Microenvironnement osseux et métastases

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1 Microenvironnement osseux et métastases Dr Anne Gomez-Brouchet Service d Anatomie et Cytologie Pathologiques CHU Rangueil, Toulouse

2 Mécanisme d apparition des métastases 1. Prolifération tumeur primitive 2. Invasion + migration vasculaire Facteurs de croissance locaux et autocrines VEGF, TGF-béta, IL-6 Angiogénèse Nouveau réseau vasculaire C tumorales MEC 5. Prolifération tumeur IIaire Prolifération et migration De néovaisseaux MMPs et Cathepsine-K C Endothéliale 4. Extravasasion 3. Adhérence à l endothélium des sinusoides médullaires

3 Le tissu osseux MEC calcifiée - partie organique (collagène 1 + protéines non collagènes) - partie minérale : hydroxyapatite Ca10(PO4)6(OH)2 Cellules - Ostéoblastes: synthèse et minéralisation - Ostéoclastes: résorption Ostéoblaste Corticale Spongieux Ostéoclaste

4 Le tissu osseux = Micro-environnement idéal pour les cellules cancéreuses 1889 Stephen Paget «Seed and soil» Pour qu une plante pousse, il lui faut un sol fertile - Microvascularisation sinusoidale propre à l os * Vaisseaux à paroi discontinue (cellules endothéliales, Mb basale, adventice) Mouvements des cellules hématopoiétiques, inflammatoires et cancéreuses * Lumière des sinusoides fait plusieurs fois le diamètre des cellules * Flux sanguin ralenti - Remodelage osseux * Libération de multiples facteurs de croissance, cytokines, chémokines - Echanges entre ostéoblastes/ostéoclastes/cellules de la moelle hématopoiétique/ cellules du système immunitaire/cellules stromales Prolifération, invasion et migration des cellules tumorales

5 Remodelage osseux Génétique Unité multicellulaire de base ou BMU Hormones Nutrition Contraintes mécaniques TGFβ IGF BMP Micro-environnement Masse et architecture de l os

6 Cellules du micro-environnement osseux - Ostéoblastes/Ostéocytes/Ostéoclastes Système RANKL/RANK/OPG RANKL= ligand de RANK Ostéoblastes, c stromales MCS-F Pré-ostéoclaste RANK Ostéoblaste OPG Ostéoprotégérine Récepteur leurre se liant à RANKL Résorption osseuse Précurseurs hématopoiétiques Monocytes Macrophages Ostéoclastes Résorption osseuse

7 Cellules du micro-environnement osseux - Cellules du stroma issues des cellules souches mésenchymateuses Cellule ostéoprogénitrice Sox 9 Chondroblastes Cellule pluripotente Mésenchymateuse Cellules stromales VCAM1 PPARγ2 Adipocyte Cbfa1/Runx2 Ostéoblastes Fibroblastes - Adipocytes TNFα, IL6 résorption, angiogénèse, invasion, survie - Fibroblastes Syndecan-1 (prolifération), MMP-2 (invasion, migration), résorption

8 - Cellules endothéliales - Cellules hématopoiétiques * Plaquettes - Adhésion aux c cancéreuses Echappement au système de surveillance immunitaire - Ancrage des c tumorales sur c endothéliales * Lymphocyte T - Résorption osseuse/ Expression de RANKL, sécretion de TNF-α * Plasmocytes surexpriment le récepteur CXCR4 C cancéreuses et stromales expriment son ligand CXCL12 (= SDF-1) Migration des cellules cancéreuses - Macrophages associés aux tumeurs: TAMs * Mort cellules cancéreuses (IL2, IFN et IL12) * Facteurs de croissance angiogéniques, cytokines, VCAM-1 croissance, invasion et survie des C cancéreuses * Suppression réponse antitumorale T cytotoxique (IL 10)

9 Autres facteurs impliqués dans le microenvironnement osseux métastatique Molécules d adhésion - E-Sélectine, Galectine 3, CD 44 Adhésion des c cancéreuses aux c endothéliales - VCAM-1 sur les réticulocytes/vla-4 et ICAM-1 = récepteur sur c cancéreuses Traffic cellulaire - Métabolisme osseux: α5β3 Action ostéoblastique Facteurs de croissance et hormones PDGF, IGF-1, TGF-β, PTHrp, PTH, Glucocorticoides, estrogènes Molécules inflammatoires Cytokines et chémokines IL1, IL11, IL6, IL8, COX2, PGE2 PTHrP Ostéoclastogéniques Résorption osseuse Environnement favorable pour les C cancéreuses Signalisation Wnt/β-Caténine ostéoblastogénèse Inhibition de l apoptose des ostéoblastes

10 Métastases ostéolytiques Cancer du sein - Libération / C tumorales de PTHrP de l'expression de RANKL OB et C Stromales - résorption ostéoclastique libèration de facteurs de Croissance qui + la prolifération tumorale, un "cercle vicieux" - différentiation, prolifération des ostéoblastes production matrice organique

11 Métastases ostéocondensantes Cancer de la prostate L'ostéocondensation se fait par apposition d'os métaplasique à la surface des travées osseuses pré-existantes ainsi que par ossification des fibres du stroma tumoral Activation des ostéoblastes par l endothéline-1, le PDGF-BB Déséquilibre entre Résorption et Ostéoformation osseuse

12 Biphosphosnates = Inhibiteurs des ostéoclastes - S adsorbent aux cristaux d hydroxyapatite de la matrice osseuse - Action directe Inhibe le recrutement et l activité des ostéoclastes - Action indirecte synthèse d OPG par les ostéoblastes - Réduction des douleurs osseuses, des fractures, des risques d hypercalcémie - Retardent l apparition des métastases - Progression tumorale ralentie dans K sein et de la prostate Perspectives thérapeutiques Trouver de nouvelles cibles thérapeutiques - Système RANKL/RANK/OPG - AC neutralisant: anti CXCR4 (Cancer sein et prostate)

13 Conclusion Tissu osseux Micro-environnement idéal pour les cellules cancéreuses Apparition des métastases Multifactoriels - Ostéoclastes: résorption Préparent le soil - Sinusoides des métaphyses osseuses - Remodelage osseux - Facteurs de croissance, cytokines, chémokines - Hormones systémiques Cibles thérapeutiques: Wnt/β-caténine, RANKL/RANK/OPG