LA REVUE DU PRATICIEN - MÉDECINE GÉNÉRALE - NUMÉRO SPÉCIAL - AVRIL conseils pratiques. Drs M. FARNIER, S. PICARD. Point médical, Dijon

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1 Prise en charge globale des hypercholestérolémies LA REVUE DU PRATICIEN - MÉDECINE GÉNÉRALE - NUMÉRO SPÉCIAL - AVRIL 1998 conseils pratiques Drs M. FARNIER, S. PICARD. Point médical, Dijon Il est maintenant parfaitement établi qu'une diminution des LDL par des mesures diététiques et (ou) médicamenteuses permet d'abaisser significativement la morbidité et la mortalité cardiovasculaire. Toutefois, en présence d'une hypercholestérolémie, la décision thérapeutique doit obligatoirement être précédée de plusieurs étapes o éliminer une forme secondaire d'hypercholestérolémie; o apprécier le niveau de risque cardiovasculaire global du patient; o évaluer biologiquement le niveau de risque lipidique. VÉRIFICATION DU CARACTÈRE PRIMAIRE DE L'HYPERCHOLESTÉROLÉMIE Les principales causes des hyperlipidémies secondaires sont l'hypothyroïdie, les maladies hépatiques obstructives, l'insuffisance rénale et le syndrome néphrotique, le diabète mal équilibré, et les hyperlipidémies iatrogènes (oestroprogestatifs, corticoïdes, β-bloquants non cardiosélectifs, certains diurétiques, rétinoïdes, ciclosporine, antiprotéases). Outre la recherche d'une cause iatrogène, ou de signes cliniques d'une hyperlipidémie secondaire, un bilan biologique minimal est indispensable en raison du caractère parfois asymptomatique de certaines pathologies. Le bilan.à réaliser doit comporter au minimum la TSH, la créatininémie, les gamma GT et (ou) les phosphatases alcalines, la glycémie à jeun. ÉVALUATION DU RISQUE CARDIOVASCULAIRE GLOBAL L'appréciation du risque cardiovasculaire global est une étape capitale pour sélectionner les patients hypercholestérolémiques devant bénéficier de la prise en charge thérapeutique. Pour apprécier ce risque global, des équations de risque ont été conçues essentiellement à partir de données épidémiologiques, les deux équations les plus connues étant celle de Framingham issue d'une population américaine et celle de PROCAM issue d'une population allemande. Bien que des essais d'adaptation de l'équation de Framingham sur la population française aient été effectués, aucune équation de risque validée dans la population française et d'utilisation commode n'est

2 disponible à l'heure actuelle. De ce fait, il est proposé dans les recommandations officielles d'utiliser une stratégie dite simplifiée, qui prend en compte trois types de critères 1- la situation clinique en séparant ce qui est du domaine de la prévention primaire et de la prévention secondaire. Un patient sera classé dans le groupe «prévention secondaire» s'il a des antécédents personnels de coronaropathie, mais aussi d'artérite ou d'accident vasculaire cérébral ischémique. En effet, il est maintenant bien démontré qu'une atteinte athéromateuse carotidienne est prédictive du risque d'atteinte coronaire; 2- l'âge et le sexe du patient. L'homme est plus à risque cardiovasculaire que la femme, avec un risque surtout élevé audelà de 45 ans. Le risque chez la femme augmente après la ménopause ou en cas de ménopause précoce sans oestrogénothérapie substitutive; 3- la présence de facteurs de risque vasculaire associés. Les facteurs de risque majeurs associés à une hypercholestérolémie, et qui sont à retenir pour apprécier de façon simplifiée le risque vasculaire global, sont le diabète, l'hypertension artérielle, le tabagisme et également les antécédents familiaux de maladie coronaire précoce ou d'artériopathie quel que soit le siège. C'est surtout l'association de plusieurs facteurs de risque qui majore de façon importante le risque cardiovasculaire global. Les «Recommandations et Références Médicales» (RRM) issues des recommandations de l'andem donnent une liste précise des facteurs de risque vasculaire à prendre en compte pour l'appréciation du risque global (tableau I). Notons que dans cette liste apparaît un facteur strictement biologique, le taux de HDLcholestérol (HDL-C). En effet, la relation épidémiologique entre baisse du taux de HDL-cholestérol et risque coronaire est bien établie. A l'inverse les patients ayant une élévation du taux de HDL-cholestérol ont un risque cardiovasculaire diminué. Ainsi un taux de HDL-C < 0,35 g/l est considéré comme un facteur de risque vasculaire aggravant alors qu'à l'inverse un taux de HDL-C ~_> 0,60 g/l est un facteur protecteur. APPRÉCIATION DU RISQUE LIPIDIQUE En prévention primaire Lors de la découverte, à l'occasion d'un contrôle systématique ou orienté, d'un taux de cholestérol total (CT) > 2 g/l, l'évaluation biologique ultérieure du risque lipidique doit respecter une stratégie simple.

3 La première étape est de demander un contrôle de l'anomalie par un bilan lipidique standard comprenant les dosages du cholestérol total (CT) et des triglycérides (TG) après 12 heures de jeûne. Ce contrôle permet de distinguer différentes situations. CT<2g/L et TG<1,50g/L: le contrôle est normal et le rythme de surveillance ultérieure est fixé par les RMO (tableau II) : en l'absence de pathologie ou de traitement pouvant interférer avec les lipides et en l'absence d'autre facteur de risque, pas de contrôle avant 5 ans chez un homme de moins de 50 ans ou une femme avant la ménopause, et pas de contrôle avant 3 ans chez un homme après 50 ans ou chez la femme ménopausée. À noter que la valeur des triglycérides considérée comme normale n'est pas encore parfaitement uniformisée. Selon les auteurs, la normalité varie entre 1,50 et 2,0 gil. CT<2g/L et TG>2g/L: Il s'agit d'une hypertriglycéridémie qui relève de mesures thérapeutiques spécifiques. CT>2g/L et TG<4g/L: Cette situation est très fréquente : augmentation du cholestérol total avec des triglycérides normaux ou modérément augmentés. Dans ce cas il est nécessaire d'apprécier la fraction athérogène du cholestérol par le calcul du LDL-cholestérol. Il convient alors de demander une exploration d'une anomalie lipidique (EAL) avec HDL-cholestérol. Cette exploration permet le calcul du LDL-cholestérol (LDL-C) par la formule de Friedewald, formule qui n'est valable que si les triglycérides sont < 4 g/l: LDL-C = CT - HDL-C - TG/5 (formule applicable en g/l et uniquement si TG < 4 g/l). Si les triglycérides dépassent 4 g/l avec un CT > 2 g/l, il s'agit d'une hypertriglycéridémie prédominante nécessitant des mesures spécifiques. QUESTION PRATIQUE Faut-Il demander systématiquement en prévention primaire une EAL avec HDL-C si le cholestérol total dépasse 2 gil avec des triglycérides < 4 g:/? Cette question n'a pas de réponse définitive dans les recommandations actuelles. Toutefois, Il faut noter que pour un taux de CT entre 2,0 et 2,5 g/l, et en l'absence d'autre facteur de risque, il est très peu probable que le taux de LDL-C atteigne les seuils d'intervention thérapeutique. Aussi, une proposition raisonnable peut être de demander une EAL chez un patient ayant un CT > 2,5 g/l sans facteur de risque vasculaire associé, mais dès 2,0 gil en présence d'au moins un facteur de risque vasculaire associé.

4 En prévention secondaire La situation est différente car l'appréciation du risque lipidique doit être réalisée d'emblée de façon complète, tout en respectant un délai d'environ 2 mois entre le bilan lipidique et un événement cardiovasculaire aigu (infarctus du myocarde, angioplastie...). En prévention secondaire, une augmentation du LDL-cholestérol nécessite une intervention diététique voire médicamenteuse rapide. De ce fait il est justifié de demander systématiquement une «EAL avec HDL-cholestérol», d'autant plus que des taux de LDL-C nécessitant une intervention peuvent dans certains cas être observés même avec un CT < 2,0 g/l si le taux d'hdl-c est effondré. EN RÉSUMÉ L'EXPLORATION D'UNE ANOMALIE LIPIDIQUE (EAL) PERMET DONC: d'apprécier le taux d'hdl-cholestérol, et ainsi de savoir s'il est un facteur aggravant (HDL < 0,35 gil) ou protecteur (HOL :_> 0,60 g(l). d'évaluer par un calcul simple la fraction athérogène du cholestérol, le LDL-cholestérol (LDL-C), élément-cié de la stratégie de prise en charge thérapeutique. ON PEUT RAISONNABLEMENT DEMANDER UNE «EAL AVEC HDL-CHOLESTÉROL» DANS LES CIRCONSTANCES SUIVANTES systématiquement en prévention secondaire; chez tout patient ayant un CT > 2,0 /L et au moins un facteur de risque vasculaire associé chez un patient ayant un CT > 2,5 g/l sans facteur de risque vasculaire associé. DÉCISION THÉRAPEUTIQUE En présence d'une hypercholestérolémie, il n'est pas possible de fixer un seuil d'intervention thérapeutique unique car le risque de maladie cardiovasculaire ischémique dépend du contexte de risque vasculaire global du patient. Schématiquement, il est possible de définir quatre niveaux de risque chez un sujet hypercholestérolémique; prévention primaire sans aucun autre facteur de risque vasculaire prévention primaire avec un autre facteur de risque vasculaire prévention primaire avec au moins deux autres facteurs de risque vasculaire prévention secondaire Cette évaluation du niveau de risque sera aisément établie par l'approche simplifiée consistant à apprécier les FRV aggravants ou le FRV protecteur (tableau I). De façon toujours simplifiée, en présence du facteur de risque protecteur (HDL-C >= 0,60 g/l), on recommande de soustraire «un risque» au nombre des facteurs aggravants. À titre d'exemple, une femme de 60 ans ayant un HDL-C = 0,65 g/l sera considérée comme «sans facteur de risque vasculaire».

5 Le patient hypercholestérolémique étant classé dans un niveau de risque donné, c'est le taux de LDLcholestérol qui constitue l'élément-clé pour la décision thérapeutique. Deux décisions importantes restent alors à prendre à partir de quels taux de LDL-C doit-on instituer un traitement diététique et médicamenteux? quels sont les objectifs thérapeutiques (ou cibles) sur le LDL-C à atteindre sous traitement? Les recommandations de l'andem reprises dans les RRM donnent les réponses à ces deux questions. Les valeurs proposées font actuellement l'objet d'un large consensus en dehors peut7être de la valeur d'instauration du traitement diététique chez les sujets les moins à risque vasculaire. En effet en prévention primaire chez les hommes de moins de 45 ans ou les femmes non ménopausées n'ayant aucun autre facteur de risque, la valeur proposée pour l'instauration de la diététique est un taux de LDL-C 2,20 g/l avec une valeur cible < 1,60 g/l. Il ne paraît pas exagéré de conseiller des mesures diététiques générales chez tout patient même à faible risque ayant une augmentation du LDL-cholestérol c'est-à-dire dès que le taux de LDL-C dépasse 1,60 g/l. LES QUESTIONS ESSENTIELLES En pratique quotidienne, le schéma d'intervention complet proposé par l'andem paraît encore complexe d'utilisation. En particulier il existe souvent une confusion entre les valeurs d'instauration du traitement et les valeurs-cibles. Pour clarifier la stratégie thérapeutique, il est possible d'envisager les problèmes que le médecin praticien aura successivement à résoudre à savoir : à partir de quelles valeurs de LDL-C est-il souhaitable de donner des recommandations diététiques? après combien de temps de mesures diététiques un traitement médicamenteux doit-il être envisagé et à partir de quelles valeurs de LDL-C? quels sont les objectifs thérapeutiques à atteindre sous traitement, qu'il soit diététique ou médicamenteux? Seuils d'intervention diététique Des mesures diététiques hypocholestérolémiantes doivent être proposées à tous les patients dont le LDL-C est supérieur à la norme c'est-à-dire à 1,60 g/l. En prévention secondaire et également en prévention primaire chez des sujets à haut risque vasculaire (ayant au moins deux autres

6 facteurs de risque), l'intervention diététique doit être effectuée dès que le taux de LDL-cholestérol dépasse 1,30 g/l. Durée de la phase diététique avant l'instauration du traitement médicamenteux En prévention primaire et chez les sujets à risque vasculaire faible ou modéré (maximum un facteur de risque vasculaire associé), la décision d'instaurer éventuellement un traitement hypolipidémiant doit être prise après 6 mois de régime bien suivi. En prévention secondaire et également en prévention primaire chez des sujets à haut risque vasculaire (ayant au moins deux autres facteurs de risque), l'instauration du traitement médicamenteux est licite après 3 mois de régime bien suivi. Rappelons que l'instauration d'un traitement médicamenteux doit s'accompagner de la poursuite des mesures diététiques au long cours. Seuils d'instauration du traitement médicamenteux hypolipidémiant Seuils d'instauration du traitement médicamenteux hypolipidémiant Caractéristique du sujet LDL-C (g/l) Sujet sans aucun autre facteur de risque vasculaire >= 2,20 Sujet avec un autre facteur de risque vasculaire >=1,90 Sujet avec au moins 2 autres facteurs de risque vasculaire >=1,60 Sujet en prévention secondaire >= 1,30 La décision d'introduire un traitement médicamenteux hypolipidémiant dépend étroitement du risque vasculaire global du sujet. De façon simple et schématique, pour chaque niveau de risque vasculaire, une valeur seuil de LDL-cholestérol est proposée. Le seuil d'instauration du traitement hypolipidémiant va donc d'un taux de LDL-C >= 2,20 g/l chez les sujets les moins à risque, à un taux,1,30 g/l chez les sujets les plus à risque. c'est-à-dire en prévention secondaire. QUELQUES PROBLÈMES PRATIQUES Il existe une discordance entre le code de nomenclature de biologie et les RMO récentes. Ei effet la prescription de «l'exploration d'une anomalie lipidique avec HDL-cholestérol» est conforme aux RMO puisque il est précisé : «qu'il n'y a pas lieu si une dyslipidémie est dépistée de prescrire dans le cadre d'une exploration d'une anomalie lipidique, d'autres examens que le dosage du cholestérol total, du cholestérol-hdl et des triglycérides». Par contre dans la nomenclature de biologie, la rubrique «exploration d'une anomalie lipidique» d'une part comporte en plus le dosage de l'apob et d'autre part laisse le choix entre le dosage de l'hdl-cholestérol ou de f'apoa-1. Cette discordance devra être résolue dans l'avenir et pour l'instant Il faut conseiller de bien préciser «exploration d'une anomalie lipidique avec HDL-cholestérol» pour que la fraction protectrice du cholestérol

7 soit appréciée par i'hdl-cholestérol et non par i'apoa-1 (ce qui serait contraire aux RMO et ne permettrait pas le calcul du LDL-C). Il faut également préciser que le dosage de l'hdl-cholestérol doit être effectué par une méthode de précipitation et non par appréciation électrophorétique. Objectifs Thérapeutiques ou Valeurs-cibles Objectifs thérapeutiques pour le LDL-cholestérol Caractéristique du sujet LDL-C (g/l) Sujet sans aucun autre facteur de risque vasculaire < 1,60 Sujet avec un autre facteur de risque vasculaire < 1,60 Sujet avec au moins 2 autres facteur de risques vasculaire < 1,30 Sujet en prévention secondaire < 1,00 Comme pour les seuils d'instauration du traitement diététique ou médicamenteux, plusieurs valeurs-cibles sur le LDL-C sont proposées en fonction du niveau de risque global du patient (tableau IV). Dans les RMO, ces valeurs servent de références pour établir le rythme de surveillance des patients. Une fois les valeurs-cibles atteintes et stabilisées, il n'y a pas lieu de répéter les dosages plus d'une fois tous les 6 mois (tableau II). Dans les hyperlipidémies mixtes associant une élévation du LDL-cholestérol et des triglycérides, l'objectif thérapeutique à atteindre vis-à-vis des triglycérides ne fait pas encore l'objet d'un consensus formel. Le chiffre le plus admis est un taux de triglycérides < 2 g/l. Dans certaines circonstances, et en particulier chez les sujets diabétiques, il est suggéré d'abaisser le taux de triglycérides en dessous de 1,50 g/l. Cette stratégie thérapeutique simplifiée peut paraître schématique, mais même si elle n'est pas parfaite, elle constitue déjà un progrès notable pour moduler la prise en charge en fonction du risque vasculaire global. Les seuils proposés ne sont pas des seuils intangibles mais doivent servir de réflexion pour la décision d'instauration d'un traitement. CONCLUSION La prise en charge thérapeutique d'une hypercholestérolémie repose actuellement sur une stratégie simple qui aboutit à une prise en charge plus personnalisée du patient en fonction de son niveau de risque vasculaire global. La diminution du risque cardiovasculaire doit toujours rester l'objectif final et cela nécessite de vérifier en permanence l'observance du traitement diététique et (ou) médicamenteux et d'agir de façon parallèle sur les autres facteurs de risque vasculaire. LA REVUE DU PRATICIEN - MÉDECINE GÉNÉRALE - NUMÉRO SPÉCIAL - AVRIL 1998