sclérose en plaque Amandine MATHIAS Formation continue IAL Service d immunologie et allergie Service de neurologie

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1 Evaluation du risque lié au natalizumab dans la sclérose en plaque Amandine MATHIAS Formation continue IAL Service d immunologie et allergie Service de neurologie

2 La SEP: une maladie complexe Physiopathologie Handicap ( EDSS) Volume du cerveau Inflammation responsable de lésions au niveau du SNC Etiologie Facteurs génétiques Allèles du MHC HLA DRB1* HLA B7 Sospedra M, Martin R. Annu Rev Immunol Facteurs environnementaux Infection à EBV Tabagisme Carence en vitamine D Combination Autoimmunité

3 Traitements de la SEP Interférons (Avonex, Betaferon, Rebif ) Glatiramer acetate (Copaxone ) Natalizumab (Tysabri ) Fingolimod (Gilenya ) Mitoxantrone Hemmer, et al. Nature Reviews Neuroscience 2002 Réduit de 2/3 le nombre de poussées et la vitesse de progression de la maladie

4 Le Natalizumab (NTZ) Un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre la chaine alpha des intégrines 4 1 (CD49d/CD29, VLA 4) et 4 7 (CD49d/ 7) Restreint la migration des cellules T CD4+ et CD8+ vers le SNC (Coisne C, et al. J Immunol. 2009; Niino M, et al. Ann Neurol. 2006; Stuve O, et al. Ann Neurol. 2006) Le blocage de la migration des cellules l T activées vers le SNC est considéré comme l effet bénéfique du NTZ MAIS Peut être à l origine du développement de la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) chez certains patients traités Steinman, Nature Reviews Drug Discovery, 2005

5 une maladie démyélinisante du SNC LEMP aperçu d une maladie rare conduit rapidement à un handicap sévère voire au décès du patient dû à une infection des oligodendrocytes par le polyomavirus JC (JCV) un virus ubiquitaire : 58% de la population JCV+ (Egli et.al. J Infect Dis. 2009) Détections de lymphocytes T CD8 + spécifiques de JCV chez sujets immunocompétent qui pourraient prévenir le développement de LEMP (Du Pasquier et al., J Virol. 2004) Contrôle de la LEMP par les lymphocytes T CD8 + spécifiques de JCV : exacerbation de la LEMP précédée par une baisse des CD8 spécifiques (Du Pasquier et al., Brain 2004) Brew, B. J. et al. Nat. Rev. Neurol, 2010.

6 LEMP aperçu d une maladie rare une maladie démyélinisante du SNC conduit rapidement à un handicap sévère voire au décès du patient dû à une infection des oligodendrocytes par le polyomavirus JC (JCV) un virus ubiquitaire : 58% de la population JCV+ (Egli et.al. J Infect Dis. 2009) La conversion d'une infection bénigne périphérique commune à une infection pathologique rare du cerveau survient presque exclusivement chez les personnes présentant un déficit immunitaire sévère Patients souffrant du SIDA, transplantés sous immunosuppresseurs, recevant un traitement par exemple le natalizumab pour la SEP ou l efalizumab pour le psoriasis Oct Feb Mar gl J Med d A et al., N Eng communication by Biogen Idec, July 2013 om Langer Goul Adapted fro

7 Stratification du risque de LEMP Anticorps Anti JCV Non Oui Immunosuppression Non Oui Natalizumab >2 ans Natalizumab > 2 ans Non Oui Non Oui Absence de Besoin 1 crucial facteur de nouveaux 2 facteurs biomarqueurs de 3 facteurs de facteur de risque risque risque risque Risque min. <1/ Risque faible 1/3 000 Risque modéré 1/ Risque élévé 1/91 Adapted from Fernández et al. Neurología 2012

8 Natalizumab : d autres cibles? L selectin Adapted from website, tki.unibe.ch (B. Engelhardt s group)

9 Natalizumab treatment alters the expression of T cell trafficking markers LFA 1 a chain (CD11a) in MS patients Samantha Jilek 1, *, Amandine Mathias 1,2 *, Mathieu Canales 1, Andreas Lysandropoulos 2, Giuseppe Pantaleo 1, Myriam Schluep 2, Renaud A. Du Pasquier 1,2 Accepted for publication in Multiple Sclerosis Journal, October 25, 2013

10 Blood draw PBMC isolation and storage Flow cytometry analyses on CD4+ and CD8+ T cell subsets

11 Expression du CD62L et LEMP (PML) L selectin Adapted from website, tki.unibe.ch (B. Engelhardt s group) L évaluation de l expression du CD62L sur les lymphocytes T CD4 + permets une discrimination précise des patients à risque Schwab N et al. Neurology 2013;81:

12 Natalizumab treatment alters the expression of T cell trafficking markers LFA 1 a chain (CD11a) in MS patients Samantha Jilek 1, *, Amandine Mathias 1,2 *, Mathieu Canales 1, Andreas Lysandropoulos 2, Giuseppe Pantaleo 1, Myriam Schluep 2, Renaud A. Du Pasquier 1,2 Multiple Sclerosis Journal, in press, October 25, 2013 Objectif Déterminer les effets à long terme du traitement sur l expression d intégrines et autres récepteurs à la surface des cellules T NTZ introduction months M0 M12 M24 M36 M48 Visit number Blood draw Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) isolation i Flow cytometry analyses on CD4+ and CD8+ T cell subsets

13 NTZ et profile de migration des cellules T 4 1 ou VLA 4 L 2 ou LFA 1 L selectin Le NTZ induit une chute de l expression du CD11a à la surface des cellules T CD4+ et CD8+ Profile du migration partiellement rétablit après 2 ans sous traitement Un déficit au niveau du LFA 1 pourrait jouer un rôle dans l'apparition de la LEMP chez les patients traités par NTZ Adapted from website, tki.unibe.ch (B. Engelhardt s group) Jilek*, Mathias* et al., MSJ, in press *equally contribute to this work

14 Suivi du CD11a/CD62L NTZ risk management? Un déficit au niveau du LFA 1 pourrait jouer un rôle dans l'apparition de la LEMP chez les patients traités par NTZ L évaluation de l expression du CD62L sur les lymphocytes T CD4 + permets une discrimination précise Une altération de l expression du LFA 1 et du CD62L pourrait participer au déclenchement de la LEMP chez certains patients traités au NTZ Besoin d études longitudinales supplémentaires pour déterminer leur rôle précis Deux biomarqueurs potentiels permettant une meilleure stratification des patients à risque

15 CD62L : disponible au laboratoire de diagnostique IAL Deux biomarqueurs potentiels permettant une meilleure stratification des patients à risques Aide au diagnostique du Syndrome de Di Georges Fréquence Valeur absolue CD3 CD4 CD62L CD45RA CD45RO CD31 En projet: Implémenter l analyse du CD11a

16 Foundations: Biaggi Bios GroupeNIS Prof. G. Pantaleo Laboratoiredu BT02 Merci pour votre attention! This work is supported by FNS grant No _138411