Thérapies ciblées en cancérologie digestive chez le sujet âgé. Laetitia Dahan CHU Timone Marseille

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1 Thérapies ciblées en cancérologie digestive chez le sujet âgé Laetitia Dahan CHU Timone Marseille

2 Principe de prise en charge: Questions non résolues 1 ère étape: faut-il traiter le cancer? - ATCD, comorbidités - Evaluation gériatrique - Exclusion des patients de plus de 75 ans dans les essais ayant établi les standard actuels 2 ème étape: si décision de traitement actif, quelle stratégie thérapeutique? - Monothérapie ou combinaison? - Thérapies ciblées? - Adaptation de doses?

3 Quelles thérapies ciblées? Bevacizumab dans le cancer colorectal Cetuximab et Panitumumab dans le cancer colorectal Sorafenib dans le carcinome hépatocellulaire

4 Le BEVACIZUMAB Avastin Anticorps humanisé anti VEGF circulant

5 Le BEVACIZUMAB: Etude pivotale Etude pivotale -813 patients -CCRM 1 ère ligne -IFL vs IFL/beva vs LV5FU2/beva AMM: Janvier 2005 CCRM en 1 ère ligne Avec 5FU+/-IRI p < 0,001 p < 0,001

6 Le BEVACIZUMAB: Etude pivotale Pas de limite d âge pour l inclusion des patients Age moyen des patients inclus 60 ans Pas d analyse de sous groupe

7 Le BEVACIZUMAB: données rétrospectives Etude observationnelle 1553 patients atteints de cancer colorectal métastatique traités par bévacizumab en 2 ème ligne Perforation GI similaire avant 65 ans et à ans Accidents artériels thromboemboliques 2,5 fois plus fréquents au delà de 75 ans qu avant 65 ans: 3,7% vs 1,6%

8 Le BEVACIZUMAB: données prospectives Phase II randomisée Phase II randomisée 209 patients «non elligibles pour recevoir du CPT11» Age > 65 ans, OMS 1-2 Randomisé entre FU bolus/placebo et FU bolus/ bévacizumab

9 Le BEVACIZUMAB: données prospectives Phase II randomisée Amélioration significative de la PFS 9,2 mois vs 5,5 mois P = 0,0002 Tendance non significative pour OS 16,6 mois vs 12,9 mois P = 0,16

10 Le BEVACIZUMAB: données prospectives Analyse poolée (Cassidy et al.) Analyse rétrospective poolée de 4 études prospectives de phase II et III 1100 patients de plus de 65 ans (sur 3007 patients) Comparer l efficacité et la tolérance du bévacizumab chez les «jeunes» par rapport aux «sujets agés» Chimiothérapie à base de 5FU +/- bevacizumab

11 Le BEVACIZUMAB: données prospectives Analyse poolée (Cassidy et al.) En terme d efficacité Amélioration significative de la PFS et de l OS quelque soit l age

12 Le BEVACIZUMAB: données prospectives Analyse poolée (Cassidy et al.) < 65 ans > 65 ans 70 ans HR PFS 0,59 (0,52-0,66) 0,58 (0,49-0,68) 0,58 (0,53-0,64)

13 Le BEVACIZUMAB: données prospectives Analyse poolée < 65 ans > 65 ans 70 ans HR SG 0,77 (0,69-0,86) 0,85 (0,74-0,97) 0,79 (0,66-0,93)

14 Le BEVACIZUMAB: données prospectives Analyse poolée (Cassidy et al.) En terme de tolérance Plus de protéinurie, plus d accidents thromboemboliques

15 Le BEVACIZUMAB: données prospectives Analyse poolée (Scappaticci et al.) Analyse rétrospective poolée de 5 études prospectives dont 3 dans le CCRM 1745 patients Evaluer le sur-risque d accident thromboembolique (ATE) sous avastin Chimiothérapie +/- bevacizumab

16 Le BEVACIZUMAB: données prospectives Analyse poolée (Scappaticci et al.) Risque x 2,1 si > 65 ans Risque x 4,18 si ATCD ATE Risque x 7,6 si > 65 ans et ATCD ATE 3,4% vs 22,9%, p = 0,033 0% vs 12,5%, p = 0,28

17 Le BEVACIZUMAB: données prospectives Etude AVEX CCRm Traitement de 1ère ligne, âge 70 ans N=280 Randomisation 1:1 Stratification: ECOG (0 1 vs 2) Région géographique Capecitabine 1000 mg/m 2 x 2/ jour J 1 14, tous les 21 jours + Bevacizumab 7.5 mg/kg J1, tous les 21 jours Capecitabine 1000 mg/m 2 x 2/ jour J 1 14, tous les 21 jours Critères d inclusion ECOG PS 0 2 CT adjuvante autorisée si terminée >6 mois avant l inclusion Mauvais candidats pour une CT comprenant de l irinotécan ou de l oxaliplatine Critères d exclusion CT antérieure (CCRm) ou traitement anti- VEGF antérieur Maladie cardiovasculaire significative Traitement par aspirine (>325 mg/jour) ou autre AINS actuel ou récent Traitement par anticoagulants à pleines doses ou antithrombotiques D. Cunningham et al. ASCO GI 2013; abstract 337

18 Le BEVACIZUMAB: données prospectives Etude AVEX Cape + BEV (n=140) Cape (n=140) Sexe, % Femmes 40,0 40,0 Age médian, ans (écart) 76 (70 87) 77 (70 87) <75 ans, % 39,3 32,9 75 ans, % 60,7 67,1 ECOG performance status, % 0 50,0 42,9 1 41,4 47,9 2 7,1 7,9 Traitement adjuvant antérieur, % Oui 32,1 18,6 Sites métastatiques, % Foie 62,9 67,9 Poumon 35,7 40,7 Autres 35,0 22,9 Foie seulement 37,1 38,6 Résection chirurgicale, % Oui 73,6 63,6 Localisation de la tumeur primitive, % Côlon 57,9 54,3 Rectum 31,4 25,0 Côlon et rectum 10,7 19,3 D. Cunningham et al. ASCO GI 2013; abstract 337

19 Le BEVACIZUMAB: données prospectives Etude AVEX Survie sans progression: amélioration significative D. Cunningham et al. ASCO GI 2013; abstract 337

20 Le BEVACIZUMAB: données prospectives Etude AVEX Survie sans progression par sous-groupe Cape + BEV mieux Cape mieux Sous-groupe N HR (95% CI) Tous 280 0,53 (0,41 0,69) Sexe Femme 112 0,47 (0,30 0,72) Homme 168 0,57 (0,41 0,80) Âge <75 ans 101 0,52 (0,32 0,83) PS en baseline 75 ans 179 0,52 (0,37 0,72) ,61 (0,41 0,89) > ,50 (0,34 0,72) CT adjuvante antérieure No 206 0,51 (0,37 0,69) Yes 71 0,59 (0,33 1,04) Métas hépatiques isolées No 162 0,53 (0,38 0,75) Exerèse chirurgicale du primitif Yes 106 0,54 (0,35 0,83) No 86 0,27 (0,16 0,48) Yes 192 0,62 (0,45 0,85) Site tumoral primitif Côlon 157 0,67 (0,47 0,94) Colorectal 42 0,22 (0,08 0,56) Rectum 79 0,41 (0,24 0,69) HR D. Cunningham et al. ASCO GI 2013; abstract 337

21 Le BEVACIZUMAB: données prospectives Etude AVEX Survie globale: tendance non significative D. Cunningham et al. ASCO GI 2013; abstract 337

22 Le BEVACIZUMAB: données prospectives Etude AVEX D. Cunningham et al. ASCO GI 2013; abstract 337

23 Essai PRODIGE 20 Essai de phase II, n=106 patients de plus de 70 ans Ouvert aux inclusions Chimiothérapie [LV5FU2 simplifié, FOLFOX4 simplifié, FOLFIRI modifié] Chimiothérapie + bevacizumab 5 mg/kg/2 semaines Critère de jugement principal : critère composite efficacité/tolérance à 4 mois Critère d efficacité : réponse objective ou stabilité tumorale et absence de détérioration du score Spitzer QoL Index 1 point. Critère de tolérance : jour d hospitalisation non prévue dans le cadre d un EIG

24 Les anti-egfr: CETUXIMAB et PANITUMUMAB Erbitux Anticorps chimérique humain-murin IgG1 anti EGFR Vectibix Anticorps totalement humanisé IgG2 anti EGFR

25 Le CETUXIMAB: Etude pivotale Pas de limite d âge pour l inclusion des patients Age moyen des patients inclus 60 ans

26 Le CETUXIMAB: Etude pivotale Analyse de sous groupe En terme de réponse Sous groupe Combinaison Monothérapie n/n % n/n % Age < 65 Age > 65 36/135 14/63 23,2 22,2 7/78 5/ ,2 PS < 80 PS > 80 4/25 46/ ,8 1/15 11/96 6,7 11,5 La différence de taux de réponse objective entre les deux bras se maintient quelque soit l age

27 Le CETUXIMAB: données rétrospectives Analyse rétrospective des patients de plus de 70 ans traités par cetuximab dans 7 centres (France et Espagne) Au moins deux lignes antérieures 56 patients traités entre juin 2004 et aout 2005 CTX +/- chimiothérapie

28 Le CETUXIMAB: données rétrospectives Age médian 76 ans [70-84] Taux de contrôle de la maladie 62% PFS médiane 4,5 mois [2,5-6,5] SS médiane 16 mois [13,5-18,5] OS médiane 47,4 mois Profil de tolérance similaire Efficacité au moins aussi bonne que chez le sujet de moins de 70 ans

29 Patients (%) Le CETUXIMAB: données rétrospectives Etude observationnelle: efficacité du cetuximab chez des patients agés prétraites par irinotecan 65 ans (n = 247) > 65 ans (n = 250) SSP médiane (mois) 4,0 5,0 Résection secondaire de métastases (%) 4,5 4, ,4 33,2 31,6 35,2 23,9 20,8 65 ans > 65 ans ,6 3,2 RC RP SD PD Meilleure réponse Efficacité et tolérance identiques dans les 2 groupes, hormis une toxicité cutanée de grade 3/4 plus fréquente chez les patients > 65 ans (55 versus 44 % ; p < 0,05) ESMO D après Jehn P et al., abstr. 601

30 Le CETUXIMAB: données rétrospectives Patients sans progression (%) Etude OPUS et CRYSTAL (CTX L1) Survie sans progression CT + cét 70 CT Temps (mois) CT + cét < 70 CT < 70 Les tests sont non significatifs pour l interaction traitementage concernant la RO, la PFS et l OS Même efficacité de l association FOLFOX/FOLFIRI cetuximab chez le sujet de plus de 70 ans et chez le sujet de moins de 70 ans < 70 ans 70 ans CT (n = 380) CT + cét (n = 320) CT (n = 67) CT + cét (n = 78) SSP (IC 95 ) 20,2 (18,6-22,0) 23,6 (20,7-26,8) 15,1 (12,6-18,8) 23,3 (16,8-25,7) ESMO D après Folprecht G et al., abstr. 597

31 Le PANITUMUMAB Analyse de sous-groupe L1 L2

32 Le PANITUMUMAB Analyse de sous-groupe En terme de survie globale pour la L1

33 Le PANITUMUMAB Analyse de sous-groupe En terme de survie globale pour la L2

34 Le SORAFENIB dans le CHC Aucune donnée prospective ou rétrospective Analyses de sous groupe concernent le Child Age médian de l étude SHARP 64 ans, pas de limite d age

35 Le SORAFENIB dans le cancer du rein Dans l étude TARGET, 13% des patients avaient plus de 70 ans. Qualité de vie identique Fréquence des anémies plus importante : 11% vs 7% Réduction de doses plus fréquentes : 21 % vs 11 % Médiane survie sans progression : 26,3 mois vs 23,9 mois (p=ns)

36 Thérapies ciblées en cancérologie digestive chez le sujet âgé: Conclusions Symptômes, état général, évaluation oncogériatrique, Volume tumoral, évolutivité Biologie (PAL, LDH, ACE) Maladie agressive Nécessité d'un contrôle rapide Traitement "intensif" FFCD : FOLFIRI possible AVEX : Capécitabine-Bevacizumab PRODIGE 20 Maladie peu agressive Traitement moins intensif Place des biothérapies? FFCD : LV5FU2 AVEX : Capécitabine-Bevacizumab?