Génotype 1 : RVS et Taux de Rechute Taux de RVS Taux de rechute

81 Résumé - La durée de trithérapie (pegifn-ribavirine et IP) doit être adaptée en fonction de la réponse à la semaine 4 (ou S8 si phase de Lead-in) - Le traitement guidé par le réponse (TGR) est associé à une probabilité élevée de RVS chez des patients naïfs de traitement infectés par un VHC de génotype 1 - Les points d évaluation, leur fréquence et la fesabilité en partique clinique reste à évaluer