Régression de la cirrhose et bénéfices du traitement

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1 Régression de la cirrhose et bénéfices du traitement Jean-Charles Nault Cours DES 13/02/2009

2 Hépatite C aiguë Années 0 Age à l infection % Guérison % Homme OH / insulinorésistance Co-infection VHB/VIH Tabac / cannabis Hépatite C chronique % Cirrhose 20 Activité / fer % CHC Autres complications 30 Décès Missiha S, Heathcote J D Disease progression in chronic hepatitis C gastroenterology 2008

3 Le dogme Description initiale par Laennec dans «traité de l auscultation» en 1819 Cirrhose «kirros» en grec («jaune») LA CIRRHOSE EST UN ETAT IRREVERSIBLE «fossil stability» Popper H Hepatic fibrosis and collagen metabolism in the liver 1975

4 Effet histologique du traitement antiviral Les critères mous? Après traitement

5 La fibrose hépatique régresse lorsque l activité nécroinflammatoire des hépatites est supprimée Analyse poolée de 4 études randomisées (INF +/- ribavirine) 3010 patients naïfs dont 5 % (153) de cirrhoses Amélioration de la fibrose : 25 % Associée à la réponse virale prolongée F2-F3-F4 lors de la première biopsie Avant traitement médiane (IC 95%) Progression de la fibrose Après traitement médiane (IC 95%) Non-répondeurs 0,139 (0,104; 0,160) 0 (-0,515; 0) Répondeurs 0,122 (0,105; 0,141) -0,594 (-0,492;-0,667) Poynard T, et al. Gastroenterology 2002

6 Régression de la cirrhose 593 patients VHC dont 487 traités par INF 37 % de réponse virale prolongée Réduction de la progression de la fibrose si RVP ( /- 0.07) Régression de la cirrhose (associée à la RVP) : 17 % des cas La cirrhose peut régresser après réponse virale prolongée Shiratori Y, et al. Ann Intern Med 2000

7 Réversibilité de la cirrhose VHC 64 cirrhotiques traités par INF +/- ribavirine Régression de la cirrhose : régression à F2 ou moins 7.8 % de régression (4 répondeurs prolongés et 1 rechuteur) 2 régressions sur 4 transplantés (analyse macro) Arguments biologiques (TP, plaquettes,albumine), radiologiques (dysmorphie hépatique) et de marqueurs non invasifs (acide hyaluronique, procollagene type 3) en faveur de la régression de la cirrhose Serpaggi J, Carnot F, Pol S, et al. Human Pathol 2006 Pol S, Carnot F, Brechot C, et al. Human pathol 2004

8 Réversibilité de la cirrhose METAVIR F4 avant traitement METAVIR F2 lors de la PBH de suivi Shiratori Y et al HCV 9/54 patients (17%) Poynard T et al HCV 52/153 patients (34%) Pol S et al HCV 8/68 patients (foie explanté : 3/8) (12%) Serpaggi J et al HCV, HBV, HAI 14/113 patients (12%) Hadziyannis S et al HBV 14/22 patients (64%) Maylin S et al HCV 3/14 patients (21 %)

9 Comment évaluer l involution de la cirrhose? Hétérogénéité inter observateur ( F3 vs cirrhose) French METAVIR Group Hepatology biopsies hépatiques évaluées par 10 anatomopathologistes Erreur F3 vs F4 = 20 % Régression de la cirrhose F4 F2 Distribution hétérogène de la fibrose Regev A, et al. Am J gastro 2002 Biopsies laparoscopiques des 2 lobes du foie chez 124 patients 33 % de différences d un stade de fibrose entre les 2 lobes F3 dans un lobe et cirrhose dans l autre lobe : 14 % Erreur d échantillonnage

10 Les écueils Variable en fonction de la longueur de la biopsie Bedossa P, et al. Hepatology 2003 Fibrose évaluée par Metavir vs analyse numérique Erreur sur F4 : 20 % si 15 mm VS 10 % si 25 mm Variable en fonction du type d aiguille! Sherman K, Am J gastro 2007 Régression de la cirrhose Diminution jusqu au stade F2 Biopsie de longueur suffisante (> 15 mm) Et les autres composants de la cirrhose : nodules de régénération? Shunt vasculaire? Marqueurs non-invasifs : non validés

11 Quel est le bénéfice clinique du traitement antiviral? Les critères «durs»

12 Effet du traitement sur les complications et la mortalité Veldt B, Heathcote J, et al. Ann Intern Med patients VHC traités par INF : 29 % réponse virale prolongée Complications Décès Complications Mortalité P < 0.05 RVP + RVP - RVP + RVP - El Braks,et al % 31 % 0 % 26 % Bruno S, et al ,5 % 30 % 1 % 12 % Veldt B, et al % 28 % 4 % 12 %

13 Et le carcinome hépatocellulaire? 90 patients avec cirrhose C randomisés entre IFN alpha et placebo P = Nishiguchi S, Kuroki T, Otani S, et al. Lancet 1995

14 Effet du traitement antiviral sur l histologie, les complications et la mortalité Flash-back / Flash-forward

15 Analyse rétrospective de 97 patients cirrhotiques VHC + suivi pendant 118 mois [86-138] 41 % de réponse virale prolongée 17 % de régression de cirrhose ( Metavir) dont 94 % de RVP Incidence du CHC Régression + 0 % Régression - 22 % RVP + 8 % RVP - 23 % 2 points p Mallet V, Gilgenkrantz H, Pol S, et al. Ann Int Med 2008

16 Effet du traitement sur les complications et la mortalité CHC Absence de décès (0 % vs 28 %) si régression de la cirrhose p = 0.01 MAIS persistance de décès (8 % vs 31 %) dans le groupe réponse virale prolongée p = Mallet V, Gilgenkrantz H, Pol S, et al. Ann Int Med 2008

17 Traitement suspensif Intérêt possible chez les répondeurs biochimiques sous interferon alpha

18 Un espoir déçu

19 Traitement anti-fibrosant En cours d évaluation Récepteurs cannabinoides PDGF β Rénineangiotensine Récepteur de l endothéline PPAR γ Rimonabant CB1 CB2 Imatinib Sartan Bosentan Glitazone Pro fibrosant An- fibrosant Et plus encore!

20 Dixon J, et al. Hepatology 2004 NASH Falkmer, et al. Pediatrics 1970 Maladie de Wilson Hammel P, et al. NEJM 2001 Cirrhose biliaire secondaire Cirrhose auto-immune Dufour, et al. Ann Intern Med 1997 Et les autres étiologies? Cirrhose cardiaque Crespo-Leiro, et al. Am J Transplant 2008 VHB Dienstag J, et al. Gastroenterology 2003 VHD Farci P, et al. Gastroenterology 2004 Hémochromatose Powell, et al. Aus Ann Med 1970

21 Take home message La cirrhose peut régresser après traitement étiologique Le traitement Elle est associée à une diminution de la étiologique (en survenue de complications et de décès liés particulier au foie antiviral) des Persistance de complications si absence de cirrhotiques est régression de la cirrhose avec réponse virale une priorité prolongée Les traitements suspensifs n ont pas prouvés leur efficacité