Un homme de 62 ans en bon état général présente un adénocarcinome du bas rectum considéré comme opérable d'emblée :

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1 Cas Clinique

2 Un homme de 62 ans en bon état général présente un adénocarcinome du bas rectum considéré comme opérable d'emblée : Pôle inférieur à 2 cm de la jonction rectoanale Mobile Hémicirconférentiel antérieur, IRM pelvienne : Pas d'adénomégalie Périphérie de la tumeur à + de 3 mm du fascia recti TDM thoracoabdominale normale, ACE : 2 ng/ml

3 Une radiothérapie pré opératoire est proposée : quel est le schéma en terme de dose, fractionnement et étalement qui vous paraît le plus optimal pour obtenir le meilleur contrôle tumoral local à 2 ans? Gy en une séance 0 % 20 Gy en 5 séances et 5 jours 3 % 25 Gy en 5 séances et 5 jours 45 Gy en 25 séances et 34 jours Intérêt contestable 14 % 32 % 50 %

4 Relation doseeffet sur la tumeur Tumeur en place, non opérable : Overgaard M et al. Radiother. Oncol ; 1 : (Danemark) Dose en Gy n RC RP RG Fractionnement : 2 Gy/séance, 5 séances/semaine

5 Relation doseeffet sur la rechute tumorale locale. RTE préopératoire hypofractionnée. 11 études randomisées avant 1988, 5628 pts 25 Gy en 5 fractions et 5 jours : D éq. Biol. pour les effets tardifs de 45 Gy Glimelius B et al. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys ; 37 : 2817 (Suède) ;

6 RTE pré opératoire : Relation doseeffet sur le contrôle tumoral local Métaanalyse du «Colorectal Cancer Collaborative Group» 14 essais randomisés (6350 pts) de 1963 à 1984 : rechute locale Lancet 2001 ; 358 : Dose Biol. équiv. (Gy) RT préop. Pas de RT préop. Valeur du p < , schéma court 5 jours contre schéma long 33/266 (12,4) 66/658 (10) 135/1466 (9,2) 83/1047 (7,9) 52/419 (12,4) 28/266 (10,5) 87/692 (12,6) 301/1488 (20,2) 0,5 0,1 < 0, ,2

7 Relation doseeffet sur le contrôle tumoral ; RTE préopératoire Métaanalyse du "Colorectal Cancer Collaborative Group" Décès par cancer : Lancet 2001 ; 358 : Dose Biol. équiv. (Gy) RT préop. Pas de RT préop. Valeur du p < , /343 (50,6) 624/1254 (49,8) 700/1700 (41,2) 193/349 (53,3) 648/1288 (50,3) 824/1700 (48,5) 0,3 0,9 0,00002 Technique et fractionnement hétérogène Chirurgie carcinologiquement hétérogène

8 RTE préop. et chirurgie carcinologique (exérèse complète du mésorectum) 1748 pts éligibles avec exérèse macroscopiquement complète RT pré op. : 25 Gy en 5 séances et 5 jours contre pas de RT (délai court entre RT et chirurgie < 7 jours). Taux de rechute locale à 2 ans : 2,4 % (RT) contre 8,4 % (pas de RT), p < 0,001 Dutch Colorectal Cancer Group. N. Engl. J. Med ; 345 :

9 Dutch Colorectal Cancer Group 2001 Caractéristiques Chirurgie seule Distance tumeurcanal (cm) 10,115 5,110 5 Risque de rechute locale après analyse multifactorielle H.R. 3,41 1 2,13 2,78 Valeur du p < 0,001 N.S. 0,02 0,02 Stade TNM I (T12, N0) II (T34, N0) III (tous T, N12) 1 3,44 9,69 N.S. 0,02 < 0,001

10 Etude coopérative : National Cancer Research (NRC) UK et National Cancer Institute of Canada (NCIC) ASCO 2006 RT préop. 25 Gy en 5 séances et 5 jours contre pas de RT préop. (ARCC post op. si R1 ou 2 : 45 Gy en 25 jours + 5FU) R.L. 3 ans S.S.R. à 3 ans Plan de coupe chirurgicale n pts RT pré op. Obs. H.R. RT pré op. Obs. H..R. Muscularis propria Intra mesorectal En dehors du mésorectum ,76 2,02 4, ,75 1,13 1,53 Rechute locale à 3 ans : 5 % (RT) contre 11 % (pas de RT), p < 0,0001 S.S.R. à 3 ans : 80 % (RT) contre 75 % (pas de RT), p = 0,03 Quel que soit le stade TNM et la distance avec le canal anal

11 RTE préop. hypofractionnée contre RTE préop. avec un fractionnement conventionnel : Une étude randomisée polonaise : 316 pts T3T4 du bas rectum sans extension sphinctérienne ; chirurgie avec TME RTE préop. : 25 Gy en 5 fractions et 5 jours contre RTE préop. : 50,4 Gy en 6 semaines + CT (5FU bolus + folinate de CA) Conservation sphinctérienne : 61 % hypofractionné 58 % conventionnel NS Rechute locale à 4 ans : 9 % hypofractionné 14 % conventionnel NS Bujko et al. Br. J. Surg ; 93 :

12 RTE préop. hypofractionnée contre RTE préop. avec un fractionnement conventionnel : Essai Stockholm III : initié en 1990 compare : 25 Gy/5 F/5 jours Délai long : 48 semaines Contre délai court : 7 jours 45 Gy/23 F/33 jours

13 ARCC préopératoire et contrôle tumoral : études prospectives randomisées Etudes n pts Recul médian (mois) Traitement (Gy) RCH RL SSR SG Préserv sphinct EORTC T24 NxM ,5/15F/19J contre idem + 5FU 375 bolus J14 15 N.S N.S N.S ,5 EORTC T34 NxM /25F/34J contre idem + 5FU 350 bolus + LV20 J15 et J2933 5,3 < 0, ,7 17,1 9,6 54,4 N.S. 56,1 65,8 N.S. 64,8 52,4 0,05 55,6 FFCD T34 NxM /25F/34J contre idem + 5FU 350 bolus + LV20 J15 et J2933 3,6 < 0, ,4 16,5 0,004 8,1 55,5 N.S. 59,9 67,9 N.S. 67,4 58,3 N.S. 57,7

14 Facteurs de la RCH après ARCC préopératoire Métaanalyse : 3157 pts inclus dans 45 études de phase II et 7 études de phase III de 1965 à Hartley A et al. Br. J. Radiol ; 78 : Birmingham. Facteurs n pts RCH I.C. 95 % Valeur du p 5FU ± autres drogues 5FU ou prodrogue seule contre 2 drogues (615) (1227) 0,001 5FU modalité 5 jours bolus + LV Bolus Capécitabine Continu Tomudex Autre (821) (919) (1239) (1729) (338) (519) 0,01 Dose de RT (Gy) < < < 55 > , (0,414) (1,225) (1221) (434) 0,02

15 Un adénocarcinome du bas rectum ct2n0m0, considéré comme opérable d'emblée, est traité par chirurgie première avec résection antérieure, exérèse du mésorectum et rétablissement de la continuité digestive Examen anatomopathologique : 2N+ périrectaux sur 12 et marge circonférentielle < 1 mm, recoupes distales saines

16 Une chimioradiothérapie postopératoire est proposée ; quel est le schéma d'irradiation qui vous paraît le plus adapté? Gy en 20 séances et 25 jours 32 % 50 Gy en 28 séances et 37 jours 25 Gy en 5 séances et 5 jours 0 % 67 % Split course : 3 séries de 20 Gy en 10 séances et 12 jours, séparées d'un intervalle libre de 15 jours 0 %

17 Relation doseeffet sur le contrôle tumoral ; RTE post opératoire Métaanalyse du "Colorectal Cancer Collaborative Group". 8 essais randomisés (2157 pts) de 1975 à 1984 ; stade B2C Lancet 2001 ; 358 : Rechute locale Décès par cancer RT Pas de RT Valeur du p RT Pas de RT Valeur du p 114/966 (11,8) 173/980 (17,7) 0, /1079 (45,9) 532/1083 (49,1) 0,2 Dose de RT comprise entre 45 à 50 Gy à raison de 1,80 à 2 Gy par séance, 5 séances par semaine, soit une Dose Eq Biol. comprise entre 35,5 et 43,8 Gy (toujours > 30 Gy)

18 Contrôle tumoral local RT pré ou post opératoire? Etudes de phase III Etudes n pts Recul médian (mois) Traitement RT (Gy) CT RL SG Påhlman et Glimelius Uppsula (Suède) 471 Tout T Tout N 72 RT préop. 25,5/5F/5J contre RTE postop (split course) 13 p = 0, p = 0,2 48 Sauer GRCSG T34 ou N+ 46 ARCC préop. 50,4 + 5FU IV continu J1 à 5 et J28 à 32 contre ARCC postop FU IV continu J1 à 5 et J28 à 32 6 p = 0, p = 0,8 74

19 ARCC postop. ; études de phase III (T3T4, N1N2). Contrôle local. R.L. Etudes n pts Recul médian (mois) Traitement RT (Gy)CT Obs. CT RT ARCC Valeur du p GITSG NCCTG 1991 NARCPG 1997 NSABPR > 84 N.R FUSémustine FUSémustine 46 5FU 50,4 5FU + LV ou MOF 21* * ,004 0,04 0,01 0,02

20 ARCC postop. ; études de phase III (T3T4, N1N2). Survie globale. S.G. Etudes n pts Recul médian (mois) Traitement RT (Gy)CT Obs. CT RT ARCC Valeur du p GITSG NCCTG 1991 NARCPG 1997 NSABPR > 84 N.R FUSémustine FUSémustine 46 5FU 50,4 5FU + LV ou MOF 28* * ,01 0,04 0,05 N.S

21 Chez un patient Présentant un adénocarcinome du rectum de 5 cm de longueur, localement avancé, dont le pôle inférieur est à 7 cm de la marge anale, une radiothérapie pelvirectale préopératoire avec chimiothérapie concomitante est proposée (5FU continu IV tout le long de l'irradiation : 250 mg/m²/j et oxaliplatine 75 mg/m²/j hebdomadaire)

22 A quel niveau placezvous la limite inférieure du faisceau pelvirectal? cm audessous du pôle inférieur de la tumeur 0 % Juste audessus de la marge anale 5 cm audessous du pôle inférieur de la tumeur 29 % 45 % 2 à 3 cm audessous du pôle inférieur de la tumeur 25 %

23 Quel est le niveau de la limite supérieure du faisceau d'irradiation pelvirectale? Interligne S2S3 4 % Interligne L4L5 8 % Interligne S1S2 Interligne L5S1 24 % 64 %

24 Relation doseeffet et risque de complications tardives radioinduites liées aux tissus sains de voisinage Emami B et al. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys ; 21 : Burman C et al. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys ; 21 : Dose volumique totale (Gy) à ne pas dépasser Organes V100 V60 V30 V10 V0 Rectum Vessie Intestin grêle Plexus, queue de cheval Tête fémorale (fractionnement conventionnel : 2 Gy/séance, 5 séances/semaine)

25 Risque de complications et RT adjuvante. Métaanalyse "Colorectal Collaborative Group" 2001 Mortalité liée à d'autres causes que le cancer RT Pas de RT Valeur du p RT préopératoire dose Biol. éq. > 30 Gy 7 essais de phase III 1976 à /1466 (17,7) 178/1488 (12) 0,001 RT postopératoire dose Biol. éq. > 30 Gy 8 essais de phase III 1975 à /1060 (11,8) 103/1077 (9,6) 0,4

26 Mortalité postopératoire après RTE préopératoire : 25 Gy en 5 séances et 5 jours. Essais randomisés Etudes n pts RT pré op. Observ. Valeur du p Stockholm I ,01 Stockholm II N.S. Swedish Rectal Cancer Trial N.S. Dutch Colo Rectal Cancer Group ,3 N.S.

27 Excès de risque de mortalité liée à une autre cause que le cancer après RTE préop. en fonction de l'âge : BED 30 Gy. Métaanalyse CCCG 2001 n pts Décès liés à d'autres causes que le cancer Age RT Contrôle RT Contrôle < (6) 11 (5) (9) 24 (6) (21) 79 (13) (34) 64 (26)

28 Toxicité Morbidité après RTE préop. : 25 Gy en 5 séances et 5 jours ; essais de phase III RT + Stockholm I et II RT Valeur du p Dutch Colorectal Cancer Group RT + RT Valeur du p Thromboembol. 7,5 3,6 0, N.S. Vasculaire artériel 4,6 1,1 0, < 0,05 Occlusion intestinale 13,3 8,5 0,02 Fistule post op. 4,8 1,9 0, N.S. Ostéoradionécrose fémorale ou pelvienne Infection Cicatrisation péritonéale 5,3 2,4 0, * 15 18* N.S. 0,008 * Surtout après AAP : 29 % contre 11 %, p = 0,008

29 Dutch Colorectal Cancer group : 25 Gy en 5F et 5J préop. Fonction sexuelle : à 2 ans RT (+) RT () Valeur du p Homme Activité sexuelle Trouble de l'érection Trouble de l'éjaculation 66,7 53,9 43,6 75,9 47,1 33,7 0,6 < 0,001 0,09 Femme Activité sexuelle Sécheresse vaginale Douleur 72,2 38,8 20, ,1 20 0,01 0,21 0,8 Aucun impact du type de chirurgie (AAP contre résection antérieure) Peu d'impact de la RT sur la qualité de vie

30 Evolution des techniques et des volumes traités : Stockholm I 25 Gy en 5F/5J Volume : 3 60 Co Rx 612 MV 2 Fx ant. et post. EORTC et Gy en 15F/18J Volume : 3 Rx 415 MV 2 Fx ant. et post.

31 Evolution des techniques et des volumes traités : Stockholm II 25 Gy en 5F/5J Volume : > 2 Rx 415 MV 4 Fx le même jour Suédois Uppsala 25 Gy en 5F/5J Volume : 2 Rx 5 à 16 MV 4 Fx le même jour

32 Evolution des techniques et des volumes traités : à partir de 1995 Suédois Uppsala Dutch Colorectal Cancer Group Volume économique : 1,5 25 Gy en 5F/5J Limite supérieure : L5S1 ou S1S2, voire S2S3, Limite latérale : détroit, Décubitus ventral : 1 Fx postérieur et 2 latéraux, Rx 15 MV Limite inférieure à 2 ou 3 cm sous le pôle inférieur de la tumeur

33 Imagerie de Fx d'irradiation externe en décubitus ventral

34 Impact du fractionnement de la RT préop. sur le risque de complications Etude randomisée polonaise : Bujko et al. Colorectal Disease 2005 ; 7 : 4106 (T3T4) Complications RT pré op. 5 x 5 Gy n = 155 RT pré op. 50,4 Gy + CT n = 157 Valeur du p Décès post op. 1,3 0,7 1,0 Désunion d'anastomose nécessitant une réintervention ,76 Autres complications ne nécessitant pas de réintervention ,36

35 Complications : impact lié à la séquence thérapeutique. Etudes de phase III. Etude n pts Recul médian (mois) Traitement RT (Gy) CT Toxicité sévère tardive Valeur du p Påhlman et Glimelius Uppsula Suède 471 tout T tout N 72 RT préop. 25/5F/5J contre RT postop (split course) 5 14 < 0,01 Sauer GRCSG T34 ou N+ 46 ARCC préop. 50,4 + 5FU contre ARCC postop FU ,01

36 Complications : impact lié à une chimiothérapie concomitante. Etudes de phase III (RT préop) Etude n pts Recul médian (mois) Traitement préop. RT (Gy) CT Toxicité sévère aiguë EORTC* T34 N2M contre FU + LV 7 14 FFCD* T34 NxM contre FU + LV 3 15 * Aucune différence en terme de complications tardives post op.